Khảo sát sử dụng kháng sinh linezolid tại bệnh viện bạch mai năm 2015

Ngoài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng Gram + đa kháng thuốc được sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là oxazolidinon với đại diện đầu tiên là lin

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG

MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

NĂM 2015

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ PHƯƠNG

MÃ SINH VIÊN: 1101395

KHẢO SÁT SỬ DỤNG KHÁNG SINH LINEZOLID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Vũ Đình Hòa – Giảng

viên Bộ môn Dược lâm sàng, là người thầy trực tiếp hướng dẫn em trong suốt quá trình làm khóa luận Thầy luôn tận tình chỉ bảo về phương pháp luận để giúp em luôn đi đúng hướng

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Lê Vân Anh – cán bộ khoa Dược –

Bệnh viện Bạch Mai, người đã người hướng dẫn, định hướng và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện Chị cũng là người luôn động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành nghiên cứu một cách tốt nhất

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh Thầy

là người luôn sát sao và định hướng cho em ngay từ khi em bắt đầu làm khóa luận Thầy luôn là tấm gương mẫu mực cho chúng em học tập và noi theo

Em xin chân thành cảm ơn ThS Trịnh Trung Hiếu, ThS Đồng Xuân Phương cùng toàn thể các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng đã hướng dẫn tận

tình và tạo điều kiện cho chúng em trong thời gian làm khóa luận tại bộ môn

Em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, cũng như Ban lãnh đạo bệnh viện, khoa Dược và phòng Kế hoạch Tổng hợp - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho em được hoàn thành khóa luận này

Lời cuối cùng, em muốn gửi tới bố mẹ, những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn khích lệ, động viên, tạo chỗ dựa tinh thần để giúp em có thể hoàn thành khóa luận một cách tốt nhất

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016

Sinh viên

Đoàn Thị Phương

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện 3

1.2 Tổng quan về linezolid 5

1.2.1 Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid 6

1.2.2 Đề kháng linezolid 7

1.2.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học của linezolid 10

1.2.4 Chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng 13

1.2.5 Tác dụng không mong muốn của linezolid 15

1.2.6 Tương tác thuốc 16

1.3 Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi khuẩn Gram (+) 17

1.4 Sử dụng linezolid trên lâm sàng 19

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 22

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 23

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 28

3.1.1 Mức độ tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 28

3.1.2 Xu hướng tiêu thụ linezolid tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015 29

3.2 Khảo sát tình hình sử dụng linezolid 32

3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

3.2.2 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh của mẫu nghiên cứu 34

3.2.3 Đặc điểm sử dụng linezolid 36

3.2.4 Tác dụng không mong muốn của linezolid 40

3.2.5 Tương tác thuốc với linezolid 44

Chương 4 BÀN LUẬN 47

4.1 Tình hình tiêu thụ linezolid 47

4.2 Tình hình sử dụng linezolid 49

Đặc điểm bệnh nhân 49

Đặc điểm vi khuẩn 50

Về chỉ định linezolid 50

Về phác đồ linezolid 53

Về tác dụng không mong muốn trên huyết học 54

Về tương tác thuốc 56

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 57

KẾT LUẬN 58

Về tình hình tiêu thụ linezolid trong năm 2015 58

Về đặc điểm sử dụng linezolid 58

KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN

PHỤ LỤC 2: KHÁNG SINH ĐỒ

PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN SỬ DỤNG LINEZOLID

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AUC Area under the curve – Diện tích dưới đường cong

DDD Defined Daily Dose - Liều xác định hàng ngày

eGFR estimate glomerular filtration rate - Tốc độ lọc cầu thận ước tính

EMA European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu

EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing- Ủy

ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh

FDA Food and Drug Administration - Cơ quan quản lý Thực phẩm và

LEADER Chương trình giám sát sự xuất hiện đề kháng linezolid tại Hoa Kỳ

MDRD Modification of Diet in Renal Disease – Thay đổi chế độ ăn uống

trong bệnh thận

MIC Minimal inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu

MRSA Methicilin - resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng đề kháng

với methicilin

MSSA Methicilin - sensitive Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng nhạy cảm

methicilin

NEU Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (× 109 tế bào/ L)

PAE Post Antibiotic Effect - Tác dụng hậu kháng sinh

PLT Số lượng tiểu cầu (× 109 tế bào/ L)

SSRI Selective serotonin re-uptake inhibitor – chất ức chế tái thu hồi chọn

lọc serotonin

SNRI Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor- chất ức chế tái thu

hồi không chọn lọc serotonin

YHHN Y học hạt nhân

TTT Tương tác thuốc

VRSA Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng kháng

vancomycin

WHO World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới

ZAAPS Zyvox® Annual Appraisal of potency and Spectrum- chương trình

giám sát đề kháng với linezolid ở Châu Âu

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn 12

Bảng 1.2 Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em 15

Bảng 3.1 Mức độ tiêu thụ linezolid trong năm 2015 tại Bệnh viện Bạch Mai 28

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 33

Bảng 3.3 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.4 Đặc điểm sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.5 Đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid trong nghiên cứu 39

Bảng 3.6 Đặc điểm thiếu máu trên bệnh nhân sử dụng linezolid 40

Bảng 3.7 Đặc điểm giảm bạch cầu trung tính trên bệnh nhân sử dụng linezolid 42

Bảng 3.8 Đặc điểm giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sử dụng linezolid 43

Bảng 3.9 Tương tác thuốc với linezolid 45

Bảng 4.1 Chỉ định chưa được phê duyệt trong một số nghiên cứu 51

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid 6Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của linezolid 7Hình 1.3 Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn 9

Hình 1.4 Tỷ lệ diệt Streptococcus pneumoniae của linezolid ở các nồng độ khác

nhau theo thời gian 13Hình 3.1 Số liều DDD/1000 giường-ngày của linezolid sử dụng ở toàn bệnh viện theo từng tháng trong năm 2015 30Hình 3.2 Số liều DDD/1000 giường- ngày của linezolid sử dụng ở từng khoa 31Hình 3.3 Sơ đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu 32

Hình 3.4 Độ nhạy cảm của các chủng S aureus phân lập được trong nghiên cứu 36

Hình 3.5 Thời gian sử dụng linezolid trong nghiên cứu 38

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng

tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và gánh nặng tài chính với cả các nước phát triển cũng như những nước kém phát triển [99] Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng, các vi khuẩn

Gram (+) gồm Staphylococcus aureus, coagulase- negative staphylococci (tụ cầu không sinh coagulase - CoNS) và Enterococcus ngày càng có vai trò tăng lên trong

những tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện [48], [54] Việc sử dụng kháng sinh rộng rãi và chưa hợp lý đang làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện đặc

biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn đa kháng thuốc trong đó S aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những vi khuẩn

Gram (+) đáng chú ý nhất Các nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi vi khuẩn kháng thuốc thường là các nhiễm khuẩn nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng và tử vong cao đang là thách thức đối với các nhà lâm sàng [54] Hiện nay, vancomycin đang là

thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng ampicilin Tuy nhiên,

việc sử dụng rộng rãi vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn

Gram (+) đang làm gia tăng tỷ lệ Enterococcus cũng như MRSA đề kháng với

kháng sinh này [17], [48], [71]

