Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bệnh huyết sắc tố h ở người trưởng thành tại viện huyết học truyền máu trung ương từ 11998 52002

Từ đó đến nay, nhờ những tiến bộvề khoa học kỹ thuật, đặc biệt là trong lĩnh vực y học, con ngời đã hiểu rõ đợc cơchế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học cũng nh những biến đổi ở

Bộ Giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

Nguyễn thị thanh hòa

Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bệnh Huyết sắc tố h ở ngời trởng thành tại viện huyết học - truyền máu trung ơng

từ 1/1998 - 5/2002

Luận văn tốt nghiệp bác sĩ y khoa

Khóa 1996 - 2002

Giáo viên hớng dẫn:

Thạc sĩ Nguyễn Thị Quỳnh Nga

Hà Nội – 2002

Bảng chú thích các chữ viết tắt Hst : Huyết sắc tố

Hb : Hemoglobin

CS : cộng sự

G6PD : Glucose 6 phosphat dehydrogenase

NST : Nhiễm sắc thể

Viện bvskte : Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em

HH - TM : Huyết Học - Truyền Máu

aa : Acid amin

Hc : Hồng cầu

Tttbhc : Thể tích trung bình hồng cầu

Nđhsttbhc : Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu Sbtthc : Sức bền thẩm thấu hồng cầu

MụC Lục Trang Phần 1 : mở đầu 1

Phần I2: Tổng quan tài liệu 3

2.1 Cấu trúc của phân tử huyết sắc tố ở ngời bình thờng 3

2.2 Các loại huyết sắc tố bình thờng 6

2.3 Phân loại bệnh Hb 7

2.4 Khái niệm về bệnh  Thalassemia 8

2.5 Cơ chế bệnh sinh của bệnh  Thalassemia 9

2.6 Sự lu hành của bệnh  Thalassemia 12

2.7 Bệnh huyết sắc tố H 13

2.8 Các nghiên cứu về bệnh  Thalassemia trên thế giới và trong nớc 14

Phần 3: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 16

3.1 Đối tợng nghiên cứu 16

3.2 Phơng pháp nghiên cứu 16

3.3 Nội dung nghiên cứu 16

3.4 Một số tiêu chuẩn đánh giá và các hằng số sinh hoá, huyết học đợc sử dụng

trong luận văn 16

3.5 Xử lý số liệu 17

Phần 4: Kết quả nghiên cứu 18

4.1 Một số yếu tố dịch tễ của bệnh HbH 18

4.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh HbH 21

4.3 Đặc điểm của máu ngoại vi 25

4.4 Một số đặc điểm sinh hoá 28

Phần 5: Bàn luận 30

5.1 Một số đặc điểm dịch tễ của HbH 30

5.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh HbH 32

5.3 Đặc điểm huyết học của bệnh HbH 34

5.4 Một số đặc điểm sinh hoá 37

Phần 6: Kết luận 39

Phần 7: Lời cam đoan 41

Phần 8: Tài liệu tham khảo 42

Phụ lục

Lời cám ơn

Em xin đợc tỏ lòng biết ơn tới

* Ban giám hiệu trờng Đại học Y Hà Nội

* Phòng Đào tạo trờng Đại học Y Hà Nội

* Bộ môn Huyết học – Truyền máu

* Viện Huyết học – Truyền máu trung ơng

Đã tạo mọi điều kiện và dành cho em sự giúp đỡ hết sức quí báu trong quátrình học tập cũng nh trong quá trình tiến hành nghiên cứu này

Em xin trân thành cám ơn:

* GS – TSKH Đỗ Trung Phấn – Viện trởng viện Huyết học - Truyền máutrung ơng, chủ nhiệm bộ môn Huyết học – Truyền máu trờng Đại học Y Hà Nội

* PGS - TS Thái Quý

* Thạc sĩ Phạm Quang Vinh – Phó viện trởng viện Huyết học – Truyền máu trung

-ơng, phó chủ nhiệm bộ môn Huyết học – Truyền máu trờng Đại học Y Hà Nội

Những ngời thầy đã cho em những kiến thức về huyết học, đã giúp đỡ và tạomọi điều kiện cho em trong quá trình học tập cũng nh trong quá trình thực hiện khoáluận này

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc nhất, em xin trân thành cám ơn Thạc sĩ Nguyễn Thị Quỳnh Nga, ngời đã trực tiếp định hớng đề tài và tận tình hớng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khoá luận này.

