Nghiên cứu điều trị UT biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng hóa xạ trị tuần tự

Từ những năm 80 của thế kỷ trước, đã có sự kết hợp giữa hóa trị HT với xạ trị XT để điều trị các BN UTĐC giai đoạn muộn.. Đến thập niên 90, sản phẩm Taxanes ra đời, nhiều thử nghiệm lâm

UT khoang miệng và UT hạ họng thanh quản là 3 trong 15 loại UT hay gặp ở nam giới Đối với nữ giới, UT vòm và UT khoang miệng cũng là 2 trong 15 loại UT hay gặp nhất [2]

Do nhiều nguyên nhân khác nhau cho nên các BN UTĐC khi tới cơ sở chuyên khoa tại Việt Nam chủ yếu gặp khi bệnh đã ở giai đoạn muộn (trên 70%) [1] UTĐC giai đoạn muộn là các trường hợp được phân loại là giai đoạn III, IV, đây là các BN đã có u nguyên phát xâm lấn xung quanh, đã có di căn hạch vùng và/hoặc di căn xa, do đó hầu hết các trường hợp này ít được chỉ định phẫu thuật triệt căn

Từ những năm 80 của thế kỷ trước, đã có sự kết hợp giữa hóa trị (HT) với xạ trị (XT) để điều trị các BN UTĐC giai đoạn muộn Kết hợp thêm HT không những giúp cho việc bảo tồn cơ quan mà còn làm tăng tỷ lệ đáp ứng Những thử nghiệm ngẫu nhiên khi hóa trị tấn công (HTTC) đầu tiên đã được công bố vào thời điểm này, kết quả cho thấy cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ

lệ di căn xa Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm này không nhất quán về tỷ lệ kiểm soát tại vùng hoặc sống thêm (ST) toàn bộ [16], [78] Các nghiên cứu

sau đó về các cách thức kết hợp khác nhau cho thấy HTTC, hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT), hoặc hóa trị bổ trợ đã cải thiện tỷ lệ ST, trong đó, HXTĐT đã đạt tỷ lệ ST cao nhất Song, các kết quả vẫn cho thấy tỷ lệ nhất định thất bại

do tái phát và di căn xa [76]

Đến thập niên 90, sản phẩm Taxanes ra đời, nhiều thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II, III đã nghiên cứu áp dụng cách thức kết hợp hóa xạ trị mới là HTTC theo sau là HXTĐT (được gọi là hóa xạ tuần tự (HXTTT)) so sánh hiệu quả của phác đồ TCF với phác đồ PF truyền thống đã cho các kết quả tốt hơn trong nhóm BN dùng TCF về tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng, cải thiện thời gian ST, giảm tỷ lệ thất bại do tái phát và di căn xa Từ các kết quả nghiên cứu này, ngày 28/9/2007, Cục Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chính thức công nhận áp dụng nhóm Taxanes vào điều trị UTĐC giai đoạn muộn Và tại Hội nghị ASCO năm 2010 và năm 2012 đã khẳng định vị thế chủ chốt của phác đồ TCF trong HTTC điều trị UTĐC giai đoạn III, IV (M0) [68]

Tại Việt Nam, đã có một số tác giả nghiên cứu về việc phối hợp hóa chất đồng thời với xạ trị để điều trị UT vòm mũi họng, thanh quản hạ họng… Phác

đồ này đã mang lại những hiệu quả nhất định trong điều trị

Tuy nhiên, việc đánh giá một cách đầy đủ hiệu quả HXTTT với các UTĐC giai đoạn III, IV (M0)-giai đoạn không mổ được cũng như việc phân tích, nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng chưa thực sự được quan tâm một cách thỏa đáng

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu điều trị UT biểu mô tế

bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng hóa xạ trị tuần tự” với hai

mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả hóa xạ trị tuần tự trên BN UT tế bào vảy vùng đầu

cổ giai đoạn III, IV (M0)

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược giải phẫu đầu cổ

Hầu (pharynx) là ngã tư gặp nhau của đường tiêu hóa và đường hô hấp, không khí từ mũi qua hầu để vào thanh quản, thức ăn từ miệng qua hầu để vào thực quản

Khẩu hầu hay miệng hầu (oropharynx) còn được gọi là phần miệng hầu (họng miệng) nằm dưới khẩu cái mềm sau miệng và 1/3 sau lưỡi Phía trước qua eo họng thông với ổ miệng Eo họng giới hạn bên trên là lưỡi gà khẩu cái

và bờ tự do của khẩu cái mềm, bên ngoài là cung khẩu cái lưỡi và tuyến hạnh nhân khẩu cái, bên dưới là lưng lưỡi ở vùng rãnh tận cùng, phía sau với các đốt sống cổ I, II, III Hai bên khẩu hầu có hai tuyến hạnh nhân khẩu cái nằm kẹp giữa hai nếp niêm mạc gọi là hố hạnh nhân Phía trước là nếp cung khẩu cái lưỡi và phía sau là cung khẩu cái hầu Phía trên thông với tỵ hầu (mũi hầu, mũi họng) Phía dưới thông với thanh hầu

Thanh hầu (laryngo pharynx) là phần dưới cùng, rộng ở trên và hẹp ở dưới Thành sau kéo dài từ đốt sống cổ IV đến cổ IV Thành trước nằm ngay sau thanh quản, Giữa là nắp thanh môn, lỗ thanh quản Bên ngoài thanh quản

là ngách hình lê và sụn giáp Ngách hình lê được giới hạn bên trong là nếp phễu thanh môn, sụn phễu và sụn nhẫn, bên ngoài là màng giáp móng và sụn giáp Thành bên là phần niêm mạc được nâng đỡ bởi xương móng và mặt trong của sụn giáp Trên thông với khẩu hầu Dưới với thực quản

Miệng là phần đầu của ống tiêu hoá gồm có 2 phần: tiền đình miệng ở

trước, ổ miệng chính thức ở sau Hai phần đó ngăn cách nhau bởi hai hàm răng và có lưỡi ở trong miệng Miệng được giới hạn ở trước bởi khe miệng, phía sau thông với hầu miệng qua eo họng, hai bên được giới hạn bởi má và

môi, phía trên bởi khẩu cái cứng và khẩu cái mềm, phía dưới là sàn miệng có xương hàm dưới, lưỡi và vùng dưới lưỡi

Lợi được giới hạn ở phía cổ răng bởi bờ lợi và về phía chóp bởi những phần khác nhau của niêm mạc miệng: Ở phía ngoài (phía tiền đình, phía hành lang) của cả hai hàm và phía trong (phía lưỡi, phía ổ miệng chính thức) của hàm dưới, lợi liên tục với niêm mạc xương ổ răng bằng tiếp nối lợi-niêm mạc

Ở phía khẩu cái, lợi liên tục với niêm mạc khẩu cái cứng Về mặt hình thể, lợi được phân chia thành hai vùng: - Phần tự do bao quanh cổ răng như một vòng đai - Phần dính chặt vào huyệt răng của các xương hàm Niêm mạc lợi phía ngoài tiếp với niêm mạc tiền đình miệng, phía trong tiếp với niêm mạc khẩu cái và nền miệng, ở gần răng niêm mạc mặt ngoài tạo thành những nhú lợi

Lưỡi là một cơ quan dùng để nếm, nhai, nuốt và nói Lưỡi nằm trong ổ

miệng, gồm có 2 mặt (trên, dưới), 2 bờ (phải, trái), 1 đầu nhọn (ở trước) và

1/3 sau lưỡi do dây IX

Thanh quản giống hình tháp có 3 mặt đỉnh ở dưới nền ở trên Ở trên và sau thông với hầu Ở trước liên quan với các cơ vùng cổ trước bên Ở hai bên liên quan với bó mạch thần kinh cảnh và hai thùy bên của tuyến giáp Ở dưới thông với khí quản Thanh quản được cấu tạo bởi 5 sụn chính (sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp thanh môn, sụn sừng) và được nối với nhau bởi các dây chằng, các cơ (các cơ ngoại lai và các cơ nội tại) làm cho các sụn đó chuyển động rất tinh tế và lớp niêm mạc lát khắp mặt trong Mặt trong thanh quản nhẵn, được phủ bởi một lớp niêm mạc của hầu Lấy hai dây thanh âm làm mốc, thanh quản được chia làm 3 tầng: thượng thanh môn, thanh môn và

hạ thanh môn

Bạch huyết nông của đầu và cổ dẫn lưu từ da Bạch huyết từ da, sau khi

đi qua các hạch tại chỗ hoặc tại vùng, đổ vào hạch cổ nông (4-6 hạch) nằm dọc theo tĩnh mạch cảnh ngoài Bạch huyết sâu của đầu và cổ dẫn lưu từ

niêm mạc của phần đầu ống tiêu hoá và đường hô hấp, cùng với các cơ quan như tuyến giáp, thanh quản và gân cơ, đổ vào hạch cổ sâu, nằm dọc theo các động mạch cảnh

Các nhà ung thư học có nhiều cách phân loại hạch bạch huyết:

- Theo hệ thống: Các hạch sắp xếp thành từng đám/ chuỗi theo 3 hệ thống: + Các hạch bạch huyết cổ nông

+ Các hạch bạch huyết cổ sâu tiếp xúc các mạch máu và dây thần kinh và được giới hạn bằng các lớp cân vùng cổ

+ Các hạch cổ ở cạnh các tạng (thanh quản, khí quản, tuyến giáp)

- Theo các nhóm hạch: Phân chia các nhóm hạch cổ theo vùng dựa trên các cấu trúc nhìn thấy được bao gồm xương, cơ, các mạch máu và thần kinh trong quá trình phẫu tích vùng cổ

* Gồm các nhóm hạch được ký hiệu như sau (phân chia theo Robbins):

Hình 1.1 Sơ đồ phân bố hạch vùng cổ

(trích từ sách Clinical surgery, Cuschieri, tái bản lần 2, năm 2003)

IA Nhóm dưới cằm: Các hạch nằm trong vùng giới hạn của bụng trước cơ nhị thân và xương móng