Ngoài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng Gram (+) đa kháng thuốc được sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là oxazolidinon với đại diện đầu tiên là linezolid Linezolid là một chất ức chế tổng hợp protein vi khuẩn, có hoạt tính tốt trên các vi khuẩn Gram (+) bao gồm cả các chủng kháng thuốc [23] Những ưu điểm về hoạt phổ kháng khuẩn cũng như những đặc tính dược lý quan trọng khiến cho việc sử dụng linezolid trên lâm sàng đang có

xu hướng gia tăng [43], [67] Đáng chú ý là tỷ lệ sử dụng với những chỉ định chưa được phê duyệt trong thực hành lâm sàng tương đối cao vào khoảng 30-50% tùy theo một số nghiên cứu [15], [32], [44] Các nghiên cứu trên thế giới gợi ý rằng sự gia tăng mức tiêu thụ linezolid có liên quan đến việc sử dụng không hợp lý và đồng thời làm gia tăng tỷ lệ đề kháng với linezolid [83] Nghiên cứu của Walker (2006)

cho thấy tỷ lệ sử dụng linezolid chưa hợp lý lên đến 46% [93] Tương tự như vậy, Ramíez (2013) cũng ghi nhận tỷ lệ kê đơn linezolid không hợp lý là 48,2% đồng thời nhấn mạnh việc giảm mức độ tiêu thụ sẽ góp phần cải thiện tỷ lệ sử dụng linezolid hợp lý [83]

Mặc dù đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong hơn một thập kỷ qua nhưng linezolid mới chỉ được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm

2015 Với mục đích cung cấp một bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng linezolid, tạo điều kiện cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này và góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh và hạn chế xuất hiện đề kháng với

linezolid, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Khảo sát sử dụng kháng sinh linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015” với các mục tiêu chính như sau:

1 Khảo sát tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015

2 Khảo sát tình hình sử dụng linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai trong 3 quý đầu năm 2015

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Vi khuẩn Gram dương trong nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng

tỷ lệ mắc bệnh, tử vong cũng như gánh nặng tài chính với cả các nước phát triển cũng như nước kém phát triển [99] Trung bình cứ 10 bệnh nhân nhập viện thì có 1 người mắc nhiễm khuẩn bệnh viện và hàng năm có đến 5000 ca tử vong do nhiễm khuẩn bệnh viện, tiêu tốn rất nhiều ngân sách nhà nước cho lĩnh vực y tế [48] Việc

sử dụng quá mức và lạm dụng các kháng sinh đặc biệt là các kháng sinh phổ rộng ở các cơ cở y tế hiện nay đang ngày càng làm gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện [21], [54]

Nhiễm trùng bệnh viện có thể gây ra bởi nhiều tác nhân vi sinh khác nhau trong đó vi khuẩn chiếm khoảng 90% [21], [54] Sự phân bố của các vi khuẩn gây bệnh trong nhiễm khuẩn bệnh viện có xu hướng thay đổi theo thời gian Nếu như từ

những năm 1980 trở về trước các vi khuẩn Gram (-) như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli và Klebsiella spp là các tác nhân chủ yếu [41], thì trong những năm gần đây, các cầu khuẩn Gram (+) gồm Staphylococcus aureus, CoNS, Enterococcus và Streptococcus spp đang ngày càng

trở thành tác nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn bệnh viện và thậm chí ở một số nơi còn phổ biến hơn vi khuẩn Gram (-) [48], [54], [98] Riêng nhiễm khuẩn huyết ở

bệnh viện, tụ cầu (gồm S aureus và CoNS) và Enterococcus chiếm đến 50% [50]

Các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện nói chung và các chủng Gram (+) nói

riêng phần lớn là các vi khuẩn đa kháng thuốc và trong các vi khuẩn Gram (+), S aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những tác

nhân chủ yếu gây ra nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng

và tử vong cao [42], [54]

Trong nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram (+), S aureus là nguyên

nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới và nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu thuật Đồng thời, đây cũng là nguyên nhân hàng thứ hai gây nhiễm khuẩn huyết,

viêm phổi và nhiễm khuẩn tim mạch ở bệnh viện [21] Tỷ lệ đề kháng của S aureus

có xu hướng ngày càng gia tăng và đặc biệt ở các khoa hồi sức tích cực (HSTC) với

tỷ lệ phân lập MRSA chiếm tới hơn 60% [48] Các ca nhiễm khuẩn bệnh viện do MRSA thường là các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, có nguy cơ biến chứng và tử vong cao [42] Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do MRSA của Hiệp hội nhiễm trùng Hoa Kỳ (IDSA), vancomycin là lựa chọn ban đầu trong phác đồ kinh nghiệm với đa số trường hợp nhiễm MRSA (gồm viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn da và mô mềm có biến chứng, nhiễm

khuẩn xương khớp, áp xe não) [59] Tuy nhiên, các chủng S aureus đề kháng với

vancomycin cũng bắt đầu được ghi nhận trên thế giới từ những thập kỷ trước Năm

1996, chủng S aureus kháng vancomycin (VRSA) đầu tiên được phân lập từ các

bệnh phẩm ở Nhật Bản [47] Trong khi đó ở Mỹ, các chủng VRSA đầu tiên cũng bắt đầu được ghi nhận từ năm 2002 Tính đến năm 2010, trên thế giới đã phân lập được 11 chủng VRSA gồm 9 chủng được phân lập từ Mỹ, 2 chủng còn lại từ Ấn Độ

và Iran [71] Tại Việt Nam, theo kết quả khảo sát MIC của S aureus với vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai năm 2013, chưa ghi nhận được chủng S aureus

nào kháng vancomycin hoặc nhạy cảm trung gian với vancomycin [1]

Enterococcus là vi khuẩn Gram (+) phổ biến thứ hai gây nhiễm khuẩn bệnh

viện trên toàn thế giới và là nguyên nhân dẫn đầu tại Mỹ chiếm tỷ lệ 20-30% các

trường hợp nhiễm khuẩn Các nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp do Enterococcus

là nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn vết thương cũng như các nhiễm khuẩn liên quan phẫu thuật, tuy nhiên ít gặp trong nhiễm khuẩn đường hô hấp [21], [54] Trong nhiễm khuẩn huyết liên quan đến các chăm sóc y tế,

Enterococcus là nguyên nhân thường gặp đứng hàng thứ ba [97] Vancomycin hiện

là lựa chọn đầu tay cho các trường hợp nhiễm khuẩn huyết do Enterococcus kháng ampicilin Tuy nhiên, tỷ lệ Enterococcus kháng vancomycin hiện nay chiếm khoảng

1/3 số nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế ở Mỹ và khoảng trên 20% ở các nước Châu Âu [17] Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự từ năm 2007-

2009 tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy 5% số chủng Enterococcus feacalis phân lập

được có đề kháng với vancomycin [7]

Sự gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc liên quan đến các bệnh nhiễm trùng nặng hiên nay đang là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng Bên cạnh những chính sách nhằm hạn chế tình trạng kháng thuốc, các nhà nghiên cứu cũng không ngừng nỗ lực tìm kiếm kháng sinh mới có hiệu quả tốt hơn Cho đến nay, nhóm kháng sinh mới nhất được sử dụng trên lâm sàng là oxazolidinon với đại diện đầu tiên là linezolid Linezolid có phổ tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc và do đó linezolid đang được xem là lựa chọn thay thế cho vancomycin trong các chỉ định điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram (+) gây ra [36], [59]

tác dụng in vitro rất tốt trên vi khuẩn Gram (+), nhưng chỉ có linezolid được lựa

chọn để tiếp tục nghiên cứu phát triển xa hơn trong pha I do sinh khả dụng vượt trội, cải thiện nồng độ thuốc trong huyết tương và chỉ yêu cầu chế độ liều 2 lần/ngày [60], [89]