Em xin trân thành cám ơn: Tập thể cán bộ, nhân viên viện Huyết học –Truyền máu, các anh chị bác sĩ nội trú đã động viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiệnthuận lợi cho em thực hiện đề tài

Và cuối cùng em xin trân trọng biết ơn những ngời thân trong gia đình, bạn

bè đã động viên và tạo mọi điều kiện tốt cho em trong suốt quá trình học tập cũng nhtrong quá trình hoàn thành luận văn này

Nguyễn Thị Thanh Hoà

Phần 1: đặt vấn đề

Bệnh huyết sắc tố (HST) là bệnh lý di truyền phổ biến nhất ở loài ngời[13], xấp xỉ 250 triệu ngời (4,5% dân số thế giới) có mang gen Hemoglobin (Hb)bất thờng [21] Đây là một bệnh có thể có biểu hiện thiếu máu tan máu ngay từkhi còn nhỏ tuổi, do ảnh hởng nhiều đến quá trình trởng thành cũng nh chứcnăng và đời sống của hồng cầu Năm 1925, Cooley và Lee đã mô tả trờng hợpthiếu máu kèm theo lách to và gan to đầu tiên Từ đó đến nay, nhờ những tiến bộ

về khoa học kỹ thuật, đặc biệt là trong lĩnh vực y học, con ngời đã hiểu rõ đợc cơchế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, dịch tễ học cũng nh những biến đổi ở mứcphân tử của bệnh huyết sắc tố bao gồm bệnh Thalassemia và bệnh lý về cấu trúcHb

Thalassemia là một từ gốc Hy Lạp có nghĩa là “bệnh máu vùng biển”, dobệnh đợc phát hiện đầu tiên ở vùng Địa Trung Hải [13] Đó là tên của một chứngbệnh về HST có tính chất di truyền, do thiếu hụt sự tổng hợp của một hay nhiềuchuỗi polypeptit trong globin của Hemoglobin, tùy theo sự thiếu hụt này xảy ra ởchuỗi  hay  mà có các bệnh tơng ứng là  Thalassemia,  Thalassemia hay /

 Thalassemia Nh vậy, bệnh  Thalassemia là một rối loạn di truyền đặc trngbởi sự giảm tổng hợp chuỗi  globin

Bệnh Thalassemia khởi nguồn ở vùng nhiệt đới và ôn đới [21], từ vùng ĐịaTrung Hải qua Trung Cận Đông, Nam á, tới Đông Nam á [16] Chỉ riêng ở vùng

Đông Nam á bao gồm 10 nớc với tổng số dân là hơn 400 triệu thì tần số ngờimang gen  Thalassemia cũng không phải là nhỏ nh: Thái Lan 30,6% ở tỉnhChiengmai và 5,5% ở vùng Đông Bắc, Inđônêsia 0,5%, Lào 42,8% [21] Một sốtác giả phơng Tây đã nhận định rằng  Thalassemia là một bệnh đặc biệt ở vùng

Đông Nam á [Trích dẫn từ 3] Tuy nhiên, nhận định này có lẽ cha phù hợp hoàntoàn vì với làn sóng di c ồ ạt nh hiện nay, ngời Đông Nam á đã định c ở hầu hếtcác nớc trên thế giới Chính sự di c này đã làm cho bệnh  Thalassemia phát tánrộng rãi Vì thế  Thalassemia không còn là vấn đề của từng quốc gia riêng biệt

mà đã trở thành vấn đề toàn cầu

ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về Thalassemia, nhng chủ yếu là Thalassemia, những nghiên cứu về  Thalassemia còn rất ít Năm 1985 nhờ ph-

ơng pháp điện di HST trên màng acetat - cellulose, các trờng hợp HbH - một thểbệnh  Thalassemia - mới đợc phát hiện Kể từ đó đến nay cũng có một số côngtrình nghiên cứu lớn về bệnh HbH, nhng chủ yếu ở trẻ em Mặt khác, để chẩn

đoán bệnh HbH phải dựa vào điện di HST hoặc bằng các xét nghiệm máu hiện

đại Điều này không thể thực hiện đợc ở nhiều nơi Trong khi đó, bệnh HbH lạikhá phổ biến Vì vậy, để góp phần vào công tác chẩn đoán, điều trị, cũng nh theodõi bệnh HbH ở ngời trởng thành, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu:

1 Tìm hiểu một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh HbH ở ngời ởng thành

tr-2 Tìm hiểu một số đặc điểm huyết học và sinh hoá của bệnh HbH ở

+ Phần Hem ( sắc tố màu chứa Fe ++ )

