Đánh giá tác dụng giảm ho, giảm co thắt phế quản và độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm nacasol trên động vật thực nghiệm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯƠNG CHI MÃ SINH VIÊN: 1101052 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM HO, GIẢM CO THẮT PHẾ QUẢN VÀ ĐỘC TÍNH TIỀN LÂM SÀNG CỦA CHẾ PHẨM NACASOL TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ PHƯƠNG CHI MÃ SINH VIÊN: 1101052 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM HO, GIẢM CO THẮT PHẾ QUẢN VÀ ĐỘC TÍNH TIỀN LÂM SÀNG CỦA CHẾ PHẨM NACASOL TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thùy Dương ThS Ngô Thanh Hoa Nơi thực hiện: Bộ môn Dược Lực HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn, em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến TS Nguyễn Thùy Dương, Ths Ngô Thanh Hoa, Ths Nguyễn Thu Hằng, người thầy cô trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo, quan tâm giúp đỡ em suốt trình thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Dược lực tạo điều kiện tốt nhiệt tình giúp đỡ trình thực nghiệm để em hoàn thành khóa luận Em xin cảm ơn anh chị bạn em nghiên cứu khoa học môn Dược lực động viên giúp đỡ cho em thời gian thực khóa luận Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình, bạn bè sát cánh ủng hộ em, động lực to lớn giúp em tâm thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, tháng năm 2016 Sinh viên Nguyễn Thị Phương Chi MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Tổng quan hen phế quản 1.1.1 Định nghĩa hen phế quản 1.1.2 Nguyên nhân gây hen phế quản 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản 1.1.4 Các thuốc có nguồn gốc hóa dược sử dụng điều trị hen phế quản 1.1.5 Mô hình dược lý thực nghiệm đánh giá tác dụng thuốc điều trị hen phế quản 1.1.5.1 Mô hình gây co thắt quan cô lập .9 1.1.5.2 Mô hình gây co thắt in vivo 1.1.5.3 Mô hình gây đáp ứng viêm hen phế quản 10 1.2 Tổng quan ho .11 1.2.1 Định nghĩa ho 11 1.2.2 Nguyên nhân gây ho 11 1.2.3 Cơ chế bệnh sinh ho 11 1.2.4 Các thuốc có nguồn gốc hóa dược sử dụng điều trị ho 12 1.2.5 Mô hình dược lý thực nghiệm đánh giá tác dụng thuốc giảm ho 13 1.3 Bài thuốc Nacasol 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu thiết bị 16 2.1.1 Chế phẩm thử 16 2.1.2 Chuẩn bị chế phẩm thử .17 2.1.3 Động vật thí nghiệm 18 2.1.4 Hóa chất, thuốc thử 18 2.1.5 Trang thiết bị dụng cụ thí nghiệm .18 2.2 Nội dung nghiên cứu .19 2.3 Phương pháp nghiên cứu 20 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý chế phẩm Nacasol 20 2.3.1.1 Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm ho chế phẩm Nacasol 20 2.3.1.2 Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm co thắt phế quản chế phẩm Nacasol 21 2.3.2 Phương pháp xác định độc tính tiền lâm sàng chế phẩm Nacasol .22 2.3.2.1 Phương pháp xác định độc tính cấp chế phẩm Nacasol .22 2.3.2.2 Phương pháp xác định độc tính bán trường diễn 90 ngày chế phẩm Nacasol 23 2.4 Xử lý thống kê 25 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .26 3.1 Kết đánh giá tác dụng dược lý chế phẩm Nacasol 26 3.1.1 Kết đánh giá tác dụng giảm ho chế phẩm Nacasol .26 3.1.2 Kết đánh giá tác dụng giảm co thắt phế quản chế phẩm Nacasol 26 3.2 Kết xác định độc tính tiền lâm sàng chế phẩm Nacasol 29 3.2.1 Kết xác định độc tính cấp chế phẩm Nacasol .29 3.2.2 Kết xác định độc tính bán trường diễn chế phẩm Nacasol 30 3.2.2.1 Ảnh hưởng chế phẩm Nacasol đến tình trạng toàn thân chuột cống trắng .30 3.2.2.2 Ảnh hưởng thuốc lên thông số huyết học chuột cống trắng 34 3.2.2.3 Ảnh hưởng thuốc lên thông số hóa sinh chuột cống trắng 35 3.2.2.4 Mô bệnh học .36 CHƯƠNG BÀN LUẬN 40 4.1 Về tác dụng dược lý chế phẩm Nacasol 40 4.1.1 Về tác dụng giảm ho chế phẩm Nacasol 40 4.1.2 Về tác dụng giảm co thắt phế quản chế phẩm Nacasol .41 4.2 Về độc tính tiền lâm sàng chế phẩm Nacasol 44 4.2.1 Về độc tính cấp chế phẩm Nacasol 44 4.2.2 Về độc tính bán trường diễn 90 ngày chế phẩm Nacasol 44 4.2.2.1 Ảnh hưởng chế phẩm Nacasol cân nặng chuột cống trắng 45 4.2.2.2 Ảnh hưởng chế phẩm Nacasol lên thông số huyết học chuột cống trắng .45 4.2.3.3 Ảnh hưởng chế phẩm Nacasol lên thông số hóa sinh chuột cống trắng .45 4.2.3.4 Ảnh hưởng chế phẩm Nacasol lên chức chuyển hóa chuột cống trắng……………………………………………………… ………….47 CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 48 KẾT LUẬN 48 ĐỀ XUẤT 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACE Angiotensin converting enzyme ALAT Alanine transaminase ASAT Aspartate transaminase BMI Chỉ số khối thể (Body Mass Index) HGB Hemoglobin HCT Hematocrit HPQ Hen phế quản IAR Đáp ứng hen suyễn tức (Immediate asthmatic response) LAR Đáp ứng hen suyễn muộn (Late asthmatic response) LTC4 Leukotrien C4 LTD4 Leukotrien D4 MCH Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu MCHC Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu MCV Thể tích trung bình hồng cầu OVA Ovalbumin PAE Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platelet activating factor) PGD2 Prostaglandin PLT Tiểu cầu RBC Hồng cầu SAA Khổ hạnh nhân (Semen Armeniacae Amarae) WBC Bạch cầu YHCT Y học cổ truyền DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Tên bảng Tác dụng giảm ho Nacasol mức liều nghiên cứu Tác dụng Nacasol đáp ứng co thắt khí phế quản chuột lang Bố trí thí nghiệm cho thử độc tính cấp mẫu thử NACASOL Ảnh hưởng chế phẩm Nacasol đến khối lượng thể chuột cống đực Ảnh hưởng chế phẩm Nacasol đến khối lượng thể chuột cống Ảnh hưởng Nacasol lên thông số huyết học chuột cống trắng Ảnh hưởng Nacasol lên thông số hóa sinh chuột cống trắng Ảnh hưởng Nacasol đến khối lượng quan sau 90 ngày Trang 26 27 30 31 32 34 35 36 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình Trang 2.1 Chế phẩm NACASOL 16 2.2 NACASOL cô đặc gấp lần 17 2.3 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 19 2.4 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 Quy trình thí nghiệm đánh giá độc tính bán trường diễn thuốc hen Nacasol chuột cống trắng Hình ảnh ghi đáp ứng co thắt phế quản gây histamin Hình ảnh ghi đáp ứng co thắt phế quản gây histamin ảnh hưởng aminophylin Hình ảnh ghi đáp ứng co thắt phế quản gây histamin ảnh hưởng chế phẩm Nacasol Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng Nacasol mức liều đến cân nặng chuột cống đực Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng Nacasol mức liều đến cân nặng chuột cống Ảnh hưởng Nacasol mức liều thử nghiệm đến cấu trúc vi thể gan, thận chuột cống đực trắng Ảnh hưởng Nacasol mức liều đến vi thể gan, thận chuột cống trắng 24 27 28 28 31 32 37 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản bệnh viêm mạn tính đường hô hấp phổ biến nhiều nước giới Theo báo cáo “Báo cáo hen phế quản toàn cầu 2014”, tỷ lệ hen ngày gia tăng năm gần Ước tính năm 2014 hen phế quản ảnh hưởng tới khoảng 334 triệu người lứa tuổi toàn giới theo tổ chức y tế giới (WHO) dự đoán số tăng lên đến 400 triệu người năm 2025 Số bệnh nhân tử vong, suy giảm khả lao động tăng chi phí điều trị đặc biệt nước có mức thu nhập thấp trung bình đưa hen phế quản trở thành vấn đề đáng quan tâm toàn giới [47] Trong y học đại, thuốc có nguồn gốc hóa dược ngày phát triển, đa dạng có khả kiểm soát hen phế quản hiệu Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc kéo dài gây mối lo ngại tác dụng không mong muốn Vì vậy, phương pháp hỗ trợ thay thuốc hoá dược tìm tòi phát triển Một phương pháp đơn giản hiệu sử dụng nguồn thảo dược [37] Các dược liệu dùng YHCT nói chung điều trị hen phế quản nói riêng ngày ưa chuộng sử dụng rộng rãi Nhiều dược liệu điều trị hen phế quản chiết xuất điều chế dạng viên nén, viên ngậm, siro… để thuận tiện cho việc sử dụng Số lượng, thành phần dạng bào chế thuốc có nguồn gốc thảo dược thị trường đa dạng, số thuốc đánh giá đầy đủ tác dụng độ an toàn dựa thực nghiệm lại không nhiều Vì vậy, việc nghiên cứu để chứng minh hiệu an toàn cho thuốc có nguồn gốc thảo dược điều cần thiết Thuốc hen Nacasol sản phẩm công ty dược phẩm Nam Hà với thành phần có nguồn gốc từ dược liệu ma hoàng, quế chi, khổ hạnh nhân, cam thảo định điều trị ho, hen phế quản Với mong muốn cung cấp chứng khoa học cho việc sử dụng thuốc lâm sàng, tiến hành thực 40 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Về tác dụng dược lý chế phẩm Nacasol 4.1.1 Về tác dụng giảm ho chế phẩm Nacasol Ho biểu bệnh nhẹ cảm lạnh, cảm cúm dấu hiệu bệnh lý nghiêm trọng viêm phổi, hen phế quản Dù xác định hay chưa xác định nguyên nhân việc ho kéo dài thường gây khó chịu trở ngại cho người hoạt động hàng ngày Trên thị trường tân dược chữa ho không nhiều mà nhiều tác dụng không mong muốn Vì thuốc chữa ho có nguồn gốc thảo dược nghiên cứu phát triển rộng rãi có đóng góp quan trọng cho y học đại Trên thực nghiệm có nhiều mô hình tác nhân gây ho động vật, nhiên mô hình gây ho cho chuột amoniac mô hình đơn giản sử dụng báo cáo đánh giá tác dụng thuốc giảm ho [38] Ở động vật, ho gây kích thích học hóa học Amoniac tác nhân hóa học gây cảm ứng tốt, việc phơi nhiễm với amoni hydroxid gây cảm giác khô đau họng, làm hạn chế lượng không khí thở tạo nên ho cấp tính, việc đánh giá tác dụng giảm ho thuốc thử nghiệm tiến hành dễ dàng thực mô hình [30] Ở chuột thực nghiệm sau gây ho amoniac tiến hành đếm số lần ho lô chuột thấy lô thuốc có tác dụng giảm ho (p< 0,05) Trong lô chuột uống Nacasol 7,2 ml/kg có khả làm giảm 43,68% lô uống Nacasol 21,6 ml/kg làm giảm 61,80% số ho so với chuột lô chứng Sự khác biệt % giảm ho liều thử ý nghĩa thống kê nhóm nghiên cứu đưa giả thiết với liều cao thuốc có tác dụng giảm ho mạnh đề xuất có nghiên cứu tiến hành so sánh mối tương quan liều lượng Nacasol Vì kết có tương đồng với số nghiên cứu thực Nhiều tác giả báo cáo vai trò ma hoàng điều trị trường hợp cảm lạnh, sốt, ho, hen suyễn chúng chứa alkaloid, đặc biệt L-ephedrin [14], [17] Trong đó, thí nghiệm thực chuột nhắt nhóm tác giả Miyagosy 41 (Nhật Bản) để đánh giá tác dụng giảm ho thuốc Makyokansekito có dược liệu chứa ephedrin (EH) cho thấy ephedrin dược liệu có tác dụng phụ giảm ho so sánh liều dịch chiết dược liệu chứa ephedrin alkaloid với Lephedrin tinh khiết, người ta thấy L-ephedrin tinh khiết có khả ức chế ho 48,8% dịch chiết ephedrin alkaloid ức chế 37,7% số ho Sự khác biệt nhận định L-ephedrin hình thức có tác dụng chống ho mạnh alkaloid EH, ephedrin alkaloid chứa methyl-ephedrin, dpseudoephedrin dẫn xuất ephedrin khác L-ephedrin nên hàm lượng Lephedrin thực tế thấp Nhóm tác giả đưa kết luận tác dụng giảm ho L-ephedrin phụ thuộc vào liều L-ephedrin có nồng độ cao có tác dụng giảm ho mạnh [36], [39] Thí nghiệm nhóm nghiên cứu thực mức liều 7,2 mL/kg 21,6 mL/kg chuột, mục đích đánh giá tác dụng giảm ho, sở kết thu hỗ trợ xác định liều thử tác dụng giảm co thắt phế quản chế phẩm Nacasol Cả mức liều có tác dụng liều 21,6 mL/kg (gấp lần liều tương đương người) có xu hướng có tác dụng tốt nhiên khác biệt ý nghĩa thống kê nên mức liều cao chưa thể tác dụng vượt trội so với mức liều dự kiến Ngoài ra, đặc điểm mô hình đánh giá tác dụng giảm co thắt mô hình tiến hành bước Vì thế, nhóm nghiên cứu lựa chọn mức liều thấp có tác dụng (là mức liều dự kiến) thực trước, việc lựa chọn góp phần đơn giản hóa trình tối ưu hóa cho thí nghiệm 4.1.2 Về tác dụng giảm co thắt phế quản chế phẩm Nacasol Hen phế quản bệnh mạn tính Hiện nay, chưa có thuốc chữa trị hoàn toàn, thể tình trạng tốt hen cấp bùng phát lúc việc kiểm soát hen phòng ngừa hen biện pháp hàng đầu [46] Tuy nhiên, để điều trị hen phải điều trị kéo dài sử dụng thuốc có chất hóa dược tiềm ẩn nguy gặp tác dụng không mong muốn Các dược liệu có tác dụng điều trị hen phế quản ngày có vai trò quan trọng 42 Trên giới, thuốc điều trị hen phế quản đánh giá nhiều mô hình Trong mô hình "Konzett-Roessler" chứng minh quy trình chuẩn dược lý hô hấp, để đánh giá tác dụng, chế tác dụng thuốc điều trị hen phế quản [48] Là mô hình in vivo thực toàn thể động vật nguyên vẹn, chịu ảnh hưởng yếu tố thần kinh thể dịch kết thu phản ánh xác tác dụng thuốc thử nghiệm với mô hình in-vitro Mô hình Konzett-Roessler triển khai thành công môn Dược lý năm 2011 nhận định mô hình thực điều kiện phòng thí nghiệm để đánh giá tác dụng chống co thắt phế quản thuốc có nguồn gốc hóa dược dược liệu [12] Và thí nghiệm này, nhóm nghiên cứu lần thẩm định mô hình thông qua việc đối chiếu với tác dụng tác nhân đối kháng đặc hiệu với histamin aminophylin theo chế ức chế phosphodiester làm tăng nồng độ AMP vòng tế bào trơn phế quản Với mức liều lựa chọn, nhóm nghiên cứu sử dụng mô hình Konzett-Roessler để đánh giá tác dụng giảm co thắt phế quản chế phẩm Nacasol Thuốc hen Nacasol sản phẩm kế thừa từ thuốc “Ma hoàng thang” lưu truyền từ hàng nghìn năm trước chứng cho tác dụng hiệu lực trị hen phế quản hiệu Ở Trung Quốc, nghiên cứu gần nhóm nghiên cứu Ma-chun-ha đại học dược Trung Quốc chứng minh thuốc ma hoàng thang có tác dụng làm giảm nhẹ hen phế quản thông qua chế điều biến Th1/Th2 cytokin ức chế tế bào Th17, bạch cầu ưa acid chuột kích thích OVA [23] Trong nghiên cứu chúng tôi, với mục đích đánh giá sơ tác dụng nên chưa sâu vào xác định cụ thể chế bệnh sinh thuốc hen Nacasol kết cho thấy hiệu giảm co thắt phế quản rõ ràng Bằng cách đo đáp ứng co thắt ghi băng giấy chuột thực nghiệm, ta thấy lô chuột sử dụng Nacasol 4,2 ml/kg có tác dụng làm giảm co thắt khí phế quản (p[...]...  Đánh giá tác dụng giảm ho của chế phẩm Nacasol  Đánh giá tác dụng giảm co thắt phế quản của chế phẩm Nacasol trên liều đã chọn  Thực hiện mục tiêu 2: xác định độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm Nacasol gồm:  Thử độc tính cấp của chế phẩm Nacasol  Thử độc tính bán trường diễn 90 ngày của chế phẩm Nacasol Chế phẩm Nacasol Đánh giá tác dụng dược lý Đánh giá tác dụng giảm ho Đánh giá tác dụng giảm. .. hiện đề tài Đánh giá tác dụng điều trị hen phế quản và độc tính tiền lâm sàng của bài thuốc đông dược Nacasol trên động vật thực nghiệm với các mục tiêu sau: 1 Đánh giá tác dụng giảm ho và giảm co thắt phế quản của chế phẩm Nacasol trên một số mô hình thực nghiệm 2 Xác định độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm Nacasol trên động vật thực nghiệm 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về hen phế quản 1.1.1... để tiến hành đánh giá tác dụng giảm co thắt phế quản của chế phẩm Nacasol 3.1.2 Kết quả đánh giá tác dụng giảm co thắt phế quản của chế phẩm Nacasol Để đánh giá tác dụng giảm co thắt phế quản của Nacasol, chúng tôi sử dụng mô hình gây co thắt bằng histamin của Konzett-Roesler Chuột được tiêm aminophylin 20 phút và uống Nacasol 1,5 giờ trước khi tiêm histamin Ghi lại biên 27 độ co thắt trên băng giấy... nghĩa khi p < 0,05 26 CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 3.1 Kết quả đánh giá tác dụng dược lý của chế phẩm Nacasol 3.1.1 Kết quả đánh giá tác dụng giảm ho của chế phẩm Nacasol Đánh giá tác dụng giảm ho của Nacasol trên mô hình gây ho bằng amoniac Kết quả thu được thể hiện ở bảng 3.1 Bảng 3.1 Tác dụng giảm ho của Nacasol ở các mức liều nghiên cứu Lô n Số cơn ho trong % giảm ho so với vòng 5 phút lô chứng... 1.1.5.1 Mô hình gây co thắt trên cơ quan cô lập Mô hình gây co thắt khí, phế quản trên cơ quan cô lập là mô hình đánh giá tác dụng của thuốc trên một phần cơ quan được tách khỏi cơ thể sống như phổi, khí quản hay phế quản khi được kích thích bởi các tác nhân gây co thắt  Mô hình thử hoạt động co thắt trên khí phế quản cô lập Tiến hành cô lập khí hoặc phế quản của động vật thực nghiệm, sau đó cắt thành... giá tác dụng giảm co thắt phế quản Thử độc tính tiền lâm sàng Thử độc tính cấp Hình 2.3 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu Thử độc tính bán trường diễn 90 ngày 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý của chế phẩm Nacasol 2.3.1.1 Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm ho của chế phẩm Nacasol  Nguyên tắc Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm ho của chế phẩm Nacasol theo mô hình... ngoài và tiếp tục đếm số lần ho của chuột cho đến phút thứ 5  Thông số đánh giá Số cơn ho và tỷ lệ % giảm ho của lô thử so với lô chứng trong vòng 5 phút 21 2.3.1.2 Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm co thắt phế quản của chế phẩm Nacasol  Nguyên tắc Phương pháp nghiên cứu tác dụng giảm co thắt phế quản tại chỗ trên chuột lang theo phương pháp của Konzett và Rossler [48] Phương pháp này dựa trên. .. histamin so với đáp ứng co thắt tối đa theo công thức: Công thức: % co thắt = 𝐶𝑡∗100 𝐶𝑚𝑎𝑥 Trong đó: Ct – co thắt tại các thời điểm 0-5, 5-10, 10-15, 15-20 phút Cmax – co thắt tối đa bằng kẹp 2.3.2 Phương pháp xác định độc tính tiền lâm sàng của chế phẩm Nacasol 2.3.2.1 Phương pháp xác định độc tính cấp của chế phẩm Nacasol  Nguyên tắc Phương pháp đánh giá độc tính cấp được thực hiện theo quy trình... nhìn cơ bản về độc tính của các thuốc nghiên cứu từ đó hoàn thiện trong các thử nghiệm lâm sàng Hen phế quản bao gồm các đặc điểm như tình trạng viêm, co thắt phế quản, tăng phản ứng phế quản, thay đổi số lượng tế bào lympho, thay đổi cấu trúc biểu mô phế quản về bản chất là do hoạt động của tế bào gây viêm và các chất trung gian hóa học Do đó, trong thực nghiệm để đánh giá được tác dụng của một thuốc... có tác dụng giãn phế quản Tuy nhiên thuốc có nhiều tương tác và tác dụng không mong muốn nên thận trọng khi dùng [26] 1.2.5 Mô hình dược lý thực nghiệm đánh giá tác dụng của thuốc giảm ho Ho có thể được gây ra bởi các tác nhân kích thích cơ học và hóa học khi tác động lên các thụ thể nằm trên đường hô hấp Vì vậy, để đánh giá tác dụng của một thuốc điều trị ho người ta tạo ra các mô hình dược lý sử dụng