Tháng 4 năm 2000, linezolid với các chế phẩm đường tiêm truyền, viên nén

và hỗn dịch uống được FDA phê duyệt cho chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn Gram (+) ở người lớn và trẻ em (2005) [25], [89] Như vậy,

linezolid là thuốc đầu tiên trong nhóm kháng sinh oxazolidinon mới được chỉ định cho nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn da, mô mềm có hoặc không có biến chứng gây ra bởi các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng kháng penicilin, cephalosporin, vancomycin và các chủng đa kháng thuốc khác [24], [25], [39]

1.2.1 Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng của linezolid

Trước khi oxazolidinon ra đời, phần lớn các kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên hoặc là các dẫn xuất biến đổi hóa học Các hợp chất này thường có cấu trúc phức tạp nên rất khó khăn trong việc nghiên cứu tổng hợp hoặc cải thiện các đặc tính cơ bản Tuy nhiên, linezolid có nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, cấu trúc đơn giản hơn và trọng lượng phân tử tương đối thấp với một trung tâm lập thể (Hình 1.1) [56]

Cơ chế tác dụng được biết đến của linezolid là ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách bằng cách gắn vào vùng V trên gen rARN thuộc tiểu phần 23S của tiểu đơn vị 50S trên ribosom vi khuẩn [25], [61] Cấu trúc không gian của linezolid cho thấy khi gắn vào vị trí A của tiểu đơn vị 50S, linezolid làm thay đổi hình dạng

và làm rối loạn vị trí gắn của tARN [57] Vì vậy, thuốc ngăn cản việc hình thành phức hợp ribosom khởi đầu 70S hoàn chỉnh mà đây lại là thành phần không thể thiếu trong quá trình dịch mã (Hình 1.2) [101] Cơ chế này khác với các kháng sinh cũng ức chế tổng hợp protein trước đó như chloramphenicol, các macrolid, lincosamid và các tetracyclin - vẫn xảy ra quá trình đọc mã trên mARN nhưng ngăn cản việc kéo dài chuỗi peptid [60]

Hình 1.1 Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid [89]

Sự khác biệt về cơ chế tác dụng này có 2 ý nghĩa quan trọng: Thứ nhất, linezolid có tác dụng đặc biệt trong việc ngăn cản hình thành các độc tố của tụ cầu

và liên cầu khuẩn như: coagulase, haemolysins và protein A Thứ hai, đích tác dụng của linezolid khác với các thuốc khác bởi vậy nó không bị kháng chéo hay ảnh hưởng đến liên kết của ribosom vi khuẩn với các kháng sinh nhóm macrolid hay clindamycin [57], [60]

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của linezolid [60]

Do cơ chế tác động là duy nhất nên không ngạc nhiên khi linezolid vẫn duy trì được tác dụng trên cả những chủng đã kháng với các thuốc khác bao gồm

Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterococcus kháng vancomycin A, vancomycin B, hoặc vancomycin C và Streptococcus pneumoniae kháng penicilin

của tiểu đơn vị 50S được mã hóa bởi nhiều gen biểu hiện trong nhiều bản sao với các chủng trên lâm sàng nên việc xảy ra chọn lọc đột biến kháng thuốc khó khăn hơn [63], [89] Tuy nhiên, gần đây đã bắt đầu ghi nhận một số chủng vi khuẩn Gram (+) đề kháng với linezolid [57], [65]

Cơ chế đề kháng kháng sinh linezolid

Vi khuẩn có thể sử dụng nhiều phương thức khác nhau để kháng lại sự tác động của các kháng sinh Bên cạnh cơ chế bơm tống thuốc nội sinh của các vi khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên với linezolid [89], cơ chế kháng thuốc mắc phải duy nhất với linezolid được ghi nhận cho đến nay của các vi khuẩn Gram (+) là đột biến tại đích tác dụng trên rARN của tiểu đơn vị lớn của ribosom (Hình 1.3) [89]

Cơ chế này thường là sự đột biến tự phát sinh [89]

Với các vi khuẩn Gram (+), cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến G2576T (vị trí G2576 trên RNA thuộc ribosom của 23S bị thay thế bởi thymin) [64]

và từ đó làm giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S [75] Ngoài đột biến ở ARN của tiểu đơn vị 23S, các cơ chế đề kháng khác cũng được xác định gồm: xóa 6 cặp nucleotid trên protein L4, đột biến ở protein L3 của ribosom, đột

biến ARN methyltransferase (mã hóa bởi gen cfr - chloramphenicol–florfenicol

resistance) là chất methyl hóa G2445 trên rRNA của 23S, và các đột biến làm tăng

biểu hiện của các gen vận chuyển ABC (pat A và pat B) [57] Các Enterococcus spp (E faecium và E faecalis) kháng linezolid cũng được ghi nhận với cơ chế

chính cũng là đột biến G2576T ở vùng V của tiểu đơn vị 23S [83], [87]

Hình 1.3 Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn [11]

Những phát hiện gần đây về cơ chế đề kháng linezolid dựa trên việc nhận gen kháng thuốc tự nhiên và gen kháng thuốc có thể di chuyển mà gây nên biến đổi nucleotid đặc biệt của rARN ở vị trí tác dụng của linezolid, điều này có thể làm thay đổi bức tranh về độ nhạy cảm của linezolid trong tương lai Gen này liên quan đến yếu tố di truyền động làm tăng khả năng lan truyền trong cùng loài và từ vi khuẩn này sang chủng vi khuẩn khác [89] Các chủng vi khuẩn Gram (+) đã ghi nhận đề kháng với linezolid do sự phát tán các gen kháng thuốc là staphylococci (trong đó

có MRSA và đặc biệt là CoNS) và enterococci [18], [25] Cơ chế đề kháng linezolid

của các chủng Staphylococcus spp phổ biến nhất là nhận plasmid mang gen cfr

hoặc đột biến G2576T của rARN của 23S [16], [53] MRSA kháng linezolid do

nhận gen cfr được ghi nhận lần đầu tiên năm 2008 ở một trung tâm hồi sức tích cực tại Madrid [25] Các chủng CoNS kháng linezolid cũng được ghi nhận có gen cfr

dương tính, đột biến rRNA của 23S tại vị trí G2576T hoặc đột biến riboprotein L3 hoặc L4 [16]

1.2.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học của linezolid

Linezolid trong các chế phẩm trên thị trường là dạng đồng phân linezolid (S)

có hoạt tính [101]

1.2.3.1 Đặc tính dược động học của linezolid

Linezolid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống với sinh khả dụng đường uống khoảng 100% [96], [101] Do đó linezolid có thể được dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch mà không cần điều chỉnh liều tương ứng [36] Thức ăn có thể kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương nhưng không làm giảm sinh khả dụng của linezolid [49], [96] và dạng bào chế khác nhau cũng không làm ảnh hưởng đến khả năng hấp thu của thuốc, sinh khả dụng dạng hỗn dịch uống tương tự như viên nén bao phim [62], [86], [101]

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của linezolid khoảng 31% và thể tích phân bố khoảng 40-50 lít ở người lớn khỏe mạnh, xấp xỉ với tổng lượng nước trong

cơ thể, cho thấy linezolid có khả năng thấm vào phần lớn các mô và các loại tế bào[86], [101] Linezolid thấm tốt vào dịch dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xương,

mô mỡ, phế nang, dịch màng phổi [62] Tỷ lệ nồng độ linezolid trong dịch lót biểu

mô phế nang so với trong huyết tương tương ứng là 4,5: 1,0 (đo tại thời điểm Cmax trong huyết tương ở trạng thái ổn định sau liều linezolid lặp lại) [101] Tỷ lệ thấm linezolid vào tổ chức da và mô mềm khoảng 104% so với trong huyết tương, cao hơn so với các kháng sinh khác thường sử dụng trong nhiễm khuẩn da và mô mềm

do tính thân nước và tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp [18]