+ Globin ( protein không màu )

+ Phân tử 2,3 DPG (diphospho glycerat ), phân tử này kết hợp với Hb ảnhhởng đến ái lực của Hb với oxy

2.2.1 Phần Hem

Là phân tử protoporphyrin IX chứa Fe ở trung tâm Protoporphyrin IX đợccấu tạo từ 4 vòng pyrol liên kết với nhau bằng các cầu nối metylen (-CH=) chứa2P (acid propionic) 2V (vinyl) và 4M (metyl) trên 8 vị trí của vòng pyrol

2.2.2 Globin

Gồm 4 chuỗi polypeptit giống nhau từng đôi một Các chuỗi polypeptit

t-ơng tác với nhau bởi các liên kết không đồng hóa trị, mỗi mạch liên kết với mộtnhân Hem Hai chuỗi cùng loại kết hợp với nhau tạo thành nửa phân tử Hb Hainửa kết hợp với nhau tạo thành một phân tử Hb hoàn chỉnh, có thể mang đợc 4phân tử oxy

Có 6 loại chuỗi polypeptit đợc chia làm 2 nhóm dựa theo sự khác biệt vềcấu trúc và vị trí gen globin cấu trúc

* Họ : gồm 2 loại đợc qui định bởi các gen globin cấu trúc nằm trên NST

16, mỗi gen gồm 141 aa

+ chuỗi + chuỗi 

* Họ không : gồm 4 loại đợc qui định bởi các gen globin cấu trúc nằmtrên NST 11, mỗi gen gồm 146 aa

+ chuỗi + chuỗi  + chuỗi 

HC M

N

CH M

V

CH Fe

N N V

M

+ chuỗi Các chuỗi polypeptit của globin đợc đặc trng bởi cấu trúc bậc 1, 2, 3, 4.Cấu trúc này có ý nghĩa sinh vật học rất lớn vì hoạt động của Hb không nhữngphụ thuộc vào thành phần, số lợng và thứ tự sắp xếp của các aa trong mạch đó màcòn phụ thuộc vào hình dạng không gian của chuỗi polypeptit trong phân tử HST[13] Các đặc trng này có tính chất di truyền, bất cứ một sự thay đổi nào xảy ratrên mạch polypeptit cũng đều làm biến đổi tính chất lý, hóa, cũng nh chức năngcủa phân tử HST, tạo nên một phân tử HST bất thờng Nh vậy, giữa cấu trúc vàchức năng của phân tử HST có mối liên quan rất chặt chẽ với nhau,

phần globin qui định tính chất đặc trng về chủng loại của HST còn phần Hem đềuthống nhất ở mọi loài động vật [13]

2.2 Các loại Hb bình thờng

Trong sự phát triển bình thờng của từng cá thể loài ngời từ giai đoạn phôithai cho đến giai đoạn trởng thành, luôn có sự chuyển đổi cho nhau của 6 loạihuyết sắc tố tùy theo từng giai đoạn của cuộc sống

Bảng 1: Các loại huyết sắc tố bình thờng

Hình 2: Sự tổng hợp của các chuỗi globin và sự sinh hồng cầu [17]

* Giai đoạn phát triển phôi: trong các tế bào hồng cầu có nhân Hb Gower

I, Hb Gower II, Hb Porland đã đợc tổng hợp [22] Nh vậy hai chuỗi  và  đã đợctổng hợp từ rất sớm và đóng vai trò chủ yếu trong thời kỳ này Sau đó chúng mất

đi nhanh chóng

* Giai đoạn bào thai: chuỗi  và  đợc tổng hợp là chính Hai chuỗi  kếthợp với hai chuỗi  tạo nên Hb F Đây là HST chính của bào thai Các HST củangời trởng thành (Hb A1và Hb A2) vẫn đợc tổng hợp nhng ở mức độ thấp (<10%)

Đến cuối thời kỳ phát triển thai nhi, sự tổng hợp chuỗi  bắt đầu giảm dần và bịthay thế bằng chuỗi  [22]

* Giai đoạn sau khi sinh: lợng HbF vẫn đợc tổng hợp nhng không vợt quá60% - 80%, cho đến 6tháng sau khi sinh vẫn giữ ở mức độ cao, rồi giảm dần và

đến cuối năm thứ nhất HbF chỉ còn dới dạng vết, thay dần vào đó là HbA1 vàHbA2. [22]