IB Nhóm dưới hàm: Các hạch nằm trong vùng giữa bụng trước và bụng sau

cơ nhị thân và thân xương hàm dưới

II Nhóm hạch cảnh trên: Các hạch nằm trong khoảng 1/3 trên của tĩnh mạch cảnh trong và dây thần kinh phụ nằm sát cột sống ngang mức chia đôi động mạch cảnh (mốc phẫu thuật) hoặc xương móng (mốc giải phẫu lâm sàng) đến nền sọ Giới hạn sau là bờ sau của cơ ức đòn chũm, giới hạn trước là bờ trước của cơ ức móng

III Nhóm hạch cảnh giữa: Các hạch nằm trong khoảng 1/3 giữa của tĩnh mạch cảnh trong xuất phát từ chỗ chia đôi động mạch cảnh, ở trên cơ vai móng (mốc phẫu thuật) hoặc ở dưới khe nhẫn giáp (khi thăm khám) Giới hạn sau là bờ sau của cơ ức đòn chũm, giới hạn trước là bờ bên của cơ ức móng

IV Nhóm hạch cảnh dưới: Các hạch nằm trong khoảng 1/3 dưới của tĩnh mạch cảnh trong xuất phát từ phía trên cơ vai móng đến phía dưới xương đòn Giới hạn sau là bờ sau của cơ ức đòn chũm giới hạn trước là bờ bên của cơ ức móng

V Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) sau: Gồm chủ yếu các hạch nằm dọc theo 1/2 dưới của thần kinh phụ cột sống và động mạch cổ ngang, bao gồm cả hạch thượng đòn Giới hạn sau là bờ trước của cơ thang, giới hạn trước là bờ sau của cơ ức đòn chũm và giới hạn dưới là xương đòn

VI Nhóm hạch thuộc tam giác (cổ) trước: Gồm các hạch trước và sau khí quản, hạch trước nhẫn (Delphian) và các hạch quanh giáp, gồm cả các hạch dọc theo dây thần kinh thanh quản quặt ngược Giới hạn trên là xương móng, giới hạn dưới là hõm trên xương ức, giới hạn bên là các động mạch cảnh chung và giới hạn sau là các cân trước sống

1.2 Dịch tễ học

Tại Hoa Kỳ, theo ghi nhận của Hội UT Hoa Kỳ năm 2011 có 52140 trường hợp mới mắc và 10460 số ca tử vong từ các UTĐC và theo SEER

1975-2008 xấp xỷ 34360 trường hợp UT khoang miệng và họng miệng mới mắc được ghi nhận Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 15,6/100.000 dân với nam

và 6,1/100.000 dân với nữ Tỷ lệ mắc cao hơn được quan sát thấy ở nam giới Hoa Kỳ da màu, đặc biệt với UT họng miệng [94]

Tại châu Âu, năm 2004, có 67000 trường hợp UT khoang miệng, họng miệng và được xếp vào hàng thứ bảy trong các loại UT Tại Pháp và Hungary,

tỷ lệ mắc UT vị trí này đối với nam giới là cao hơn, thấp hơn ở Hy Lạp và Cyprus Nguy cơ phát triển UT khoang miệng và họng miệng ở châu Âu được ước tính là 1,85% cho nam và 0,37% với nữ giới [24], [42]

Ở các nước có nguy cơ cao (do hút thuốc và lạm dụng rượu) như Sri Lanka, Ấn Độ, Pakistan và Bangladesh, UT khoang miệng là UT phổ biến nhất ở nam giới và tỷ lệ mới mắc của UT này có thể chiếm 25% số trường hợp mới mắc của bệnh UT [106]

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi/100.000 dân của UTĐC ở một số quốc gia châu Á [92]

ở nam, xếp thứ hai là UT hạ họng thanh quản, còn UT khoang miệng là 1 trong mười loại UT hay gặp ở nữ giới [2]:

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc chuẩn các UTĐC qua ghi nhận UT tại Việt Nam

Vị trí Giới Hà Nội Hải

Phòng

Thái Nguyên Huế

Cần Thơ

1.3 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

1.3.1 Thuốc lá, uống rượu

* Các chất độc trong thuốc lá và khói thuốc lá [37]

Phần lớn các chất gây UT trong khói thuốc lá là sản phẩm phụ của quá trình nhiệt phân, các chất này trong tẩu và xì gà có nồng độ cao hơn Phân tích hóa học cho thấy khói thuốc có hơn 4000 thành phần khác nhau, bao gồm cả một số chất có hoạt tính dược lý, độc hại, gây đột biến hoặc gây UT Thuốc lá không khói cũng chứa các chất gây UT, thậm chí có một số chất ở mức rất cao như các sản phẩm của thuốc lá không khói (quá trình bảo dưỡng, lên men…) xảy ra trong điều kiện các chất của thuốc lá, như N-nitrosamines (TSNAs) từ nicotine và allkaloid từ thuốc lá khác như nornicotine, anatabine

và anabasine Trong thuốc lá nhai và thuốc lá hít cũng có khả năng là bổ sung lượng TSNAs gây UT

Đặc biệt, nếu BN tiếp tục hút thuốc trong quá trình điều trị UTĐC thì tiên lượng bệnh sẽ nặng hơn (cả về độc tính, kiểm soát cũng như ST) so với người đã từng hút thuốc lá nhưng ngừng hút trong thời gian điều trị bệnh [27]

* Tiêu thụ rượu

Một nghiên cứu về ảnh hưởng của uống rượu với nguy cơ gây UT cho thấy ethanol trong đồ uống có cồn là nguyên nhân gây UT ở người Có mối liên quan nhân quả giữa uống rượu và UT đường tiêu hóa và hô hấp trên [17] Ethanol được hấp thu ở ruột non và sau đó chuyển hóa, chủ yếu ở gan Alcoldehydrogenase (ADH) là cytosolic, dimeric và oxy hóa ethanol thành acetaldehyd Khi tiêu thụ rượu cao, cytochrome P450 2E1 (CYP2E1, là một enzym thuộc nhóm enzym cytochrom P450) sẽ oxy hóa ethanol thành acetaldehyd [91] Sau đó, acetaldehyd được biến đổi thành acetat dưới tác dụng của aldehyd dehydrogenase (ALDH) Trong gan có rất nhiều loại enzym ALDH nhưng các enzym ALDH2 được mã hóa trên nhiễm sắc thể 12 có phương trình Michaelis rất thấp vì vậy chỉ có một lượng rất ít acetaldehyd (khoảng 1µmol/L) được biến đổi tạo acetat trong quá trình chuyển hóa ethanol

* Tiêu thụ rượu và hút thuốc lá

Từ lâu nay người ta đã công nhận có mối liên quan mạnh mẽ giữa uống rượu và hút thuốc lá Khoảng 80% BN phụ thuộc rượu được báo cáo liên quan tới thuốc lá [60] Ngoài ra, phụ thuộc nicotine xuất hiện nặng hơn ở người hút thuốc lá với tiền sử phụ thuộc rượu Việc sử dụng đồng thời cả thuốc lá và rượu làm gia tăng tỷ lệ hình thành một số khối u ác tính, đặc biệt là UTĐC Ở nam giới hút thuốc và uống rượu thì nguy cơ mắc UTĐC cao gấp khoảng 38 lần so với những người không hút thuốc lá và uống rượu [109]

Theo nghiên cứu của tác giả Talamini tại châu Âu cho thấy ở những người vừa uống rượu và hút thuốc thì nguy cơ mắc UT thanh quản cao hơn gấp nhiều lần so với những người không uống rượu và hút thuốc lá [97] Ngoài ra, uống rượu và hút thuốc lá kéo dài còn tăng nguy cơ phơi nhiễm UT nguyên phát thứ hai ở những BN đã mắc UT đường tiêu hóa, hô hấp trên [35]

1.3.2 Các yếu tố khác [37]

* Nước súc miệng

Nước súc miệng cũng có thể gây UT họng miệng vì chúng có nồng độ cồn cao (khoảng 26%) và được sử dụng thường xuyên Tác giả Elmore và Horwitz đã đánh giá sử dụng nước súc miệng và UT họng miệng

* Chế độ ăn uống

Lượng beta-carotene thấp có liên quan với tăng nguy cơ UT phổi, thanh quản, dạ dày, buồng trứng, vú, cổ tử cung và UT khoang miệng Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng một lượng thấp của trái cây và rau quả (nguồn chính của beta-carotene) cũng liên quan đến tăng nguy cơ UT và tỷ lệ tử vong Ngược lại, nếu mức tiêu thụ trái cây và/hoặc rau quả tăng lên làm giảm nguy

cơ UT miệng hoặc hầu họng

Chế độ ăn thiếu vitamin C có thể làm tăng nguy cơ gây UT dạ dày, thực quản, khoang miệng, thanh quản và cổ tử cung Ở những người có chế độ ăn giầu vitamin C và chất xơ làm giảm nguy cơ gây UT họng miệng một nửa so với những người có chế độ ăn thiếu vitamin C và chất xơ Trong một nghiên cứu ở 2000 người được bổ sung vitamin E cho thấy tỷ lệ UT họng miệng giảm hơn hẳn so với những người không được bổ sung vitamin E

* Bức xạ vật lý

Ánh nắng mặt trời, thông qua bức xạ hóa học, làm gia tăng UT môi Ánh nắng mặt trời gây UT thường gặp ở những người da trắng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hơn so với ở những người có màu da tối Từ nghiên cứu này đã xuất hiện các chế phẩm để bảo vệ chống tác hại của bức xạ hóa học

* Các yếu tố nha khoa

Có rất ít bằng chứng cho thấy việc vệ sinh răng miệng kém, cách lắp răng giả không đúng, phục hồi lỗi nha khoa hoặc răng thẳng hoặc sắc nhọn thúc đẩy UT khoang miệng