Linezolid bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đường oxy hóa vòng morphin tạo hai dẫn chất acid carboxylic mở vòng chính không có hoạt tính là acid aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (PNU-142586) [101] Hệ enzyme cytochrom 450 (CYP 450) không tham gia vào phản ứng này [86], đồng thời linezolid cũng không có tác dụng ức chế hay cảm ứng hệ CYP 450 ở người [62] Cả hai chất chuyển hóa đều thải trừ qua thận cùng với thuốc mẹ [86], [101]

Thời gian bán thải trung bình của linezolid khoảng 5-7 giờ nên linezolid thường được chỉ định dùng chế độ liều 2 lần hằng ngày [86], [101]

Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sau khi dùng liều đơn 600mg, nồng độ trong huyết tương của 2 chất chuyển hóa chính của linezolid tăng gấp 7-8 lần trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30ml/ phút) Tuy nhiên, diện tích dưới đường cong (AUC) của thuốc không tăng [86], [101] Trong một nghiên cứu trên 24 bệnh nhân suy thận nặng, 21 trong số đó được thẩm phân phúc mạc thường xuyên cho thấy nồng độ đỉnh của linezolid trong huyết tương không bị ảnh hưởng [101] Ở bệnh nhân lọc máu, nồng độ trong huyết tương của linezolid có thể bị giảm tuy nhiên các chất chuyển hóa chính của linezolid chỉ bị loại bỏ một phần do lọc máu và tổng độ thanh thải của linezolid trên bệnh nhân suy thận cấp có lọc máu không thay đổi đáng kể Do đó liều trên bệnh nhân suy thận có lọc máu không cần hiệu chỉnh so với người cho chức năng thận bình thường [86]

1.2.3.2 Đặc tính dược lực học của linezolid

Đặc tính dược lực học của linezolid gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), mô hình diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) được quan tâm nghiên cứu

Linezolid có hoạt tính in vitro rất tốt chống lại các vi khuẩn Gram (+) gây bệnh phổ biến ở người như Staphylococcus aureus, tụ cầu không sinh coagulase (CoNS), Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae [89], [101] Điểm gãy nhạy

cảm của linezolid với một số vi khuẩn cụ thể được thiết lập bởi Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh (EUCAST-2016) [33], CLSI (2014) [27] và FDA (2015) [36] được thể hiện trong Bảng 1.1

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm theo giá trị MIC của linezolid với một số vi khuẩn

Vi khuẩn Staphylococcus spp Enterococcus spp Streptococcus spp

độ thuốc trong máu ở trên giá trị MIC (T> MIC) [31], [86] Nghiên cứu trong các

mô hình trên động vật cho thấy, T>MIC trên 40% được dự đoán là có tác dụng trên

cả tụ cầu và phế cầu [62] Các nghiên cứu trên người chỉ ra rằng tỷ lệ điều trị thành

công với linezolid cao hơn khi giá trị AUC0-24/MIC trong khoảng 80-120 (trung bình là 100) và giá trị T>MIC trên 85% [62]

Hình 1.4 Tỷ lệ diệt Streptococcus pneumoniae của linezolid ở các nồng độ khác

nhau theo thời gian [9]

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) in vitro của linezolid với các chủng Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium và Streptococcus pneumoniae tương ứng là 2,2 giờ, 1,8 giờ, 2,8 giờ, 2,0 giờ và 3,0 giờ [70] Trên mô hình động vật, PAE in vivo tương ứng với Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumoniae là 3,6 giờ và 3,9 giờ [62],

[101] Kết quả nghiên cứu về PAE ủng hộ chế độ liều linezolid dùng 2 lần hàng ngày [70]

1.2.4 Chỉ định, liều dùng và thời gian sử dụng

Với phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+), kể cả các chủng đa kháng thuốc, linezolid được chỉ định trong các trường hợp sau [5], [6], [36]:

- Viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus aureus (nhạy cảm và kháng methicilin) hoặc Streptococcus pneumoniae, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do Streptococcus pneumoniae gồm các trường hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời hoặc do Staphylococcus aureus (chỉ chủng nhạy cảm với methicilin)

- Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, bao gồm nhiễm trùng bàn chân

do đái tháo đường nhưng không kèm tình trạng viêm tủy xương gây ra bởi

Staphylococcus aureus (nhạy cảm và kháng methicilin), Streptococcus pyogenes hoặc Streptococcus agalactiae

- Các tình trạng nhiễm trùng do Enterococcus faecium kháng vancomycin bao

gồm các trường hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời

Do đặc tính dược động học phụ thuộc thời gian nên hiệu quả điều trị tối ưu của linezolid sẽ thu được khi thời gian có nồng độ thuốc trong huyết tương lớn hơn MIC (T>MIC) trên 85% (với MIC= 1 hoặc 2 mg/L) và giá trị AUC/ MIC lớn hơn

100 (với MIC = 2mg/L), các thông số này phần lớn đạt được với liều 600mg×2 lần mỗi ngày [8], [77] Linezolid không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận, người cao tuổi [36], [101] nên liều dùng linezolid tương đối cố định Thời gian

sử dụng linezolid khác nhau tùy thuộc vào mỗi loại chỉ định nhưng thường được dùng từ 7-14 ngày và không quá 28 ngày [36], [101] Liều và thời gian dùng tương ứng với mỗi chỉ định ở người lớn [36], [101] và trẻ em [36] được cho trong Bảng 1.2

Bảng 1.2 Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em

1.2.5 Tác dụng không mong muốn của linezolid

Linezolid có khả năng dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân sử dụng, các tác dụng phụ được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu là đau đầu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, mất ngủ, táo bón, ban da [12], [101] Bên cạnh đó, một số tác dụng phụ nghiêm trọng khác của linezolid cũng được báo cáo trong giai đoạn hậu marketing gồm suy tủy xương, nhiễm toan lactic, rối loạn thần kinh thị giác và ngoại biên [72], [91]

Tác dụng không mong muốn trên huyết học gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu, thậm chí là giảm toàn bộ huyết cầu [36], [66] Các nghiên cứu độc

Chỉ định Liều dùng

Thời gian điều trị Cách dùng

VPBV

600mg mỗi 12 giờ

10 mg/kg mỗi 8 giờ

10-14 ngày

Tiêm truyền tĩnh mạch hoặc uống* (viên nén / hỗn dịch uống)

Tiêm truyền tĩnh mạch (30-

120 phút/ lần)

Chú thích: *: chuyển dùng đường uống sau khi dùng đường tĩnh mạch khi đã cải thiện tình trạng nhiễm trùng;

NL: người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi, TE: trẻ em < 12 tuổi; VPBV: Viêm phổi bệnh viện; VPCĐ: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng; NT: Nhiễm trùng

tính trên động vật và thử nghiệm tiền lâm sàng chứng minh rằng suy tủy xương do linezolid là độc tính phụ thuộc vào thời gian và liều dùng, đồng thời là độc tính có hồi phục [92] Do đó, khi bệnh nhân có tình trạng suy tủy nặng hơn thì nên cân nhắc dừng linezolid [36] Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện ít nhất một giá trị bất thường trong thời gian điều trị với LNZ là 7,1%, 3,0% và 1,1% tương ứng với giảm hemoglobin, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính; các tỷ lệ này không có sự khác biệt đáng kể với nhóm so sánh [36] Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu xác định được giảm tiểu cầu là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất trong suy tủy xương do linezolid, tỷ lệ xuất hiện giảm tiểu cầu cao hơn so với các thử nghiệm lâm sàng (khoảng 19% [76] đến 32% [13], [22]), và thường xuất hiện ở những bệnh nhân điều trị linezolid kéo dài (trên 14 ngày) hoặc bệnh nhân suy giảm chức năng thận [22], [29] Vì vậy, công thức máu nên được theo dõi hàng tuần đặc biệt với những bệnh nhân dùng linezolid trên 2 tuần, dùng cùng các thuốc gây suy tủy xương, giảm mật độ xương hoặc có nhiễm trùng mạn tính đã được điều trị bằng kháng sinh trước đó [36]