* ởngời trởng thành bình thờng: tồn tại 3 loại HST là HbA1, HbA2và HbF,nhng với tỷ lệ khác nhau [22]

+ Nhóm huyết sắc tố bất thờng ( nhóm bất thờng về cấu trúc Hb ) Là hậuquả của sự thay thế một a.a ở vị trí bình thờng bằng một a.a khác tạo nên sự biến

đổi về cấu trúc Hậu quả là một tình trạng biến đổi về tính chất lý, hoá của globinnói riêng và của Hb nói chung Cho đến nay, nhờ các phơng tiện kỹ thuật hiện

đại mà gần 300 loại Hb bất thờng đã đợc phát hiện [15], trong đó phổ biến nhất

là HbE, HbS

+ Ngoài hai loại chính trên, còn có một số trờng hợp kết hợp của cả hailoại bệnh nh HbE / β Thalassemia, HbE / α Thalassemia [8,9,15]

2.4 Khái niệm về bệnh α Thalassemia

α Thalassemia là hậu quả của sự thiếu hụt một hay nhiều gen α globin Hiệntợng thiếu hụt 1 gen α globin là loại đột biến thờng gặp nhất trên thế giới [20].Những tổn thơng có thể xảy ra trên gen α globin bao gồm:

+ Đứt đoạn gen α

+ Chuyển đoạn NST trong đó có gen α

+ Gen bất hoạt (mất chức năng gen nhng không tìm thấy các biến đổi củagen ) [25]

Với mỗi loại bất thờng của gen đều dẫn đến hậu quả là làm giảm sự tổnghợp ARNm của chuỗi globin  Do đó làm giảm số lợng của chuỗi  và biểuhiện lâm sàng là một tính trạng thiếu máu tan máu mạn tính ngay từ khi còn nhỏtuổi Mức độ biểu hiện nặng nhẹ của bệnh liên quan rất chặt chẽ đến số lợng cácgen  globin bị tổn thơng

+ Trong trờng hợp mất một gen α globinglobin ( 2 Thalassemia, ngời lành mang bệnh): kiểu gen -α /αα, ngời bệnh không có biểu hiện lâm sàng, các chỉ số

về huyết học cũng biến đổi không đáng kể: giảm nhẹ MCV, MCH, Hb Bart’s 2%

1-+ Trong trờng hợp mất hai gen ( 1 Thalassemia): kiểu gen -α /-α hay

- /αα) với những ngời mang thể bệnh này do bị mất hai gen α globin nên số lợngcủa chuỗi α đợc tổng hợp ít hơn Trên lâm sàng ngời bệnh thờng có biểu hiệnthiếu máu nhẹ, các dấu hiệu về huyết học có sự thay đổi vừa MCV giảm, MCHgiảm, biến đổi nhẹ hình thái hồng cầu trên điện di HST có 5 -10% Hb Bart’s

+ Trong trờng hợp mất ba gen (bệnh HbH): kiểu gen /-α, ngời bệnh có

biểu hiện lâm sàng thiếu máu tan máu mạn tính đôi khi có những cơn tan máucấp, lách to vừa, gan to (ít gặp) Biểu hiện về huyết học: hồng cầu nhợc sắc, hìnhthái biến đổi rõ, MCV giảm, MHC giảm Trên điện di HST, Hb Bart’s thờng <5%, HbH chiếm 70%, HbA chiếm 10 - 30% ( hoặc đa số là HbA, HbH từ 5 -30% một số ít Hb Bart’s)

+ globinTrong globintrờng hợp mất 4 gen α globinglobin globin(bệnh Hb Barts): kiểu gen / ,

có biểu hiện lâm sàng rất nặng với thiếu máu tan máu cấp, gan to, lách to, phùtoàn thân, não úng thuỷ, phù rau thai Thể bệnh này ở Việt Nam không gặp vì trẻchết ngay sau khi sinh hoặc chết trong kỳ bào thai.[1,4,18,19,22,23,24]

2.5 Cơ chế bệnh sinh của  Thalssemia

Thalassemia là một hội chứng bệnh về Hb có tính chất di truyền do thiếuhụt sự tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptit trong globin của Hb Sự thiếu hụtnày dù xảy ra do bất kỳ một nguyên nhân nào đều dẫn đến hai hậu quả :