1.4 Chẩn đoán

1.4.1 Lâm sàng, bệnh học

BN có khối u khoang miệng có thể biểu hiện với loét miệng không nóng, răng lung lay, răng giả trục trặc, chứng khó nuốt, giảm cân, chảy máu hoặc đau tai Có 66% BN có tổn thương lưỡi nguyên phát cùng với sự xuất hiện hạch vùng cổ, trong khi tỷ lệ này là thấp hơn đáng kể ở BN UT vòm miệng cứng và môi

UT lưỡi phát triển với một tổn thương lồi ra ngoài và xâm lấn ra xung quanh Các triệu chứng thường gặp là đau, có hoặc không có rối loạn chức năng nói Có thể có tiền sử bạch sản kéo dài

Các khối u của thành sau họng thường không có triệu chứng trong một thời gian dài nên thường được phát hiện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn Với các biểu hiện như đau, chảy máu hoặc có khối u vùng cổ

Các triệu chứng liên quan với UT thanh quản phụ thuộc vào vị trí Khàn tiếng kéo dài có thể là biểu hiện ban đầu của UT thuộc dây thanh Tiếp theo là các triệu chứng như khó nuốt, đau tai, ho mãn tính, ho ra máu và tiếng thở rít

UT thượng thanh môn thường được phát hiện muộn khi có biểu hiện tắc nghẽn đường thở hay di căn các hạch bạch huyết Các khối u hạ thanh môn thường hiếm gặp, BN biểu hiện tiếng thở rít hoặc khó thở khi gắng sức Khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng thường là khối u đã xâm lấn rộng

và đôi khi đã là giai đoạn muộn Các hình thái có thể gặp: nụ sùi hoặc loét hoặc vừa sùi vừa loét nham nhở, sờ vào gây đau và vướng, u không có ranh giới rõ ràng, cứng, dễ chảy máu

Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung đến UT có thể xảy

ra Các tổn thương tiền ung bao gồm: bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản:

- Leukoplakia được đặc trưng bởi quá sản sừng và thường liên quan với tăng sản biểu mô Trong trường hợp không có loạn sản, tỷ lệ biến đổi ác tính

ít, khoảng 5%

- Erythroplakia được đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới với niêm mạc bình thường Hồng sản thường được kết hợp với loạn sản biểu mô và có liên quan với UT biểu mô tại chỗ hoặc UT xâm lấn lên đến 40% các trường hợp

- Loạn sản có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào nguyên nhiễm và hạt nhân nổi Toàn bộ niêm mạc thường dày lên được gọi là

UT biểu mô tại chỗ Loạn sản gắn liền với tiến triển đến UT xâm lấn từ 30% các trường hợp

15-UT biểu mô tế bào vảy (SCC) chiếm 90-95% của tổn thương trong khoang miệng và thanh quản Chúng có thể được phân loại: biệt hóa rõ (lớn hơn 75% sừng hóa), biệt hóa vừa (25-75% sừng hóa) và biệt hóa kém (ít hơn 25% sừng hóa) ở các khối u Ngoài ra còn phụ thuộc vào hình thái nhân tế bào và hoạt động của các lưới nguyên sinh UT biểu mô mụn cóc là một biến thể của SCC, gặp khoảng 5% các khối u Bệnh thường biểu hiện đơn độc, tổn thương màu trắng rộng, sùi giống súp lơ, mô học đánh dấu sừng

• UT biểu mô tế bào vảy

Tế bào vảy là một diện phẳng tạo thành lớp lót của miệng và cổ họng Hình thức sớm nhất của UT tế bào vảy được gọi là UT biểu mô tại chỗ, có nghĩa là tế bào UT chỉ mới có mặt tại lớp ngoài của tế bào biểu mô Sau đó, chúng sẽ tiến triển thành UT xâm nhập, các tế bào UT phát triển xuống lớp sâu hơn của khoang miệng hoặc họng miệng

* UT mụn cóc (verrucous)

Đây là một loại UT biểu mô tế bào vảy ít gặp, khoảng 5% của các khối u khoang miệng UT mụn cóc là một loại UT tiến triển chậm, hiếm khi lây lan

sang các các bộ phận khác của cơ thể, nhưng cũng có thể lây lan vào mô xung quanh Mối quan tâm khác là vấn đề thời gian, khu vực của UT tế bào vảy thường có thể phát triển trong một số UT mụn cóc và một số UT mụn cóc có thể không được phát hiện trong các mẫu sinh thiết Các tế bào vảy từ các khu vực này có thể di căn đến các bộ phận khác của cơ thể Vì những lý do này,

UT mụn cóc cần được phẫu thuật kịp thời với diện mổ xung quanh đủ rộng

* UT biểu mô tuyến nước bọt phụ

UT biểu mô tuyến nước bọt phụ có thể biểu hiện ở các tuyến được tìm thấy trong toàn bộ niêm mạc miệng và cổ họng Một số loại UT biểu mô tuyến nước bọt phụ bao gồm UT biểu mô tuyến nang, UT biểu mô nhày

* U lympho ác tính

Amiđan và gốc lưỡi có hệ thống miễn dịch (bạch huyết) phong phú, có thể phát triển thành UT gọi là UT hạch

* Ngoài ra còn gặp một số loại khác như: UT biểu mô thần kinh nội tiết,

UT biểu mô tế bào đáy, UT tế bào hình thoi, U hắc tố ác tính…

Phân độ mô bệnh học (histologic grade):

Gx: không thể phân độ được (phân độ không xác định)

G1: Biệt hóa tốt (độ thấp)

G2: Biệt hóa trung bình (độ trung gian)

G3: Biệt hóa kém (độ cao)

G4: Không biệt hóa (độ cao)

đặc biệt hữu ích trong đánh giá giai đoạn UT đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn vào các cấu trúc bên cạnh, khi khám lâm sàng rất khó khăn để phát hiện CT scan có thể cung cấp thông tin về xâm lấn khoang trước thanh quản, sụn thanh quản, sự mở rộng khoang cận thanh quản và hạ thanh môn và có thể đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản Ngoài ra, xâm lấn xương và sụn, một tiêu chuẩn cho bệnh giai đoạn T4 có thể được phát hiện dễ dàng hơn

* Hạch vùng

So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc sử dụng CT scan có thể phát hiện di căn hạch cổ tốt hơn, CT scan có tính ưu việt hơn về độ nhạy (83% so với 74%), độ đặc hiệu (83% so với 81%), độ chính xác (83% so với 77%) và giá trị phát hiện các bệnh lý hạch bạch huyết vùng cổ (91% so với 75%) [67]

1.4.2.2 Chụp cộng hưởng từ (MRI)

* Khối u nguyên phát

Trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung cấp thông tin bổ sung lẫn nhau So với CT scan, MRI cung cấp các tổn thương mô mềm tốt hơn rõ rệt [86] MRI cũng tốt hơn so với CT để phân biệt khối u dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương [85] Mặt khác, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn thương xương chi tiết

* Hạch vùng

Trong phần lớn, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện di căn hạch vùng Độ nhạy được báo cáo của MRI là thấp, khoảng 57-67% [107]

Tuy nhiên, năm 2009, Vandecaveye và cộng sự nghiên cứu giá trị của

MRI khuếch tán (diffusion-weighted) so sánh với MRI thông thường để xếp

giai đoạn hạch vùng Kết quả: MRI diffusion có độ nhạy 84%, độ đặc hiệu 94% và độ chính xác 91% khác biệt so với tình trạng bệnh lý của hạch và lần lượt là 94%, 97% và 97% đối với khác biệt giai đoạn hạch So với MRI thông thường, MRI diffusion có độ nhạy cao hơn hẳn (76% so với 7%) nhưng thấp

hơn chút ít về độ đặc hiệu (94,0% so với 99,5%) để phát hiện di căn hạch <

10 mm [103]

1.4.2.3 PET scan

UTĐC là một nhóm bệnh được Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, ngay cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kết thúc điều trị PET scan ít nhất cũng đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu như CT và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ Điều quan trọng hơn là PET scan có giá trị ưu việt hơn hẳn so với CT scan và MRI để phát hiện di căn hạch vùng, cũng như các khối u di căn xa và u nguyên phát thứ hai [69] Tác giả Kyzas (2008) phân tích tổng hợp về giá trị FDG-PET để đánh giá di căn hạch ở BN UTĐC và so sánh hiệu quả của PET 18F-FDG với các phương pháp chẩn đoán thông thường (CT, MRI và FNA dưới hướng dẫn siêu âm) bằng cách sử dụng các phương pháp chẩn đoán trên cùng một BN Qua 32 nghiên cứu với 1236 BN, độ nhạy và độ đặc hiệu của 18F-FDG PET

là 79% và 86% Song đối với BN cN0, độ nhạy chỉ còn 50%, trong khi độ đặc hiệu là 87% Trong các nghiên cứu trong đó cả 18F-FDG PET và chẩn đoán thông thường khác, độ nhạy và độ đặc hiệu của 18F-FDG PET là 80% và 86%, tương ứng, so với 75% và 79% Như vậy, 18F-FDG PET có hiệu quả tốt trong việc đánh giá tổng thể BN UTĐC nhưng vẫn không phát hiện bệnh ở một nửa số BN bị di căn và cN0 [63]

1.4.2.4 Tích hợp PET/CT

Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá các vị trí chính xác u nguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém, có thể gây khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu Hạn chế này đã được giảm đáng kể bằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT

Khi được sử dụng để xếp giai đoạn ban đầu của UTĐC, hình ảnh PET/CT tích hợp vượt trội so với CT, MRI và PET đơn thuần [90] Ví dụ:

• Trong 30 BN UTĐC mới được chẩn đoán, PET/CT (98%) tốt hơn so với CT (70%) và MRI (80%) trong việc xác định khối u xâm lấn của các cấu trúc giải phẫu cụ thể Những phát hiện về hình ảnh PET/CT làm thay đổi phác

đồ điều trị trong 7/30 BN (23%) Kết quả tương tự đã được báo cáo bởi những nghiên cứu khác [48]