Hội chứng serotonin cũng được báo cáo trong một số trường hợp sử dụng đồng thời linezolid với các thuốc có liên quan đến serotonin như thuốc chống trầm cảm (ức chế tái thu hồi serotonin – SSRI) Cơ chế gây ra tác dụng không mong muốn này là do tương tác thuốc giữa linezolid - chất ức chế không chọn lọc, có hồi phục monoamin oxidase (MAO) với các thuốc ức chế MAO hay thức ăn giàu tyramin [66]

1.2.6 Tương tác thuốc

Tương tác thuốc đáng chú ý của linezolid là tương tác gây hội chứng serotonin và tương tác làm tăng nguy cơ độc tính trên huyết học Ở Mỹ, FDA chống chỉ định dùng đồng thời linezolid với các thuốc ức chế MAO do có thể gây hội chứng serotonin [36], trong khi ở Châu Âu chỉ khuyến cáo tránh phối hợp [101] Năm 2011, FDA yêu cầu nhà sản xuất cập nhật thông tin an toàn trên nhãn sản phẩm Theo đó, linezolid không nên sử dụng trên những bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế MAO A, MAO B (như phenelzin, isocarboxazid, vv) hoặc đã sử dụng

các thuốc trên trong vòng 2 tuần gần đây Các nhóm thuốc chống trầm cảm khác bao gồm thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc hoặc không chọn lọc serotonin (SSRI, SNRI), chống trầm cảm ba vòng cũng chống chỉ định dùng đồng thời với linezolid [35] Ngoài ra, một số thuốc khác gồm pethidin, rifampicin, warfarin, dextromethorphan, buspiron cũng có chống chỉ định dùng đồng thời với linezolid [35]

Linezolid không chuyển hóa qua hệ CYP 450 đồng thời không cảm ứng hay

ức chế hệ enzym này nên thường không có tương tác với các thuốc do hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế CYP 450 Với rifampicin, khi sử dụng đồng thời với linezolid, các nghiên cứu dược động học cho thấy Cmax và AUC của linezolid bị giảm xuống Tuy nhiên, cơ chế của tương tác này vẫn chưa được biết chính xác [101]

1.3 Vai trò của linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi khuẩn Gram (+)

Với những ưu điểm về khả năng dung nạp, các đặc tính dược động học cùng với hoạt tính kháng khuẩn của linezolid, sau khi giới thiệu vào thị trường Mỹ (2000)

và Châu Âu (2001), kháng sinh mới này được sử dụng khá rộng rãi [81] Các kết quả từ một số nghiên cứu quan sát cho thấy lợi ích của linezolid đặc biệt trong các nhiễm trùng nặng liên quan đến vi khuẩn Gram (+) đa kháng, bệnh nhân không dùng được thuốc đường tĩnh mạch hoặc khi cần dùng kháng sinh đường uống trong phác đồ xuống thang hoặc bệnh nhân xuất viện [15] Một phân tích gộp gần đây cũng chỉ ra rằng linezolid có hiệu quả hơn các glycopeptid trong điều trị nhiễm khuẩn da và mô mềm do vi khuẩn Gram (+) [20] Khả năng thấm tốt vào dich màng phổi và phế nang cũng như hiệu quả kháng độc tố của linezolid khiến cho thuốc này được chú ý trong chỉ định điều trị viêm phổi [28]

Hiện nay, một số nghiên cứu chỉ ra rằng vancomycin có những hạn chế trong

điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi S aureus Điều này đặt ra một số câu hỏi cân nhắc

về vai trò của vancomycin trên lâm sàng [42] Vancomycin là thuốc có đặc tính dược động học phụ thuộc thời gian và thông số quan trọng để đánh giá hiệu quả diệt khuẩn trên lâm sàng là AUC/MIC [85] Hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin đạt tối

ưu khi tỷ lệ AUC/MIC > 400 [85], tuy nhiên giá trị này ít khi đạt được với chế độ liều chuẩn được khuyến cáo của vancomycin là 1,5g mỗi 12 giờ (khi MIC >1 mg/L) [78] Với chế độ liều cao hơn để đạt nồng độ điều trị đích nguy cơ độc tính trên thận

do vancomycin cũng tăng lên [45] Một điểm đáng lo ngại khác của vancomycin là khả năng thấm vào mô dao động mạnh và phụ thuộc vào mức độ viêm, khả năng thấm vào dịch màng phổi cũng hạn chế [30] Sự xuất hiện của các chủng MRSA kháng vancomycin hoặc giảm nhạy cảm với vancomycin góp phần giải thích các trường hợp thất bại điều trị với các glycopeptid trên lâm sàng Bên cạnh đó, sự gia tăng của các chủng MRSA có MIC với vancomycin trong khoảng 1-2 mg/L cũng là yếu tố gây kém đáp ứng trong điều trị [25]

Do đó, từ khi các kháng sinh mới có khả năng tác dụng trên MRSA được đưa vào sử dụng trên lâm sàng, có nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả và an toàn của các kháng sinh này trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA Tuy nhiên, các tổng quan hệ thống và phân tích gộp so sánh linezolid với vancomycin trong điều trị viêm phổi bệnh viện cho thấy, linezolid có hiệu quả tương đương [51] nhưng không vượt trội

so với vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn này [51], [52], [94], [95] Và hiện nay, vancomycin vẫn được khuyến cáo là phác đồ kinh nghiệm chuẩn trong điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi MRSA như nhiễm khuẩn huyết hay viêm nội tâm mạc

do nhiễm khuẩn MRSA và đặc biệt là các nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng [42] Linezolid có thể thích hợp hơn vancomycin trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ hoặc đã có suy giảm chức năng thận trước đó [10] Bên cạnh đó, linezolid cũng là lựa chọn thích hợp để điều trị viêm phổi thở máy/ viêm phổi bệnh viện ở bệnh nhân

đã dùng vancomycin gần đây hoặc phân lập được MRSA có MIC với vancomycin lớn hơn 1mg/L [42] Các trường hợp nhiễm trùng da và mô mềm do MRSA mà có chống chỉ định hoặc không dung nạp với vancomycin, linezolid cũng là lựa chọn thay thế thích hợp [59]

Các khuyến cáo sử dụng linezolid ở Anh [100] và Canada [93] gợi ý rằng, linezolid không phải lựa chọn đầu tay trong các trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (+) như nhiễm khuẩn da và mô mềm, viêm phổi hay các nhiễm khuẩn

xương khớp Linezolid chỉ nên được lựa chọn trong các trường hợp cụ thể bao gồm

dị ứng vancomycin, không dung nạp hoặc thất bại điều trị với các glycopeptid, nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng glycopeptid hoặc cầu khuẩn ruột kháng vancomycin, bệnh nhân có suy giảm chức năng thận hoặc không dùng được thuốc đường tĩnh mạch, điều trị bệnh nhân ngoại trú nhiễm khuẩn do Gram (+) kháng thuốc (như biến chứng nhiễm trùng da và mô mềm) hoặc chuyển đổi từ glycopeptid đường tĩnh mạch sang đường uống [93], [100]