+ Giảm tổng hợp Hb

+ Mất cân bằng giữa các chuỗi

* Giảm tổng hợp Hb: Do gen globin bị tổn thơng nên chuỗi globin tơngứng với gen đó không đợc tổng hợp hay đợc tổng hợp nhng với số lợng ít, nênthiếu Hb Biểu hiện là hồng cầu nhợc sắc, thể tích trung bình hồng cầu giảm

* Sự mất cân bằng giữa 2 chuỗi α và không α Đây là hậu quả chính gâynên các biểu hiện lâm sàng của bệnh Với bệnh  Thalassemia do gen qui định

sự tổng hợp chuỗi α globin bị tổn thơng nên chuỗi α không đợc tổng hợp hoặc

đ-ợc tổng hợp nhng với số lợng ít Sự thiếu hụt chuỗi α đđ-ợc biểu hiện ngay từ giai

đoạn bào thai Trong thời kỳ bào thai sự thiếu hụt chuỗi α dẫn đến thừa tơng đốichuỗi γ, các chuỗi γ d thừa sẽ tự kết hợp với nhau tạo thành γ4 (Hb Bart’s) ở ng-

ời trởng thành, sự thiếu hụt chuỗi α sẽ dẫn đến d thừa tơng đối các chuỗi β, cácchuỗi β thừa sẽ tự kết hợp với nhau tạo thành 4 (HbH) HbH có ái tính cao vớioxy nên khả năng cung cấp oxy cho các tổ chức kém [4] Mặt khác, HbH lại kémbền vững, dới tác dụng của các tác nhân oxy hóa sẽ tạo thành các hạt tủa trong tếbào hồng cầu trởng thành làm thay đổi tính thấm, tính mềm dẻo của màng hồngcầu làm hồng cầu dễ vỡ, dễ biến dạng khi đi qua hệ thống mao mạch lách và làmtăng hiện tợng thực bào hồng cầu ở hệ liên võng Các hạt tủa này không bền vững

ít ảnh hởng đến hồng cầu non trong tuỷ Do vậy biểu hiện thiếu máu trong bệnh αThalassemia là hậu quả của sự rút ngắn đời sống của hồng cầu do tăng hiện tợngphá huỷ các hồng cầu mang các hạt tủa trong hệ thống vi mạch lách Hb Bart’s

ổn định hơn HbH do đó không tạo thành các thể vùi trên màng hồng cầu [4,19]

Số lợng hồng cầu giảm sẽ kích thích phức hợp cạnh cầu thận tăng sản xuấtErythropoietin gây hiện tăng sinh dòng hồng cầu trong và ngoài tuỷ xơng gâybiến dạng xơng Do thiếu máu, bệnh nhân phải truyền máu, mặt khác thiếu máucũng làm tăng hấp thu sắt Hậu quả cuối cùng là thừa sắt, ứ đọng sắt trong các cơquan nh tim, tuyến giáp, gan [16,19]

Gen Thalassemia

Giảm tổng hợp chuỗi  hoặc 

D thừa chuỗi  hoặc 

Thể vùi

Phá hủy màng hồng cầu vỡ hồng cầu

Tổn thơng ty lạp thể Tăng phá HC trong hệ nội mô liên võng Thừa dipyrrol

Thừa sắt Tăng tạoBilirubin Tăng thải sản phẩm Hb qua nớc tiểu

Biến dạng xơng Dinh dỡng kém Sinh HC ngoài tủy

Kém phát triển thể lực Thiếu axit folic

Một số tác giả phơng Tây đã nhận định rằng bệnh α Thalassemia là bệnh

đặc biệt ở vùng Đông Nam á [Trích dẫn từ 3] với tần suất mắc bệnh cao nhất ở

Lào 44%, Chieng Mai Thái Lan 30,6%, ở Bangkok 20,4%, Myanma 10,5 37%, Inđônêsia 0,5% [16] Quan điểm này hiện nay, có lẽ không phù hợp hoàntoàn vì ngày càng có nhiều trung tâm α Thalassemia đang đợc tìm ra với tần sốmắc bệnh rất cao nh Arập Saudi 49% dân số, cộng đồng ngời Do Thái từ 1 đến15%, ấn Độ 1 - 2%, Nhật 0,05%, châu Phi, Trung Đông và các nớc vùng ĐịaTrung Hải [16,19] Tuy nhiên với mỗi vùng khác nhau thì sự thờng gặp của cácthể bệnh α Thalassemia cũng rất khác nhau Thể α0 Thalassemia đợc phát hiệnnhiều ở vùng Địa Trung Hải, phơng Đông và rất hiếm ở châu Phi và Trung Đông.Thể α+ Thalassemia lại đợc phát hiện với tần số cao ở Tây Phi, Địa Trung Hải,Trung Đông và Đông Nam Châu á, trên 80% dân số ở một số vùng ở Papua NewGuinea mang bệnh α+ Thalassemia Còn thể bệnh huyết sắc tố H và thể bệnhhuyết sắc tố Bart’s do phụ thuộc và tần số mang thể bệnh α0 Thalassemia nên 2thể bệnh này cũng đợc phát hiện với tần số cao ở Đông Nam á và một số vùng ở