• Trong một nghiên cứu khác trên 68 BN (52 với UTĐC, 8 với SCC không rõ nguyên phát và 8 với UT tuyến giáp tái phát hoặc di căn), 6 trường hợp khối u ác tính đã bỏ sót bởi PET, nhưng chỉ trường hợp với PET-CT [88] Trong số 157 điểm hấp thu FDG bất thường, tỷ lệ tổn thương nghi ngờ giảm 53% với sự tích hợp của PET và CT Từ kết quả của PET CT thay đổi kế hoạch điều trị 12 BN (18%)

1.4.2.5 Chọc hút kim nhỏ (FNA)

FNA là kỹ thuật thường được sử dụng nhất để thực hiện chẩn đoán ban đầu của UTĐC khi BN biểu hiện với một khối vùng cổ (di căn hạch bạch huyết) mà không có tổn thương u rõ ràng ở niêm mạc Tác giả Tandon trong phân tích tổng hợp năm 2008 về FNA dùng để chẩn đoán bản chất các khối vùng đầu cổ Hệ thống xem xét 30 nghiên cứu; bao gồm 3459 tiêu bản FNA của tất cả các vị trí vùng đầu cổ Kết quả như sau: độ nhạy, độ đặc hiệu, tính chính xác, giá trị tiên đoán dương tính và giá trị tiên đoán âm tính lần lượt là 89,6%, 96,5%, 93,1%, 96,2% và 90,3%, tương ứng Kỹ thuật này thất bại khoảng 5 đến 16% [98]

Tác giả De Bondt phân tích tổng hợp so sánh siêu âm, FNA dưới hướng dẫn của siêu âm, CT scan và MRI trong phát hiện di căn hạch trong UTĐC cho biết: FNA dưới hướng dẫn của siêu âm là phương thức hình ảnh chính xác nhất để phát hiện di căn hạch cổ của UTĐC [33]

1.5 Phân loại giai đoạn bệnh

Hiệp hội phòng chống UT quốc tế UICC (Union International Control Cancer) và Hiệp hội UT Hoa Kỳ AJCC (American Joint Committee Cancer)

đã thống nhất đưa ra cách phân loại UTĐC theo hệ thống quốc tế [74] UTĐC cũng có thể được phân loại giai đoạn từ kết quả kiểm tra mô bệnh học của các mẫu sinh thiết (giai đoạn bệnh học-pTNM)

Các tiêu chí cho các giai đoạn của u nguyên phát (T) khác nhau trong các khối u đường tiêu hóa hô hấp khác nhau Tuy nhiên, có một số điểm tương đồng trong hệ thống phân loại giai đoạn cho các khối u này Tất cả các UT khoang miệng, tuyến nước bọt, hạ họng và UT họng miệng đều được dựa trên các tiêu chí về kích thước để xếp giai đoạn Ngược lại, T3 của dây thanh, thượng thanh môn và hạ thanh môn liên quan đến sự cố định nửa thanh quản Tất cả các khối u T4 được xác định tương tự [38]

Phân nhóm giai đoạn theo AJCC cho UT họng miệng, hạ họng, thanh quản, khoang miệng, môi và xoang hàm trên là như nhau, trong khi nhóm giai đoạn cho khối u của tuyến nước bọt là hơi khác

Phân loại T vùng đầu cổ (trừ vòm) như sau:

* Ung thư họng miệng:

Tx: U nguyên phát không thể đánh giá được

T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

T1: U ≤ 2cm

T2: U từ 2-4cm

T3: U trên 4cm hoặc kéo dài đến tận mặt lưỡi của nắp thanh môn

T4a: U xâm lấn thanh quản, cơ ngoại lai lưỡi, chân bướm giữa, khẩu cái cứng, xương hàm dưới

T4b: U xâm lấn cơ chân bướm ngoài, xương bướm, họng mũi bên, nền

sọ hoặc bao động mạch cảnh

* Ung thư khoang miệng:

Tx: U nguyên phát không thể đánh giá được

T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

T1: U ≤ 2cm

T2: U từ 2-4cm

T3: U trên 4cm hoặc kéo dài đến tận mặt lưỡi của nắp thanh môn

T4: U xâm lấn sâu vào xương, da hoặc cơ

T4a: Môi: U đã xâm lấn qua màng xương dây, thần kinh răng dưới, sàn miệng hoặc da (cằm hoặc mũi)

T4a: Khoang miệng: U xâm lấn qua màng xương, vào lớp cơ sâu ngoài của lưỡi (cơ cằm lưỡi, cơ dưới lưỡi, cơ vòm miệng và cơ trâm lưỡi, xoang hàm hoặc da mặt)

T4b: Môi và khoang miệng: Khối u xâm lấn cơ nhai, các xương bướm, hoặc nền sọ hoặc bao bọc động mạch cảnh trong

* Ung thư thanh quản:

Tx: U nguyên phát không thể đánh giá được

T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

+ Trên thanh môn:

T1: U giới hạn đối với một vị trí trên thanh môn với sự di động bình thường của dây thanh

T2: U xâm nhập niêm mạc nhiều hơn một vị trí kế bên của trên thanh môn, thanh môn hay vùng ngoài của thanh môn (ví dụ niêm mạc đáy lưỡi, vách ngăn giữa xoang lê), không có sự cố định của thanh quản

T3: U giới hạn ở thanh quản với sự cố định của dây thanh âm và/hoặc xâm nhập bất kỳ mô nào sau đây: vùng sụn thanh quản, mô trước thanh thiệt, vùng sau sụn nhẫn, khoang cạnh thanh môn và/hoặc bên trong vỏ sụn giáp

T4a: U xâm nhập qua sụn giáp và/hoặc xâm nhập mô xa hơn thanh quản, ví dụ khí quản, mô mềm cổ bao gồm các cơ sâu/bên ngoài lưỡi (cằm lưỡi, móng lưỡi, khẩu cái lưỡi, trâm thiệt), tuyến giáp, thực quản

T4b: U xâm nhập vào khoang trước đốt sống, bao quanh động mạch cảnh hoặc xâm nhập cấu trúc trung thất

+ Thanh môn:

T1: U giới hạn ở dây thanh (có thể mép trước hoặc mép sau) với sự di động bình thường

T1a: U giới hạn ở một dây thanh

T1b: U ở cả hai dây thanh

T2: U lan rộng tới trên và/hoặc dưới thanh môn và/hoặc làm suy yếu dây thanh

T3: U giới hạn tới thanh quản với sự cố địn của dây thanh và/hoặc xâm nhập bao cân cạnh thanh quản và/hoặc vỏ trong của sụn giáp

T4a: U xâm nhập qua vỏ ngoài sụn giáp và/hoặc xâm nhập mô xa ngoài thanh quản, ví dụ khí quản, mô mềm cổ bao gồm các cơ sâu/bên ngoài lưỡi (cằm lưỡi, móng lưỡi, khẩu cái lưỡi, trâm thiệt), tuyến giáp, thực quản

T4b: U xâm nhập vào khoang trước đốt sống, bao quanh động mạch cảnh hoặc xâm nhập cấu trúc trung thất

+ Dưới thanh môn:

T1: U giới hạn ở dưới thanh môn

T2: U lan rộng tới dây thanh, với sựu di động bình thường hoặc hạn chế T3: U giới hạn ở thanh quản với các dây thanh bị cố định

T4a: U xâm nhập qua sụn nhẫn hoặc sụn giáp và/hoặc xâm nhập mô khác xa ngoài thanh quản, ví dụ khí quản, mô mềm cổ bao gồm các cơ sâu/bên ngoài lưỡi (cằm lưỡi, móng lưỡi, khẩu cái lưỡi, trâm thiệt), tuyến giáp, thực quản

T4b: U xâm nhập vào khoang trước đốt sống, bao quanh động mạch cảnh hoặc xâm nhập cấu trúc trung thất

Phân loại N của ung thư đầu cổ:

Giai đoạn IVb: bất kỳ T N3 M0

Giai đoạn IVc: bất kỳ T bất kỳ N M1

Năm 2010, AJCC và UICC phiên bản VII đã có 9 phân loại mới áp dụng cho u hắc tố ác tính đường hô hấp tiêu hóa trên, u thần kinh nội tiết, UT đường mật trong gan…; 6 thay đổi nhỏ (UT thực quản, phổi, dạ dày, da, âm

hộ và tiền liệt tuyến) và các loại u ác tính còn lại trong đó có UTĐC thay đổi rất ít hoặc không thay đổi về đánh giá giai đoạn theo TNM với các khối u ác

tính so với phân loại TNM 2002 phiên bản VI Các tác giả đã thống nhất chia giai đoạn T thành T4a và T4b, từ đó giai đoạn IVa sẽ có thêm T4aN2Mo và giai đoạn IVb sẽ có T4bN2Mo và bất kỳ T N3 Mo

Có thể tóm tắt phân loại giai đoạn bệnh theo UICC phiên bản VI, VII và AJCC 2010 cho UTĐC bằng bảng dưới đây:

1.6 Điều trị UTĐC giai đoạn không mổ đƣợc

Định nghĩa UTĐC giai đoạn muộn thường liên quan tới giai đoạn T hoặc N muộn Xác định thời điểm không mổ được rất khó khăn, mặc dù chỉ định phẫu thuật đã phát triển do tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật và tái tạo Tiêu chuẩn không mổ được của vị trí u nguyên phát hoặc hạch vùng bao gồm

cố định cột sống hoặc cơ hoặc sự tham gia của da, nền sọ hoặc đám rối thần kinh cánh tay Một số BN cũng được phân loại là không mổ được do có các kết quả chức năng xấu sau phẫu thuật Ngoài ra, BN có thể được xem xét không mổ được do vị trí u nguyên phát hiểm hóc, bệnh lý kèm theo khiến không thể chịu đựng được phẫu thuật triệt căn cần thiết cho bệnh giai đoạn muộn [32]