Như vậy, mặc dù linezolid là kháng sinh mới với nhiều ưu điểm vượt trội so với vancomycin về đặc tính dược động học và phổ tác dụng tốt trên cả những chủng

vi khuẩn Gram (+) đề kháng vancomycin nhưng linezolid không thay thế hoàn toàn vai trò của vancomycin trong điều trị các nhiễm khuẩn Gram (+) kháng thuốc Để góp phần hạn chế sự xuất hiện của các vi khuẩn kháng thuốc thì việc sử dụng linezolid hợp lý đóng vai trò vô cùng quan trọng [44], do đó linezolid chỉ nên được xem là lựa chọn thay thế cho vancomycin trên những đối tượng không phù hợp sử dụng vancomycin

1.4 Sử dụng linezolid trên lâm sàng

Sau khi được phê duyệt ở Châu Âu năm 2001 [25], mức độ tiêu thụ linezolid ghi nhận được ở một số quốc gia Châu Âu có sự gia tăng đáng kể, đặc biệt là tại các đơn vị điều trị tích cực Cụ thể là, tại các đơn vị HSTC ở Đức, mức độ tiêu thụ linezolid tăng từ 0,9 DDD/1000 bệnh nhân-ngày vào năm 2001 đến 35,4 DDD/1000 bệnh nhân-ngày trong năm 2009 [67] Tương tự, mức độ tiêu thụ linezolid ở Tây Ban Nha cũng chứng kiến sự gia tăng đáng kể từ 0,21 đến 0,62 DDD/100 giường- ngày trong giai đoạn 2007- 2012 [43] Xu hướng này trái ngược với sự ổn định về

tỷ lệ phân lập MRSA và mức tiêu thụ các kháng sinh cũ hơn như vancomycin, teicoplanin thường dùng trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA tương ứng với mỗi khoảng thời gian nghiên cứu trên [43], [67] Mối quan hệ giữa mức độ tiêu thụ

linezolid với sự gia tăng các chủng vi khuẩn Enterococcus và CoNS đề kháng cũng

được thiết lập trong một số nghiên cứu khác [83], [87] Lượng tiêu thụ linezolid gia tăng từ năm 2006 đến 2009 (5±0,8 đến 7± 2,5 DDD/1000 bệnh nhân- ngày) được

mô tả cùng với sự gia tăng của số chủng vi khuẩn đề kháng linezolid phân lập được (từ 21 chủng vi khuẩn đề kháng năm 2006 lên 59 chủng vào năm 2009) [83] Sự

xuất hiện và gia tăng của các chủng Enterococcus faecium kháng vancomycin

(VRE) giảm nhạy cảm hoặc đề kháng linezolid cũng có mối liên quan với lượng tiêu thụ linezolid [81], [87] Theo chương trình khảo sát tình hình đề kháng linezolid từ năm 2002 đến 2009 ở Châu Âu (ZAAPS), có 14 chủng vi khuẩn Gram

(+) đề kháng với linezolid được phân lập từ 4 loại vi khuẩn là Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium và Enterococcus faecalis) [84] Các chủng vi khuẩn kháng linezolid đầu tiên xuất hiện vào năm 2006

là CoNS (Staphylococcus epidermidis) và Enterococcus faecium với tỷ lệ đề kháng

ở tất cả các chủng từ 2002- 2009 là dưới 0,1% [84] Ở Hoa Kỳ, kết quả của nghiên

cứu LEADER thực hiện từ năm 2004 đến năm 2008 cũng báo cáo tỷ lệ đề kháng linezolid có sự tăng nhẹ từ 0,14% (2004) lên 0,36% (2008) và ghi nhận được ở các

vi khuẩn Staphylococcus aureus, CoNS, Enterococcus faecium [34]

Các nghiên cứu khảo sát sử dụng linezolid trên thực tế lâm sàng cho thấy ngoài các chỉ định được phê duyệt, linezolid còn được chỉ định trong nhiều trường hợp khác gồm sốt giảm bạch cầu trung tính, viêm nội tâm mạc có hoặc không kèm nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng xương khớp [32], [44], nhiễm khuẩn liên quan đến thiết bị, viêm màng não, nhiễm khuẩn tại chỗ, nhiễm khuẩn phế quản phổi [44]… Ngoài ra, mặc dù Châu Âu không khuyến cáo sử dụng linezolid cho trẻ em dưới 18 tuổi do chưa có nhiều dữ liệu về hiệu quả và an toàn với nhóm đối tượng này [101], nhưng trên thực tế linezolid vẫn được sử dụng trên trẻ em với các chỉ định viêm phổi, xơ nang, nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễn khuẩn

da và mô mềm, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, ung thư/ ghép tạng/ ghép tủy xương và nhiễm khuẩn liên quan đến catheter tĩnh mạch trung tâm trong đó nhiễm khuẩn hô hấp, ung thư và cấy ghép chiếm chủ yếu [46] Cũng theo kết quả khảo sát của những nghiên cứu trên, các chỉ định linezolid chưa được phê duyệt cũng chiếm một tỷ lệ nhất định và có sự khác biệt giữa các nghiên cứu với khoảng dao động từ 31% [44] đến 71% [14]

Một số tổng quan về hiệu quả và độ an toàn của linezolid trong các trường hợp chỉ định chưa phê duyệt cũng được thực hiện Trong điều trị sốt giảm bạch cầu trung tính, linezolid thường được sử dụng khi đã thất bại điều trị với các kháng sinh khác Khả năng dung nạp của linezolid trên những bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính thường tốt và linezolid có thể điều trị thành công trên những đối tượng này mặc dù chỉ là tác nhân kìm khuẩn [82] Tuy nhiên, theo khuyến cáo của IDSA, không nên sử dụng linezolid như là phác đồ kinh nghiệm thường xuyên mà chỉ sử dụng khi đã xác định căn nguyên vi khuẩn trên bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính [37]

Đứng trước tình hình gia tăng xu hướng tiêu thụ linezolid và tỷ lệ chỉ định không được phê duyệt khá cao cũng như sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đề kháng linezolid, một số nghiên cứu đánh giá sử dụng linezolid đã được thực hiện nhằm tối ưu hóa việc sử dụng linezolid Kết quả từ các nghiên cứu này cho thấy, tỷ

lệ sử dụng linezolid không hợp lý khá cao, tương ứng là 46% với 9 bệnh viện ở Canada [93] và 48,8 % tại một bệnh viện ở Tây Ban Nha [83]

Từ những kết quả của các nghiên cứu trên thế giới đã tổng quan ở trên, chúng tôi tiến hành khảo sát tình hình tiêu thụ và sử dụng linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai trong năm đầu tiên sử dụng tại bệnh viện nhằm mang lại hình ảnh ban đầu về tình hình sử dụng linezolid để từ đó có thể thực hiện các nghiên cứu đánh giá, can thiệp và nâng cao chất lượng sử dụng linezolid tại bệnh viện

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Dữ liệu tiêu thụ linezolid hàng tháng (tính theo gram) năm 2015

- Quy mô giường, công suất giường của bệnh viện Bạch Mai cũng như các khoa

sử dụng linezolid năm 2015

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu và thu thập số liệu

Nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại khoa Dược và phòng Kế hoạch Tổng hợp – Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ 1/1/2015 – 31/12/2015 Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện hạng đặc biệt với quy mô 2178 giường và công suất sử dụng 176,52% (năm 2015)

Các dữ liệu về số lượng tiêu thụ linezolid hàng tháng (tính theo gram) được lấy từ phần mềm quản lý cấp phát thuốc của khoa Dược; quy mô giường, công suất giường của toàn bệnh viện và các khoa có sử dụng linezolid được lấy từ phần mềm quản lý của phòng Kế hoạch- Tổng hợp từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2015