-Địa Trung Hải [19]

* ở Việt Nam

Đến nay cha có một nghiên cứu nào đánh giá tỷ lệ mang bệnh Thalassemia ở các dân tộc ngời Việt Nam, có lẽ do  Thalassemia ít phổ biếnhơn  Thalassemia Tuy nhiên một số nghiên cứu của các tác giả trong nớc cũng

đã khẳng định bệnh  Thalassemia là một bệnh khá phổ biến Trong 7 năm từnăm 1986 - 1993 viện BVSKTE đã phát hiện và điều trị cho 111 trờng hợp bệnhHbH, nh vậy hàng năm có từ 13 - 15% trẻ vào viện vì bệnh này, chiếm 13,7%tổng số bệnh nhân bị bệnh Hb đến viện Năm 1996 theo nghiên cứu của Dơng BáTrực, tần suất mang bệnh  Thalassemia ở Hà nội 2,3% gồm hai thể 1Thalassemia và 2 Thalassemia [11] Tại trung tâm HH - TM thành phố Hồ ChíMinh từ năm 1992 - 1993 đã phát hiện đợc 23 trờng hợp mắc bệnh Thalassemia, trong đó 78% là thể bệnh HbH Theo tác giả đây là lần đầu tiên tácgiả phát hiện đợc tại thành phố Hồ Chí Minh bệnh HbH có tần số cao nh vậy [3]

2.7 Bệnh huyết sắc tố H

Bệnh huyết sắc tố H là hậu quả của sự thiếu hụt 3 gen  globin Nh vậy,vẫn còn một gen  hoạt động do đó chuỗi  globin vẫn đợc tổng hợp nhng với sốlợng không nhiều Trong thời kỳ bào thai do chuỗi  globin đợc tổng hợp ít hơnchuỗi  nên các chuỗi  d thừa sẽ tự kết hợp với nhau tạo nên Hb Bart’s ở ngời

trởng thành huyết sắc tố chính là HbA1 (22), nhng do chuỗi  đợc tổng hợp íthơn chuỗi  nên các chuỗi  d thừa tự kết hợp với nhau thành HbH

Bệnh huyết sắc tố H theo các tài liệu trong và ngoài nớc[1,3,4,11,12,13,17,20,23,24] có các biểu hiện sau:

 Biểu hiện lâm sàng

+ Thiếu máu tan máu mạn tính: thiếu máu thờng ở mức độ vừa và nhẹ, ít xảy

ra thiếu máu nặng nếu không có bệnh cấp tính kèm theo, lách to vừa, gan to (ítgặp) chậm phát triển về thể chất nhng không có biến dạng xơng nặng

+ Vàng da: thờng ở mức độ nhẹ trừ trờng hợp có cơn tan máu cấp

 Một số biểu hiện về huyết học của bệnh HbH

+ Thiếu máu nhợc sắc hồng cầu nhỏ, hồng cầu đa hình thái ( hình giọt nớc, hình bia bắn và mảnh hồng cầu, một số có thể vùi ), hồng cầu non ở máu ngoại

vi Hồng cầu lới tăng trong máu ngoại vi

+ Tuỷ xơng: tăng sinh lành tính dòng hồng cầu

+ Sinh hoá: - tăng sắt huyết thanh

- Bilirubin tăng + Điện di huyết sắc tố: có sự thay đổi thành phần huyết sắc tố

+ Sức bền thẩm thấu của hồng cầu tăng

2.8 Các nghiên cứu về bệnh  Thalassemia trên thế giới và trong nớc

Có thể nói rằng những hiểu biết mà con ngời đã đạt đợc trong nghiên cứubệnh Thalassemia nói chung và  Thalassemia nói riêng gắn liền với những pháthiện mới trong nghiên cứu Hemoglobin, trong di truyền học cũng nh những tiến

bộ trong nghiên cứu các bệnh lý ở mức độ phân tử

Năm 1954 Munich và cộng sự (cs) đã phát hiện ra bệnh thiếu máu ở

ng-ời Thái Lan với đặc điểm là có nhiều thể vùi trong hồng cầu và gọi tên bệnh là: “Thiếu máu có thể vùi trong hồng cầu ” [27]