1.6.1 Phẫu trị

Phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu đã tồn tại từ rất nhiều thập kỷ của thế kỷ trước với các trường hợp ung thư đầu cổ Nguyên tắc chung đối với phẫu trị triệt căn ung thư đầu cổ là lấy rộng u và vét hạch cổ tùy theo vị trí u nguyên phát và/hoặc di căn hạch vùng Đối với u nguyên phát khu vực này tùy theo vị trí u mà có thể chỉ định riêng biệt từ lấy rộng u, cắt đoạn hoặc phẫu thuật sạch

sẽ Đối với hạch vùng, trước đây được chỉ định phẫu thuật lấy bỏ toàn bộ hệ thống hạch cổ cùng với mạng mạch bạch huyết, tổ chức mỡ và cân vùng cổ Tuy nhiên, hiện nay hạch vùng cổ đã được định khu nhằm mô tả vùng hạch được chú ý để vét hoặc cho phép kiểm tra vùng hạch khác Với các trường hợp di căn hạch kích thước lớn hoặc có nguy cơ phá vỡ vỏ hạch được chỉ định vét hạch cổ triệt căn, bao gồm tất cả 6 nhóm hạch và bảo vệ động mạch và các nhánh thần kinh Với các trường hợp có hạch bị xâm lấn trung bình, được chỉ định vét hạch triệt căn chức năng cải tiến Còn với các trường hợp hạch di căn kích thước dưới 2 cm, chỉ định vét hạch chọn lọc, tuy nhiên cần thiết phải sinh thiết tức thì, nếu có xâm lấn vỏ thì phải vét hạch cổ cải tiến ngay lập tức Phương thức phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu dẫn đến tỷ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng kém, đặc biệt làm phá hủy chức năng (như ung thư thanh quản) Các thử nghiệm có ảnh hưởng mạnh mẽ về sau này từ những thập kỷ 90 của thế kỷ trước bởi nhóm nghiên cứu ung thư thanh quản và tổ chức nghiên cứu

và điều trị ung thư châu Âu (EORTC) đã thiết lập một phương thức kết hợp mới của hóa xạ trị để thay thế phương thức cũ, không những bảo tồn được thanh quản mà tỷ lệ sống thêm cũng khá tốt [47]

Tuy nhiên, chỉ định phẫu trị triệt căn đối với ung thư đầu cổ không nhiều, bên cạnh đó quá trình chăm sóc hậu phẫu phức tạp, di chứng về thẩm

mỹ và giải phẫu nặng nề, dẫn tới chất lượng cuộc sống bị ảnh hưởng Do đó, vấn đề bảo tồn cơ quan (đặc biệt với ung thư thanh quản) bằng việc kết hợp hóa xạ trị đã được nhiều trung tâm ung bướu quan tâm

1.6.2 Xạ trị

Xạ trị là phương thức điều trị chủ đạo cho UTĐC không mổ, có thể xạ trị đơn thuần hoặc kết hợp với hóa trị Phương pháp điều trị truyền thống là xạ trị hàng ngày 1,8-2 Gy, khoảng 70 Gy trong 6 đến 7 tuần, với tỷ lệ kiểm soát tại vùng đạt 50-70% đối với bệnh giai đoạn muộn

Trong một nỗ lực để cải thiện kết quả, thay đổi phân liều xạ trị đã được nghiên cứu Nghiên cứu xây dựng các phác đồ tăng phân liều hoặc xạ trị tăng tốc [66] Xạ trị tăng phân liều là cung cấp liều thấp hơn xạ trị thông thường, song chia thành hai lần mỗi ngày, với mục đích giảm thiểu độc tính cấp tính Phân đoạn tăng tốc là lập các kế hoạch cung cấp bức xạ sử dụng liều lượng thông thường của xạ trị nhiều hơn năm lần mỗi tuần, với mục đích rút ngắn thời gian điều trị tổng thể với độc tính cấp tính cao hơn Phân đoạn tăng tốc

có nhiều cách khác nhau, trong đó 6 phân đoạn mỗi tuần được ưa chuộng hơn

cả [70]

* Thử nghiệm RTOG 90-03 [61]

RTOG 90-03 so sánh thay đổi phân đoạn xạ trị cho UTĐC tại Hoa Kỳ Các BN trong nghiên cứu này phần lớn ở giai đoạn III/IV được chọn ngẫu nhiên một trong bốn phương án phân đoạn

Phân tích sơ bộ sau khi theo dõi trung bình 23 tháng, tỷ lệ kiểm soát tại vùng 2 năm tốt hơn đáng kể cho BN điều trị hoặc liều cao đồng thời trì hoãn hoặc chế độ tăng phân đoạn so với phân đoạn thông thường Các nhà nghiên cứu ghi nhận xu hướng cải thiện ST không bệnh trong phác đồ liều cao và tăng phân đoạn xạ trị so với phân đoạn thông thường Tuy nhiên, tỷ lệ ST toàn

bộ không khác biệt Hai cách thức xạ trị mới làm tăng độc tính độ 3/4 Liều cao đồng thời trì hoãn tăng các độc tính mạn tính độ 3/4 ở 3 tháng, nhưng đến 6-24 tháng, không có sự khác biệt về độc tính cấp tính và mạn tính độ 3/4 ở hai nhóm xạ trị

* Thử nghiệm châu Âu [53]

Horiot báo cáo kết quả tương tự từ thử nghiệm EORTC 22791 so sánh xạ trị tăng phân đoạn và xạ trị thông thường Xạ trị tăng phân đoạn cải thiện kiểm soát tại chỗ/tại vùng 5 năm tốt hơn so với phân đoạn thông thường (59%

và 40% , tương ứng; p = 0,02), với xu hướng ST được cải thiện

Thử nghiệm tại Đan Mạch (DAHANCA) với 6 và 7 thử nghiệm giai đoạn III đa trung tâm so sánh phân đoạn thông thường với phân đoạn tăng tốc (sử dụng sáu phân đoạn/tuần) Phác đồ xạ trị tăng tốc tăng kết quả kiểm soát tại chỗ/tại vùng, ST 5 năm bệnh đặc hiệu, tuy nhiên hiệu quả không đáng kể đối với ST toàn bộ [70]

* Phân tích tổng hợp về thay đổi phân đoạn cùng với hóa trị đồng thời

Budach và cộng sự báo cáo phân tích tổng hợp của tăng phân đoạn xạ trị,

xạ trị tăng tốc và phác đồ hóa xạ trị điều trị UTĐC giai đoạn muộn bao gồm

32 thử nghiệm với 10225 BN [25] Thử nghiệm đủ điều kiện bao gồm các BN

UT biểu mô tế bào gai của khoang miệng, họng miệng, hạ họng và thanh quản được điều trị bằng xạ trị triệt căn hoặc hóa xạ trị mà không phẫu thuật vị trí u nguyên phát (mặc dù vét hạch cổ được cho phép)

Phân tích tổng hợp của Bourhis (2006) so sánh xạ trị thông thường với các phương thức xạ trị khác nhau sử dụng trong 15 thử nghiệm để điều trị

6515 BN chủ yếu là họng miệng và thanh quản [23] 74% BN được chẩn đoán giai đoạn III/IV Thay đổi phân đoạn xạ trị đã dẫn đến lợi ích ST toàn bộ có ý nghĩa 3,4% tại 5 năm Lợi ích cao hơn đáng kể với tăng phân đoạn (8% ở 5 năm) so với tăng tốc (khoảng 2% ở 5 năm) Hơn nữa, thay đổi phân đoạn xạ trị dẫn đến giảm đáng kể thất bại kiểm soát tại vùng, với việc giảm 23% nguy

cơ và lợi ích tuyệt đối là 8,5% ở 5 năm Các kết quả này so sánh với những lợi ích đạt được bằng hóa xạ trị báo cáo trong phân tích tổng hợp (MACH-NC), với một lợi ích ST toàn bộ 5 năm là 6,5% trong thay đổi phân đoạn so với 8% trong phân tích MACH-NC [75]

* Xạ trị điều biến liều IMRT

Xạ trị điều biến liều (IMRT) đang trở thành phổ biến hơn để điều trị khối lượng mục tiêu với liều lượng không đều của bức xạ Nhiều chùm tia đồng phẳng góc-thường từ năm đến chín chùm-được sử dụng Kế hoạch liên quan

đến IMRT là việc các bác sỹ vẽ mục tiêu cần xạ trị và cấu trúc bình thường cần tránh và phần còn lại do các nhà vật lý tạo ra một kế hoạch tối ưu IMRT tạo ra vùng bảo vệ rất chặt chẽ cho phép các mô quan trọng như tủy sống và tuyến mang tai có liều tối thiểu, do đó chức năng được cải thiện rõ rệt [39]

1.6.3 Các thay đổi hóa trị liệu trong phương thức kết hợp

Cùng với các tiến bộ xạ trị đang phát triển, cũng có nhiều thử nghiệm lâm sàng được kết hợp hóa trị liệu ở BN UTĐC giai đoạn muộn không mổ được Thập kỷ 80 của thế kỷ trước, phẫu thuật và xạ trị vẫn là những trụ cột chính của điều trị Tuy nhiên, với những phương pháp tiếp cận này cho kết quả tương đối xấu, với tỷ lệ sống 5 năm từ 10-40% [105]

Các loại hóa chất dùng điều trị ung thư đầu cổ tương đối phong phú, nhưng hầu hết các phác đồ đều tập trung vào nhóm Platin, 5-FU và nhóm Taxanes Gần đây, điều trị đích với Cetuximab đã được nhiều tác giả nghiên cứu

* Cisplatin:

Cisplatin là chất tổng hợp có nguồn gốc kim loại nặng Hoạt tính kháng

u được phát hiện năm 1965, lần đầu tiên được ứng dụng trên người năm 1971 Thuốc có tác dụng phổ rộng và chủ yếu trên u đặc Cisplatin có chất là cis-diammine-dichloroplatin, dạng hỗn dịch lỏng của chlore

Hình 1.2 Cấu trúc cisplatin và carboplatin (từ sách Harrison ’ s manual of

oncology, Bruce A Chabner, 2008, The McGraw-Hill Companies)