2.1.2.2 Tiêu chí khảo sát

 Mức độ tiêu thụ hàng tháng của linezolid đặc trưng bởi số liều DDD/1000 giường – ngày hàng tháng của toàn bệnh viện và từng khoa trong giai đoạn nghiên cứu cũng như chi phí tiêu thụ linezolid trong năm 2015

 Xu hướng tiêu thụ linezolid của toàn bệnh viện và từng khoa trong thời gian khảo sát

2.1.2.3 Phương pháp tính toán một số chỉ tiêu nghiên cứu và xử lý số liệu

 Số liều DDD/1000 giường- ngày được tính toán theo công thức [68]:

Số liều DDD/1000giường –ngày =

2.2 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Bạch Mai được kê đơn linezolid từ 1/1/2015 – 30/9/21015

Tiêu chuẩn lựa chọn là các hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại bệnh viện Bạch Mai có kê đơn linezolid trong khoảng thời gian từ tháng 1 đến tháng 9 năm

2015

Tiêu chuẩn loại trừ là các hồ sơ bệnh án không tiếp cận được trong quá trình thu thập thông tin

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại khoa Dược và phòng lưu trữ hồ sơ bệnh

án – Bệnh viện Bạch Mai trên các bệnh án của bệnh nhân nội trú sử dụng linezolid trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 9/2015

Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án

(Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí đã định trước

2.2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Từ phần mềm quản lý viện phí của bệnh viện tra được danh sách bệnh nhân sử dụng linezolid trong khoảng thời gian nghiên cứu, khoa điều trị và mã bệnh án tương ứng mỗi bệnh nhân sau đó tiến hành tìm kiếm bệnh án tại phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án theo mã lưu trữ hoặc tại khoa lâm sàng Các bệnh án không tiếp cận được tại kho hồ sơ hoặc trên khoa lâm sàng sẽ bị loại bỏ khỏi nghiên cứu

2.2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: tuổi, giới tính, khoa điều trị, chức

năng thận ban đầu, thời gian nằm viện trung bình, thời gian sử dụng kháng sinh Chức năng thận ban đầu được đánh giá bằng tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) theo công thức MDRD4 [73], [80]:

eGFR=186,3×[SCr](-1,154)× tuổi(-0,203) ×0,742(với nữ giới)×1,212 (người Mỹ gốc Phi) với [SCr] là nồng độ creatinin huyết thanh tính theo mg/dl (=(µmol/L)/ 88,4) tại thời điểm trước khi dùng thuốc

Bệnh nhân được xác định là có suy giảm chức năng thận trước khi dùng thuốc nếu eGFR < 60 ml/phút/1,73 m2 [55]

 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu:

- Tỷ lệ bệnh án sử dụng linezolid có được làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn

- Tỷ lệ bệnh án có xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn dương tính

- Tỷ lệ các loại bệnh phẩm

- Tỷ lệ mỗi chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu

- Độ nhạy cảm của các vi khuẩn Gram (+) với một số kháng sinh thông dụng và giá trị MIC của vancomycin hoặc teicoplanin (nếu có) bao gồm:

+ Độ nhạy cảm của tụ cầu (Staphylococcus aureus hoặc CoNS) với các kháng

sinh penicilin, methicilin, moxifloxacin, vancomycin, teicoplanin, linezolid

+ Độ nhạy cảm của các Enterococcus spp với các kháng sinh ampicilin,

piperacilin, amoxicilin + clavulanat, ampicilin + sulbactam, piperacilin + tazobactam, vancomycin, teicoplanin và linezolid

+ Độ nhạy cảm của Streptococcus pneumoniae với các kháng sinh penicilin,

C3G, các floroquinolon, erythromycin, clindamycin, co- trimoxazol, vancomycin, teicoplanin và linezolid

 Đặc điểm sử dụng linezolid gồm các tiêu chí sau:

- Chỉ định:

+ Tỷ lệ phần trăm tương ứng với mỗi chỉ định của linezolid (gồm các chỉ định

đã được phê duyệt và chỉ định chưa được phê duyệt)

+ Tỷ lệ chỉ định linezolid với lý do lựa chọn linezolid hợp lý theo khuyến cáo áp dụng ở một số nước [93], [100]

Các chỉ định được phê duyệt bao gồm: viêm phổi bệnh viện, viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng da và mô mềm, nhiễm khuẩn huyết gây ra bởi các vi khuẩn Gram (+) [36], [101] Viêm phổi cộng đồng được xác định khi có dấu hiệu nhiễm trùng phổi xuất hiện ngay lúc nhập viện hoặc trong vòng 48 giờ từ khi nhập viện và viêm phổi bệnh viện là các trường hợp xuất hiện nhiễm trùng phổi sau 48 giờ nhập viện [10] hoặc bệnh nhân có dấu hiệu nhiễm khuẩn lúc nhập viện nhưng đã điều trị ở tuyến dưới

Trong chỉ định chưa được phê duyệt: Sốt giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là nhiệt độ trên 38,5o

C hoặc hai lần đọc nhiệt độ liên tiếp trên 38,3oC trong 2 giờ và số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối dưới 0,5G/L hoặc có xu hướng giảm dưới 0,5G/L [74]; dự phòng sốt giảm bạch cầu trung tính được xác định khi bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn trung bình – cao (u lympho, đa u tủy xương,

leukemia cấp hoặc mạn) hoặc sử dụng kháng sinh trong thời gian 48-72 giờ sau hóa trị liệu ung thư [58]

- Liều, đường dùng, cách dùng linezolid:

+ Các chế độ liều (liều một lần và tần suất đưa thuốc) được sử dụng và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng mỗi chế độ liều tương ứng

+ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng linezolid đường uống, đường truyền tĩnh mạch và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng cả linezolid đường tĩnh mạch và đường uống

- Độ dài đợt điều trị với linezolid (ngày)

- Đặc điểm phác đồ sử dụng linezolid:

+ Tỷ lệ sử dụng linezolid trong phác đồ ban đầu và các phác đồ thay thế

+ Tỷ lệ kê đơn linezolid đơn độc và tỷ lệ linezolid được chỉ định phối hợp với các kháng sinh khác; các kháng sinh thường dùng phối hợp với linezolid

Phác đồ ban đầu được xác định khi linezolid được chỉ định trong phác đồ kháng sinh đầu tiên Phác đồ thay thế là khi linezolid thay thế hoàn toàn hoặc được bổ sung vào phác đồ các kháng sinh trước đó

Phác đồ đơn độc là phác đồ sử dụng linezolid đơn độc ít nhất 1 ngày Phác đồ linezolid phối hợp được xác định là phác đồ có sử dụng các kháng sinh khác cùng với linezolid ít nhất 2 ngày [93]

- Đặc điểm huyết học của bệnh nhân trước điều trị và trong thời gian điều trị với linezolid: tỷ lệ bệnh nhân có biến cố trên huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu trung

tính, giảm tiểu cầu) và tỷ lệ bệnh nhân không được theo dõi công thức máu trong quá trình điều trị

+ Biến cố xuất hiện trong thời gian điều trị được xác định là có ít nhất một giá trị xét nghiệm huyết học (hemoglobin, bạch cầu trung tính hoặc số lượng tiểu cầu) bất thường

+ Giá trị xét nghiệm huyết học bất thường được định nghĩa là hemoglobin (HGB)

và số lượng tiểu cầu (PLT) dưới 75% hoặc bạch cầu trung tính (NEU) dưới 50% giới hạn dưới của khoảng giá trị bình thường (với bệnh nhân có các giá trị xét nghiệm trong khoảng bình thường trước khi điều trị); hoặc HGB, PLT dưới 75%

và NEU dưới 50 % giá trị tại thời điểm trước điều trị - baseline (với bệnh nhân có giá trị xét nghiệm bất thường trước khi sử dụng linezolid) [36], [40]

+ Khoảng giá trị bình thường của các xét nghiệm được xác định theo kết quả của bệnh viện: HGB (135-175g/L), PLT (150-400G/L), NEU (1,8 – 7,5 G/L)

+ Thời điểm trước điều trị được xác định là từ ngày (-7) đến ngày 0 kể từ ngày bắt đầu sử dụng linezolid

- Tương tác thuốc: Tiến hành tra cứu tương tác thuốc của linezolid với tất cả các

thuốc sử dụng đồng thời qua ba nguồn cơ sở dữ liệu là phần mềm Drug Interaction Checker [102] , Stockley’s Drug Interactions 2010 [19] và Drug Interaction Facts 2009: The Authority on Drug Interactions [90] sau đó ghi nhận tất cả các cặp TTT

từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng hoặc tất cả các cặp TTT đã được ghi nhận trong y văn và tính toán các chỉ tiêu sau:

+ Tổng số TTT với linezolid trong mẫu nghiên cứu,

+ Số tương tác trung bình trong mỗi bệnh án

+ Tỷ lệ TTT có ý nghĩa lâm sàng (TTT mức độ trung bình đến nghiêm trọng) + Các tương tác nghiêm trọng của linezolid với các thuốc (theo Drug Interaction Checker và/ hoặc Drug Interaction Facts 2009: The Authority on Drug Interactions cũng như các TTT được ghi nhận trong Stockley’s Drug Interactions 2010)

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Tình hình tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015

3.1.1 Mức độ tiêu thụ linezolid tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2015

Kết quả mức độ tiêu thụ linezolid được đặc trưng bởi số liều DDD/ 1000 giường- ngày hàng tháng của toàn bệnh viện trong năm 2015, đồng thời được biểu diễn theo từng khoa có sử dụng linezolid Bên cạnh đó, mức độ tiêu thụ cũng được thể hiện thông qua chi phí sử dụng cho linezolid trong năm 2015 tương ứng với các đơn vị sử dụng linezolid Các kết quả được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Mức độ tiêu thụ linezolid trong năm 2015 tại Bệnh viện Bạch Mai

Số liều DDD/1000 giường- ngày hàng tháng trung vị (tứ phân vị)

Chi phí tiêu thụ linezolid

(triệu đồng) Dạng dùng

Uống

Truyền tĩnh mạch

4,1 0,2

(1,7 – 4,9) (0,0 – 0,4)

Đơn vị

Khoa Hồi sức tích cực 13,8 (7,0 – 22,3) 83,728 Trung tâm YHHN &UB 8,1 (0,0 – 18,5) 183,120

Chú thích: YHHN &UB: Y học hạt nhân & Ung bướu, khoa khác: gồm các khoa

Chống độc, Cấp cứu, Tim mạch, Hô hấp, Dị ứng, Da liễu

Nhận xét: Mức độ tiêu thụ linezolid hàng tháng tính theo DDD/1000

giường-ngày của toàn viện có trung vị 4,2 (tứ phân vị: 2,1-5,1), trong đó linezolid đường uống có mức độ tiêu thụ xấp xỉ với tổng lượng linezolid với trung vị số liều DDD/1000 giường- ngày là 4,1 (khoảng tứ phân vị là 1,7-4,9), trong khi lượng

linezolid đường tĩnh mạch chỉ đóng góp một lượng nhỏ trong tổng lượng tiêu thụ linezolid toàn viện với trung vị là 0,2 DDD/ 1000 giường – ngày (0,0-0,4)

Các khoa Huyết học, Hồi sức tích cực, Trung tâm YHHN & Ung bướu có lượng tiêu thụ linezolid cao hơn trung bình toàn viện còn khoa Truyền nhiễm có lượng tiêu thụ linezolid thấp hơn trung bình toàn viện Trong đó, mức độ tiêu thụ ở khoa Huyết học là lớn nhất, trung vị số liều DDD/1000 giường- ngày gấp khoảng 5,5 lần trung vị toàn viện Khoa Hồi sức tích cực cũng là khoa có mức độ tiêu thụ linezolid cao, gấp khoảng 3 lần toàn viện Riêng khoa Truyền nhiễm chỉ sử dụng linezolid bằng 0,6 lần so với toàn bệnh viện

Tuy nhiên, số liều DDD/1000 giường ngày không phản ánh tổng lượng sử dụng tại đơn vị do phụ thuộc vào quy mô giường bệnh của mỗi khoa So sánh tổng lượng tiêu thụ linezolid năm 2015 tại các đơn vị của bệnh viện thông qua con số chi phí biểu hiện rõ hơn Theo đó, trung tâm YHHN & Ung bướu và Khoa Huyết học là

2 đơn vị có tổng mức tiêu thụ lớn nhất (tương ứng khoảng 183 và 130 triệu đồng/ năm 2015)

3.1.2 Xu hướng tiêu thụ linezolid tại bệnh viện Bạch Mai năm 2015

Lượng tiêu thụ linezolid của toàn bệnh viện (tổng lượng sử dụng linezolid, linezolid uống và linezolid tĩnh mạch) được tính theo số liều DDD/1000 giường-ngày của từng tháng Kết quả tính toán được thể hiện trong Hình 3.1

Hình 3.1 Số liều DDD/1000 giường-ngày của linezolid sử dụng ở toàn bệnh viện

theo từng tháng trong năm 2015 Chú thích: hình a: tổng lượng linezolid của toàn viện, hình b: linezolid đường uống

của toàn viện, hình c: linezolid đường tĩnh mạch của toàn viện

Nhận xét: Xu hướng tiêu thụ linezolid của toàn viện nói chung (hình a) tăng

dần qua các tháng, với S > 0 và p < 0,05 Xu hướng tương tự cũng được ghi nhận với linezolid đường uống (hình b) và linezolid đường tĩnh mạch (hình c) đặc trưng bởi giá trị S > 0 và p lần lượt là 0,007 và 0,010 (cả 2 giá trị đều < 0,05) nên xu hướng tiêu thụ linezolid đường uống và đường tĩnh mạch đều tăng có ý nghĩa

Tương tự, xu hướng tiêu thụ của từng khoa tính theo số liều DDD/1000 giường – ngày hàng tháng được thể hiện trong Hình 3.2

học hạt nhân & Ung bướu, e: Truyền nhiễm – Nhiễm khuẩn, f: các khoa khác

Nhận xét: Trừ khoa Huyết học, mức độ tiêu thụ linezolid hàng tháng của các

khoa nhìn chung đều có xu hướng tăng Tuy nhiên, khi dựa vào giá trị S và p, chỉ có trung tâm YHHN & Ung bướu và các khoa khác là có xu hướng tiêu thụ tăng thực

sự (S > 0 và p < 0,05) Khoa Hồi sức tích cực và khoa Truyền nhiễm có S > 0 nhưng p > 0,05 nên xu hướng tăng này không có ý nghĩa thống kê, tức là xu hướng tiêu thụ linezolid ở 2 khoa này tương đối ổn định Riêng với khoa Huyết học, giá trị

S = 0 và tau = 0 nên không thể kết luận xu hướng, tuy nhiên, nếu căn cứ trên hình diễn biến tiêu thụ linezolid trong 12 tháng có thể thấy lượng tiêu thụ linezolid trong

6 tháng đầu tăng lên nhưng trong 6 tháng cuối lại có xu hướng ngược lại