Năm 1955 Rigar và cs, năm 1956 Goutta và cs, đã công bố tìm thấy HbHtrong thành phần Hb của bệnh nhân bị bệnh “ Thiếu máu có thể vùi trong hồngcầu” nói trên [27]

Năm 1959 Ramot và cs, sau đó một năm Huehn cùng các cs, đã công bốtách đợc Hb Bart’s trong máu của bệnh nhân HbH [27]

Trong các năm 1959, 1960 và 1966 Ramot, Vella, Chan cùng khẳng

định:Không có sự liên hệ giữa bệnh  Thalassemia với sự thiếu hụt men G6PD [27]

Năm 1963 Dance và cs đã phát hiện ra cơ chế tạo thành HbH gồm 4 chuỗi  globin kết hợp với nhau (do thiếu chuỗi ) và cơ chế tạo thành Hb Bart’s trong thời

kỳ bào thai do 4 chuỗi  globin kết hợp với nhau (do thiếu chuỗi ) [27]

Năm1964 Wasi đã chứng minh đợc giả thiết có 2 gen  globin do ditruyền bằng việc chứng minh tỉ lệ mắc bệnh HbH trong anh em ruột ở những gia

Năm 1980, Lauer và cs, 1986 Hardison và cs, 1988 Hsu và cs, 1988Buckle và cs, đã khẳng định thành phần gen globin trên NST 16 gồm gen 1, 2,một số gen giả , 1, 2 và 1 gen  đợc sắp xếp theo thứ tự - - 2-

1- 2- 1 - 1 - tâm động [26]

Năm 1991, Wilkie và cs, đã chứng minh: Nhóm gen  nằm trên nhánhngắn của NST nhng khoảng cách rất thay đổi (170 - 430 kb) từ tâm động [26]

Năm 1992, Saccone và cs đã chứng minh đợc: Bộ gen globin chứa một sốlợng lớn các gen “housekeeping”, hầu hết các cấu trúc này đều đợc tìm thấy ởcuối NST [26]

Năm 1993, Higgs và cs, đã chứng minh rằng  Thalassemia là kết quảcủa sự tổn thơng một hoặc cả hai gen cấu trúc globin  [26]

Từ thập kỷ 60 cho đến nay với hệ thống nghiên cứu mới, áp dụng nhiều kỹthuật mới đặc biệt trong lĩnh vực sinh học phân tử, đã tạo điều kiện cho con ngờitìm hiểu một cách sâu sắc cơ chế bệnh sinh cũng nh những biến đổi ở mức độphân tử của bệnh  Thalassemia, góp phần không nhỏ nhằm nâng cao hiệu quảtrong công tác chẩn đoán, điều trị bệnh và xa hơn nữa là chẩn đoán trớc sinh

2.5.2 Các nghiên cứu về bệnh alpha Thalassemia ở Việt Nam

HbH bắt đầu đợc biết đến trên thế giới năm 1955 [27] Nhng ở Việt Nam,mãi đến năm 1985 nhờ kỹ thuật điện di huyết sắc tố trên màng acetat - cellulose,các trờng hợp bệnh HbH đầu tiên mới đợc phát hiện Từ đó đến nay, đã có một sốnghiên cứu về bệnh  Thalassemia trong đó có thể bệnh HbH

Từ năm 1992 - 6/1993, Trần Văn Bình thông báo phát hiện đợc 23 trờnghợp Thalassemia tại trung tâm HH - TM thành phố Hồ Chí Minh Trong đó có

16 trờng hợp bệnh HbH chiếm 78% với biểu hiện thiếu máu nhợc sắc, hồng cầu

dị dạng, lách to, vàng da [3]

Năm 1993, Tạ Thu Hòa, Nguyễn Công Khanh, và cộng sự đã báo cáonghiên cứu về hiệu quả điều trị bằng phơng pháp cắt lách đối với bệnh nhânThalassemia Kết quả nghiên cứu đã cho thấy các bệnh nhi HbH đợc điều trịbằng phơng pháp cắt lách có hiệu quả cao hơn so với các bệnh nhân đồng hợp tử

 Thalassemia và HbE /  Thalassemia [6]

Năm 1994, Hồ Thị Vân, Phạm Quang Vinh, đã thông báo một trờng hợp ditruyền dạng gen kết hợp giữa dị hợp tử HbE với HbH ở một gia đình gồm 4 thế

hệ ngời Cao Lan tỉnh Tuyên Quang [15]

Năm 1996, Dơng Bá Trực đã báo cáo công trình Phó tiến sĩ khoa học Y

D-ợc về đặc điểm lâm sàng và huyết học bệnh HbH ở trẻ em Việt Nam và bớc đầutìm hiểu tần suất mắc bệnh  Thalassemia ở Hà Nội là 2,3% [11]

Năm 1998 - 2001, Ngô Quang Huy, Phạm Quang Vinh và cs đã tiến hànhnghiên cứu trên 91 bệnh nhân Thalassemia tại viện HH - TM học, trong đó có 39bệnh nhân  Thalassemia [7]

Phần 3: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

3.1.Đối tợng nghiên cứu

Đối tợng nghiên cứu là những bệnh nhân đã đợc chẩn đoán xác định: Tanmáu bẩm sinh có HbH tại viện HH - TM, bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 năm

1998 đến tháng 5 năm 2002

3.2 Phơng pháp nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu dựa trên các hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân đã

đ-ợc chẩn đoán xác định và điều trị tại khoa lâm sàng các bệnh máu, viện HH –

TM trung ơng từ 1/1998 đến 5/2002

3.3 Nội dung nghiên cứu

* Một số đặc điểm dịch tễ của bệnh HbH nh: tuổi, nghề nghiệp, giới, dântộc

* Đặc điểm lâm sàng của bệnh HbH nh: hội chứng thiếu máu, vàng da,vàng mắt, gan to, lách to, chậm phát triển về thể chất, biến dạng xơng (bộ mặtThalassemia), sỏi mật

* Một số đặc điểm về huyết học của bệnh HbH nh: nồng độ huyết sắc tố,các chỉ số hồng cầu, hồng cầu lới, hình thái hồng cầu, sức bền thẩm thấu hồngcầu, số lợng bạch cầu, số lợng tiểu cầu

* Một số chỉ số sinh hoá: Blirubin gián tiếp trong máu, sắt huyết thanh

3.4 Một số tiêu chuẩn đánh giá và các hằng số sinh hóa, huyết học đợc sử dụng trong luận văn

* Lách to:

+ Lách to ít: < 5cm dới bờ sờn trái+ Lách to vừa: 5 đến 10 cm dới bờ sờn trái+ Lách rất to: >10 cm dới bờ sờn trái

* Gan to:

+ Gan to ít: < 2 cm+ Gan to vừa: 2 - 4 cm+ Gan rất to: > 4 cm

* Các chỉ tiêu huyết học bệnh lý:

a Thiếu máu: khi huyết sắc tố <120 g/l

+ Thiếu máu nhẹ : Hb: 90 - <120 g/l

+ Thiếu máu vừa: Hb: 60 - < 90 g/l

+ Bilirubin toàn phần  17 mol/l

+ Bilirubin gián tiếp  12,7 mol/l

+ Sắt huyết thanh : nam 11 - 27 mol/l ; nữ 7 - 26 mol/l

Từ 1/1998 đến 5/2002 đã có 33 bệnh nhân HbH vào điều trị tại viện HH-

TM trung ơng, trong đó có 11 bệnh nhân nam 11 và 22 bệnh nhân nữ

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân đến viện là: 26,36 tuổi

Trong số 33 bệnh nhân có 7 trờng hợp (21,21%) đợc phát hiện và theo dõibệnh ngay từ nhỏ tại viện Nhi và 22 trờng hợp (66,67%) đợc phát hiện lần đầutiên ở tuổi trởng thành tại viện HH - TM trung ơng Còn lại 4 trờng hợp khôngthấy đề cập trong các bệnh án nên chúng tôi không ghi nhận đợc

66,67%

33.33%

Biểu đồ 1: Phân bố theo giới

Nhận xét: Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở dân tộc Kinh: 25 bệnh nhân (75,76%)

+ Bệnh nhân thuộc dân tộc ít ngời chiếm 24,24%

Nhận xét: Các bệnh nhân đến với chúng tôi từ 16 tỉnh ở miền Bắc và miền

Trung, nhng nhiều hơn cả là ở tỉnh Bắc Giang (21,21%), Nghệ An (12,13%),

75.76%

18.18%

3.03% 3.03%

Biểu đồ 2 : Phân bố bệnh theo dân tộc