Trong môi trường tế bào biến đổi có tính oxy hóa tạo ra hai monoalkyn

và tác động ở mức độ AND: có thể nối hai chuỗi acidnucleics trong một hay

hai AND với nhau Liên kết tạo ra là liên kết đồng hóa trị ưu tiên ở vị trí N7 của guanine và adenine Các liên kết này kết nối hai chuỗi phân tử phenome của AND, liên kết song song chiếm > 90%, liên kết chéo chiếm < 5% Kết quả là AND bị ức chế quá trình tổng hợp và sao mã Quá trình xảy ra trong nhân bào tương tạo ra tính độc tế bào

Tác động chủ yếu: Giảm hoạt động sao mã; Tăng quá trình tạo glutathine

do tăng hoạt tính của enzyme glutathion làm tăng tạo liên kết thiol hóa; Giảm tính sửa chữa của enzyme AND do ức chế enzyme sửa chữa; Ức chế sửa chữa của emzyme

* Fluorouracil

Là loại thuốc chống ung thư, thuộc nhóm chống chuyển hóa

Hình 1.3 Cấu trúc fluorouracil (từ sách Harrison ’ s manual of oncology,

Bruce A Chabner, 2008, The McGraw-Hill Companies)

Fluorouracil là thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có fluor Khi fluorouracil chuyển hóa theo con đường đồng hóa (thành 5-fluoro-desoxyuridin-monophosphat, F-dvMP), thuốc phong bế phản ứng methyl hóa acid desoxyuridylic thành acid thymidylic Do đó fluorouracil cản trở sự tổng hợp DNA và ức chế kém hơn sự tạo thành RNA Vì DNA và RNA cần thiết cho sự phân chia và phát triển tế bào, mà fluorouracil lại gây ra thiếu thymin, nên làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết Hiệu quả thiếu hụt

DNA và RNA càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và tốc độ fluorouracil thâm nhập vào tế bào càng nhanh

* Paclitaxel và Docetaxel

Là loại thuốc chống ung thư, thuộc nhóm Taxan

Hình 1.4 Cấu trúc paclitaxel và docetaxel (từ sách Harrison ’ s manual of oncology, Bruce A Chabner, 2008, The McGraw-Hill Companies)

Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxux brevifolia, là một

thuốc chống ung thư Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dime tubulin tạo thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình giải trùng hợp Sự ổn định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của mạng vi quản rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm nhiễm và cả với hoạt động của ty lạp thể Paclitaxel cũng gây tại thành các cấu trúc bất thường trong các vi quản trong quá trình phân bào Tuy chưa được nghiên cứu kỹ nhưng do cơ chế tác dụng của nó, Paclitaxel phải được coi là chất gây ung thư

và độc đối với gen Các thử nghiệm in vivo và in vitro cho thấy Paclitaxel có tác dụng gây đột biến gen trên tế bào động vật có vú

* Docetaxel

Docetaxel cấu trúc gần giống Paclitaxel, chỉ khác ở vị trí C10 của vòng taxanes và chuỗi bên ở C13 nhưng hiệu lực chống ung thư mạnh hơn Paclitaxel

Các thuốc taxanes gắn vào các vi quản, làm cho các ống vi quản kết hợp lại và làm sai lệch cấu trúc vi ống quản, đối kháng với pro khung, dẫn đến ngừng sự phân bào và chết theo chương trình

Thực tế Việt Nam hiện nay, đa phần các bệnh nhân ung thư nói chung đến viện điều trị khi bệnh ở giai đoạn muộn, tổn thương xâm lấn rộng và có nguy cơ di căn xa cao, lúc này xạ trị sẽ hạn chế khi kiểm soát tại chỗ, tại vùng nên tỷ lệ tái phát và di căn xa cao Chính vì vậy, hóa chất đã được sử dụng lần đầu vào những năm 1970, việc sử dụng hóa chất được coi là một thành phần của phác đồ điều trị các ung thư giai đoạn muộn, giai đoạn không thể phẫu thuật triệt căn được Hóa chất điều trị ung thư đầu cổ có tác dụng như những tác nhân làm tăng mức độ nhạy cảm của tế bào ung thư với xạ trị đồng thời làm hạn chế mức độ di căn xa Theo nghiên cứu của một số tác giả trên thế giới cho thấy: phối hợp hóa xạ trị cho các bệnh ung thư nói chung đặc biệt với các trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn là một chỉ định cần thiết

Có nhiều cách sử dụng hóa trị trong ung thư đầu cổ: hóa xạ đồng thời

(concurrent chemoradiotherapy), hóa xạ dẫn đầu sau đó xạ trị triệt căn (induction chemotherapy followed by definitive radiotherapy), hóa xạ trị tuần

tự (sequential chemoradiotherapy), hóa trị triệu chứng đơn thuần (salvage chemotherapy), hóa trị hậu phẫu (adjuvant chemotherapy)

* Hóa trị tấn công

Sự tập trung ban đầu về việc bổ sung hóa trị liệu là điều trị tấn công

(neoadjuvant, induction) Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã được công bố vào

những năm 1980 và 1990 Mặc dù đạt được tỷ lệ đáp ứng và giảm di căn xa,

song hầu hết các thử nghiệm không nhất quán thể hiện lợi ích đáng kể để kiểm soát tại vùng hoặc sống thên toàn bộ [16], [78]

Năm 1994, Paccagnella công bố thử nghiệm giai đoạn III với 237 BN UTĐC giai đoạn III hoặc IV M0 được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: một nhóm nhận HTTC bằng cisplatin và 5-FU tiếp theo điều trị tại vùng (bao gồm

cả phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu cho BN mổ được hoặc xạ trị đơn thuần cho

BN không mổ được); nhóm thứ hai được điều trị tại vùng đơn thuần Các kết quả được phân tích riêng cho BN phẫu thuật được và không phẫu thuật được Đối với các BN không mổ được, HTTC đạt lợi ích ST toàn bộ 3 năm là 24%

so với 10% (p = 0,04) Điều này đã được duy trì sau 10 năm theo dõi là 16%

so với 6% (p = 0,04) Không có lợi thế ST với những BN mổ được [72]

Năm 2000, Domenge công bố kết quả của thử nghiệm giai đoạn III ở BN

UT họng miệng giai đoạn III, hoặc IV nhận ngẫu nhiên hoặc cisplatin và 5 FU sau đó điều trị tại vùng (phẫu thuật với xạ trị hay xạ trị đơn thuần), hoặc điều trị tại vùng đơn thuần Các nhà điều tra cho thấy lợi ích có ý nghĩa thống kê

về ST toàn bộ của HTTC, với 5,1 năm trung bình so với 3,3 năm ở nhóm được điều trị tại vùng đơn thuần (p = 0,03) Không có sự khác biệt trong tỷ lệ kiểm soát tại vùng được ghi nhận [36]

Cùng thời điểm này, kết quả phân tích tổng hợp của Pignon và cộng sự năm 2000 đã không chứng tỏ lợi ích ST toàn bộ với HTTC [75] Phân tích MACH-NC cho thấy lợi ích trong các thử nghiệm của cisplatin với 5-FU (p = 0,05) Căn cứ vào số lượng lớn của dữ liệu có sẵn tại thời điểm đó, HTTC đã không được chấp nhận rộng rãi như là tiêu chuẩn thực hành trong việc điều trị

BN Tuy nhiên, một thử nghiệm được báo cáo trong thời gian này đã chứng tỏ một lợi ích với HTTC với ý định bảo tồn cơ quan ở BN UT tế bào vảy giai đoạn muộn của thanh quản và hạ họng [47]

và bổ trợ với điều trị tại vùng đơn thuần Các thuốc hóa chất cũng được sử dụng khác nhau rất nhiều

Các nghiên cứu cho thấy kết hợp hóa xạ trị đạt lợi ích sống còn tuyệt đối

4% tại 5 năm (p <0,0001) Hóa xạ trị đồng thời (concurrent, concomitant) đã

có hiệu quả tốt nhất, với lợi ích ST toàn bộ tuyệt đối là 8% tại 5 năm (27% so với 35%, p <0,0001) Ngược lại, HTTC có lợi ích sống còn không có ý nghĩa thống kê đáng kể với 2% tại 5 năm

Bản cập nhật của MACH-NC phân tích tổng hợp báo cáo trong năm

2004 của Bourhis bao gồm 24 thử nghiệm bổ sung (tổng số BN là 16000) Phân tích đã xác nhận lợi ích ST toàn bộ 5% cho BN hóa trị liệu và 8% lợi ích sống còn toàn bộ tuyệt đối với hóa xạ trị đồng thời và giảm 19% nguy cơ tử vong (HR = 0,81, p <.001) [66]

Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III so sánh trực tiếp hai phác đồ hóa trị khác nhau thực hiện từ 1992-1999 cho 295 BN UTĐC không mổ được chia thành ba nhóm điều trị: Nhóm A (nhóm chứng) được xạ trị thông thường; nhóm B nhận HXTĐT với cisplatin liều cao 100 mg/m2

các ngày 1,

22 và 43; nhóm C nhận được hóa xạ trị xen kẽ, xạ trị phân liều như nhóm A, với ba chu kỳ xen kẽ phác đồ 5FU, cisplatin Phẫu thuật được khuyến khích nếu bệnh có thể mổ được sau 2 chu kỳ hóa trị ở BN nhóm C Tỷ lệ ST 3 năm toàn bộ được ước tính cho nhóm A là 23%, so với 37% (p = 0,014) cho nhóm

B Không có lợi ích sống còn được ghi nhận trong nhóm C [11]

Một số thử nghiệm giai đoạn II cũng nghiên cứu kết hợp của phác đồ dựa trên taxane đồng thời với xạ trị Mặc dù các phác đồ này có tính khả thi, song không có dữ liệu giai đoạn III để so sánh trực tiếp với đơn cisplatin Cisplatin với liều 100 mg/m2

vào các ngày 1, 22 và 43 của xạ trị được xem như là tiêu chuẩn về chăm sóc điều trị nhóm BN này Việc bổ sung hóa trị liệu với xạ trị rõ ràng làm tăng độc tính cấp tính vào cuối giai đoạn điều trị và đây là một yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn các phác đồ điều trị thích hợp nhất Các thử nghiệm tiếp theo như cisplatin trong bảo tồn cơ quan [44], trong các thiết lập bổ trợ sau phẫu thuật [31] và trong nhiều phác đồ hóa xạ trị giai đoạn II đã tiếp tục hỗ trợ hiệu quả của chiến lược điều trị

Bonner báo cáo kết quả của một thử nghiệm giai đoạn III so sánh xạ trị đơn thuần với cetuximab đồng thời xạ trị Trong nghiên cứu này, 424 BN UTĐC giai đoạn muộn được chọn ngẫu nhiên để được điều trị: xạ trị triệt căn hoặc xạ trị cộng cetuximab hàng tuần Cetuximab được chỉ định liều ban đầu

400 mg/m2, theo sau bởi 250 mg/m2

hàng tuần trong suốt thời gian điều trị Thời gian kiểm soát tại vùng trung bình đã cải thiện từ 14,9 tháng ở nhóm xạ trị đơn thuần lên 24,4 tháng ở nhóm có cetuximab (p = 0,005) Ngoài ra, lợi ích ST toàn bộ đã được ghi nhận trong nhóm cetuximab cộng xạ trị sau khi theo dõi trung bình 54 tháng ST toàn bộ 49 tháng trong các BN được điều trị kết hợp và 29,3 tháng trong nhóm xạ trị đơn thuần (p = 0,03) Không có sự khác biệt trong tỷ lệ di căn xa giữa hai nhóm [21]

* Hóa xạ trị tuần tự (sequential chemoradiotherapy)

Kỷ nguyên trước khi ra đời taxanes, hóa xạ trị kết hợp liên quan với tỷ lệ đáp ứng gia tăng nhưng không cải thiện thời gian ST trung bình so với đơn trị liệu trong điều trị UTĐC tái phát Dùng đơn chất taxanes tạo ra tỷ lệ đáp ứng bằng hoặc vượt với nhóm dùng cisplatin và 5-fluorouracil [10], [46], [87]

Giống như hầu hết các khối u khác, các trường hợp UTĐC giai đoạn muộn chưa di căn xa có thể được coi là một bệnh hệ thống và do đó chỉ định điều trị toàn thân nên được sử dụng Tuy nhiên, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng với các trường hợp này vẫn là một mục tiêu chính để điều trị [14] Đây

là một chỉ số quan trọng cho chất lượng cuộc sống ở nhóm BN này Với các

BN giai đoạn muộn, chưa di căn xa, chưa được điều trị lần nào, chỉ định phối hợp hóa xạ trị có cisplatin đã đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ xấp xỷ 90%, trong đó đáp ứng hoàn toàn đạt tới 30% [10]

Theo hướng dẫn lâm sàng của mạng lưới phòng chống UT, không rõ vai trò của HTTC so với phẫu trị và xạ trị hậu phẫu, vai trò hạn chế so với xạ trị [73] Tuy nhiên, từ khi có sự phối hợp ba thuốc (taxanes với phác đồ PF truyền thống), các dữ liệu từ các nghiên cứu gần đây khuyến cáo nên sử dụng phác đồ TCF tấn công cho các BN UTĐC giai đoạn muộn, đặc biệt với các trường hợp có ý định bảo tồn cơ quan [56]

Như vậy, phác đồ TPF đã được thảo luận nhiều qua các nghiên cứu sau khi lần đầu tiên, năm 2009 các nhóm BN không đồng nhất được thực hiện tại một khoa xạ Tất cả các BN đều được điều trị chung một liệu trình Dung nạp trong thời gian HTTC và trong lúc HXTĐT với cisplatin chấp nhận được, mặc dù đã có các tác dụng ngoài dự kiến từ viêm miệng và độc tính huyết học Và tại các Hội nghị ASCO vài năm gần đây, phác đồ này trở thành tiêu chuẩn điều trị BN UTĐC giai đoạn không mổ được

Với cải tiến trong kiểm soát tại vùng và tỷ lệ ST toàn bộ đạt được với hóa xạ trị, khía cạnh di căn xa nổi lên như một vấn đề quan tâm hàng đầu Như đã đề cập, phần lớn các thử nghiệm HTTC không ủng hộ phương pháp này như là chiến lược điều trị tối ưu, một phần vì không cải thiện kiểm soát

tại vùng Hóa trị tấn công tiếp theo là hóa xạ trị đồng thời (còn được gọi là hóa xạ tuần tự) là một chiến lược thay thế đang được khám phá

Trong thập kỷ qua, việc bổ sung các hóa chất mới vào các phác đồ đã được tích cực nghiên cứu Phần lớn sự quan tâm đã tập trung vào sự kết hợp của taxanes ở những địa điểm điều trị khác nhau Trong việc xác lập HTTC, một số thử nghiệm giai đoạn II đã điều tra sự kết hợp của taxanes trong một loạt các phác đồ tấn công, phổ biến nhất là cisplatin/5-FU (PF) và là xương sống trong điều trị BN UTĐC giai đoạn muộn với tỷ lệ đáp ứng lớn hơn 90%

đã được báo cáo với tỷ lệ ST ấn tượng [29], [78]

Tỷ lệ đáp ứng cao, cũng như giảm phát triển di căn xa, thêm vào những lợi ích trước đây đã lưu ý trong kiểm soát tại vùng và tỷ lệ ST toàn bộ đã chứng minh khả năng có thể dẫn đến những cải tiến hơn nữa trong kết quả Mặc dù một số thử nghiệm giai đoạn II đã điều tra sự tiếp cận này, song chúng tôi tập trung vào ba thử nghiệm giai đoạn III gần đây:

• EORTC 24971/TAX 323-Các kết quả mới nhất của TAX 323 so sánh HTTC bằng docetaxel (Taxotere), cisplatin và 5-FU (TPF) và PF, sau đó xạ trị ở BN UTĐC giai đoạn muộn không mổ được đã được báo cáo [104] Trong thử nghiệm, 358 BN được nhận ngẫu nhiên hoặc là PF hoặc TPF bốn chu kỳ cách nhau 3 tuần Sau đó được xạ trị trong vòng 4 đến 7 tuần

Tiêu chí đánh giá chủ yếu là ST không tiến triển trung bình là 11,0 tháng trong nhóm TPF và 8,2 tháng ở nhóm PF (p = 0,007) ST toàn bộ trung bình

là 18,8 tháng và 14,5 tháng, tương ứng (p = 0,02) Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận tăng tuyệt đối ST 3 năm 10,9% trong nhóm TPF TPF gây giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính nhiều hơn so với PF, nhưng với kháng sinh dự phòng đã không dẫn đến nhiễm trùng cho người bệnh Có vài trường hợp trì hoãn điều trị trong nhóm TPF do giảm tiểu cầu độ 3, 4, buồn nôn, nôn và viêm miệng

• Thử nghiệm Tây Ban Nha-năm 2005 [52], Hitt công bố kết quả của thử nghiệm giai đoạn III, trong đó 382 BN UTĐC giai đoạn III/IV phẫu thuật

được hoặc không mổ được chọn ngẫu nhiên để nhận được ba chu kỳ HTTC hoặc là PF hoặc cisplatin, 5-FU và paclitaxel (PCF) Sau đó, những BN đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần > 80% với khối u nguyên phát được HXTĐT cisplatin 100 mg/m2

vào các ngày 1, 22 và 43

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 14% ở nhóm CF và 33% ở nhóm PCF (p <.001) Các nhà nghiên cứu nhận thấy không có sự khác biệt giữa hai nhóm khi so sánh đáp ứng toàn bộ Lợi ích ST chỉ thấy trong nhóm BN không mổ được, với thời gian ST trung bình là 36 tháng trong nhóm PCF so với 26 tháng ở nhóm

CF (p = 0,04) Không có sự khác biệt trong giảm bạch cầu độ 3, 4 giữa hai nhóm điều trị

• TAX 324-Các kết quả của thử nghiệm TAX 324 đã được công bố đồng thời với thử nghiệm TAX 323 [80] Trong thử nghiệm giai đoạn III, 501 BN UTĐC không mổ được với ý định bảo tồn cơ quan được chọn ngẫu nhiên để nhận ba chu kỳ TPF hoặc PF, sau đó, HXTĐT bằng carboplatin hàng tuần

Tỷ lệ ST 3 năm ước tính là 62% ở nhóm TPF và 48% ở nhóm PF (p = 0,002) ST trung bình là 71 và 30 tháng, tương ứng (p = 0,006) Thất bại tại vùng là 30% trong nhóm TPF và 38% ở nhóm PF (p = 0,04) Các nhà nghiên cứu quan sát thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ di căn

xa Nhóm TPF liên quan với tăng đáng kể tỷ lệ giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính có sốt độ 3, 4 so với nhóm PF

* Một số thử nghiệm đang tiến hành

Tiếp tục phản ánh về HTTC căn cứ vào kết quả của các thử nghiệm giai đoạn III, có vẻ phác đồ TPF ưu việt hơn PF Tuy nhiên, không có các thử nghiệm đã hoàn thành khi trực tiếp so sánh HTTC rồi HXTĐT với HXTĐT đơn thuần Rõ ràng có sự gia tăng đáng kể độc tính trong kết hợp hóa xạ trị so với xạ trị đơn thuần Do đó cũng kéo dài thời gian điều trị và tỷ lệ BN nhất định không thể hoàn thành liệu trình điều trị Mối quan tâm khác nữa là sự kết

hợp HTTC có thể dẫn đến quá tải điều trị, kể cả về vấn đề tài chính cho số lượng đáng kể BN Vì vậy, bắt buộc chúng ta phải lựa chọn kỹ lưỡng BN có thể nhận được phương pháp điều trị chuyên biệt này

Tuy nhiên, HTTC là những ý tưởng mới cần phải được kiểm chứng qua rất nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng Bốn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành (Paradigm, DeCIDE, Southweast Oncology Group 0427 và GSTCC) để chứng minh giá trị của HTTC [18]:

- PARADIGM với hai nhóm: nhóm A được tấn công bằng doxetaxel, cisplatin, 5FU x 3 đợt rồi xạ trị đồng thời với carboplatin hàng tuần Nhóm B:

xạ trị và đồng thời với cisplatin ngày 1, 22 Với 330 BN

- DeCIDE xạ trị hai lần/ngày đồng thời hàng tuần dùng hydroxyurea, 5FU và liều thấp docetaxel có hoặc không có tấn công phức hợp 3 thuốc docetaxel, cisplatin, 5FU với 400 BN với N2, N3

- Southweast Oncology Group 0427: Hóa trị tấn công (docetaxel, cisplatin, 5FU) có hoặc không có phẫu thuật vớt vát, tiếp theo hóa xạ trị đồng thời (với cisplatin)

- GSTCC (Grupo Espanol de Tratamiento de Tumores de Cabeza y Cuello) docetaxel, cisplatin, 5FU rồi xạ trị với đồng thời cisplatin hoặc đồng thời với cetuximab Thử nghiệm này áp dụng cho 458 BN

Tác giả kết luận: HTTC là phác đồ ưu việt để điều trị UTĐC giai đoạn

di căn hạch to hoặc không mổ được Những nhận xét sớm của thử nghiệm giai đoạn III là khả quan, tuy nhiên cần hết sức lưu ý về các độc tính vì đây là phác đồ mạnh Ngoài ra, vai trò điều trị của các yếu tố sinh học cũng gợi mở triển vọng trong tương lai [27]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 115 BN UT biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ (khoang miệng, họng miệng, hạ họng, thanh quản) ở giai đoạn III, IV không mổ được nhưng chưa

di căn xa (M0)

2.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu

Địa điểm: Bệnh viện K

Thời gian: từ tháng 9/2009 đến hết tháng 4/2012

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Can thiệp lâm sàng không đối chứng, có theo dõi dọc

+ Mô tả can thiệp: Tất cả các BN có đáp ứng sau hóa trị tấn công 2 đến

3 chu kỳ TCF được hóa xạ trị đồng thời bằng cisplatin ngày 1, 22, 43

+ Thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu:

- Sau hai đến ba đợt hóa trị tấn công, nếu không đáp ứng hoặc bệnh tiến triển hoặc BN từ chối truyền hóa chất tiếp sẽ loại khỏi nhóm nghiên cứu

- Nếu các BN có đáp ứng tiếp tục hóa xạ trị đồng thời (phân tích kết quả trên các BN này)

- Thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước là thời điểm ST 12 tháng, 24 tháng tương ứng với các tỷ lệ ST toàn bộ và chất lượng cuộc sống tại thời điểm dừng nghiên cứu (đối với BN còn sống)

- Ngày chết trước thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước

- Ngày có thông tin cuối cùng

2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

- Cỡ mẫu:

Sử dụng công thức tính cỡ mẫu mô tả như sau:

Trong đó:

N: là số BN tối thiểu cần có

Z1-α/2 = 1,96 (ứng với độ tin cậy 95%)

e = 0,1 (sai số tối thiểu cho phép)

p: tỷ lệ đáp ứng với hóa trị tấn công Theo nghiên cứu của Vermorken [104] là 68%, tức p = 0,68

Thay số

Thay vào công thức, tính được cỡ mẫu cho nghiên cứu là 84 BN

Nghiên cứu này chúng tôi lựa chọn được 115 BN

- Chọn mẫu: Dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán, chọn và loại trừ BN, tiến hành lấy mẫu tích lũy trong thời gian 24 tháng Tất cả BN được điều trị theo các phương pháp nghiên cứu một cách đầy đủ

2.3.3 Tuyển chọn BN vào nghiên cứu

* Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm nghiên cứu:

- BN có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là UT biểu mô tế bào vẩy (SCC) tại khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện K (tiêu chuẩn vàng)

- Tuổi BN từ 18 đến 70 tuổi

- BN chưa được chẩn đoán và điều trị bằng bất kỳ phương pháp nào

- Lựa chọn những BN giai đoạn III, IV (M0) theo hệ thống phân loại TNM của Hiệp hội UT Hoa Kỳ AJCC 2002

- Chỉ số Performance status (P.S) 0, 1 theo thang điểm của ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), hoặc chỉ số Karnofski >70% (phụ lục)

2

2 ) 2 / 1 (

) 1 (

e

p p

Z

 

59 , 83 01

, 0

32 , 0

x 68 , 0 ) 96 , 1



N

- Đáp ứng sau hóa trị tấn công 2 đến 3 chu kỳ phác đồ TCF

- Không có chống chỉ định truyền hóa chất (chức năng tim, gan, thận, tủy xương bình thường)

- BN không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian 6 tháng, không mắc bệnh UT nào khác

- Các BN được giải thích đầy đủ liệu trình điều trị, tự nguyện tham gia nghiên cứu và hoàn thành liệu trình xạ trị

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

* Tiêu chuẩn loại trừ với nhóm nghiên cứu:

- Thể mô bệnh học không phải là UT biểu mô tế bào vẩy

- Đang mắc các bệnh phối hợp nặng như: bệnh tim mạch, rối loạn tâm thần, nhiễm trùng cấp

- Tiền sử điều trị các bệnh ác tính khác trong vòng 5 năm qua

- Từ chối tham gia nghiên cứu hoặc bỏ dở điều trị

- Đáp ứng kém, không đáp ứng hoặc bệnh tiến triển sau HTTC

2.3.4 Tiến hành điều trị và theo dõi

Theo phê duyệt của Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)

2007 và hiện đang được áp dụng tại Bệnh viện K

2.3.4.1 Hóa trị tấn công (induction chemotherapy) phác đồ TCF

+ Taxanes (paclitaxel 175 mg/m2 da hoặc docetaxel 75 mg/m2

da, ngày 1)

+ Cisplatin 75 mg/m2 da, ngày 1

+ 5 Flourouracil (5FU) 750 mg/m2 da, ngày 2 đến ngày 5

(chu kỳ 28 ngày x 3 chu kỳ)

Sau 2 đến 3 chu kỳ TCF, BN được đánh giá đáp ứng bằng khám lâm sàng, so sánh bằng hình ảnh nội soi, CT hay MRI trước và sau điều trị Các

BN có đáp ứng, chỉ số P.S tốt, không chống chỉ định hóa trị và đồng ý tiếp tục tham gia nghiên cứu được chỉ định hóa xạ trị đồng thời

2.3.4.2 Hóa xạ trị đồng thời (concurent chemoradiotherapy)

Các BN có chỉ định được hóa xạ trị đồng thời: cisplatin 100 mg/m2

da vào các ngày 1, 22 và 43 của liệu trình điều trị

Hình 2.1 Các loại hóa chất dùng trong điều trị

(trích từ ảnh quảng cáo của các công ty thuốc)

Đồng thời với thời gian hóa trị liệu, BN được xạ trị bằng máy gia tốc (tùy theo tổn thương)

2.3.4.3 Quy trình truyền hóa chất và lập kế hoạch xạ trị

* Quy trình truyền hóa chất:

+ Truyền dịch trước khi dùng thuốc: Truyền tĩnh mạch 1,5-2 lít hỗn hợp Glucose 5% và Natriclorid 0,9%

+ Hòa hóa chất 0,5 lít dung dịch Natriclorid 0,9% hoặc dung dịch Glucose 5% và tiêm truyền cùng với dung dịch Manitol 10-20%

+ Trước khi tiến hành truyền thuốc, BN được kiểm soát nôn bằng: Odansetron 8mg x 1 ống tiêm tĩnh mạch và depersolon 30mg x 1 ống tiêm tĩnh mạch

+ Sau khi kết thúc truyền hoá chất, BN được truyền thêm 200ml Natriclorid 0,9%, tốc độ LX giọt /phút để tráng tĩnh mạch đề phòng tác dụng

gây viêm tĩnh mạch do hoá chất và bổ sung thêm Odansetron 8mg x 1 ống tiêm tĩnh mạch

+ Sau khi truyền thuốc vẫn phải duy trì đủ dịch để tránh tổn thương thận + Trước mỗi đợt hoá trị, BN được đánh giá lại về lâm sàng, cận lâm sàng bao gồm: thể trạng chung, tình trạng bệnh, các độc tính của hoá chất Nếu các độc tính vượt quá giới hạn cho phép, điều trị hoá chất sẽ được hoãn lại 1-2 tuần để cơ thể BN có thêm thời gian hồi phục

+ Trong quá trình điều trị hoá chất, các biện pháp hỗ trợ nhằm hạn chế tối đa các độc tính, tăng cường khả năng chịu đựng liệu trình điều trị được áp dụng như: các thuốc chống nôn, chống tiêu chảy hoặc táo bón, kháng sinh dự phòng, các yếu tố kích thích tạo hồng cầu và dòng bạch cầu hạt (Erythropoietin, G-CSF, GM-CSF), máu toàn phần và các sản phẩm từ máu

* Quy trình xạ trị gia tốc:

+ Các BN trong nhóm nghiên cứu được tiến hành xạ trị từ xa bằng máy gia tốc Máy xạ trị là máy gia tốc Primus Siemens có các chùm electron với 6 mức năng lượng khác nhau (5, 6, 8, 10, 12, 14 MeV) và chùm photon với 2 mức năng lượng 6, 15 MeV

+ Hệ thống tính liều PROWESS-3D giúp tính toán chính xác sự phân bố liều lượng theo không gian ba chiều cho các thể tích điều trị một cách tốt nhất, khảo sát và đưa ra nhiều thông số giúp thầy thuốc lựa chọn đường đồng liều phù hợp, tập trung liều tối ưu vào tổn thương và giảm liều tối thiểu tại tổ chức lành xung quanh, qua đó kết quả điều trị được nâng cao đồng thời giảm thiểu độc tính tại vùng xạ trị

+ Kỹ thuật xạ trị : xạ trị ba chiều theo hình dạng khối u với máy gia tốc + Tùy theo vị trí tổn thương sẽ có trường chiếu khác nhau nhưng đảm bảo theo nguyên tắc

+ Các bước tiến hành lập kế hoạch xạ trị: