Luận văn nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (m0) bằng hóa xạ trị tuần tự

1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Ung thư đầu cổ được chia làm nhiều loại khác nhau, tuy nhiên trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ tập trung vào ung thư biểu mô tế bào vẩy của khoang miệng, họng miệng, hạ họng và thanh quản. Đây là nhóm bệnh ung thư phổ biến đứng hàng thứ năm với 549000 trường hợp mới mắc và 304000 bệnh nhân tử vong hàng năm trong đó có 23 các trường hợp ở các nước đang phát triển. Việc phát hiện, chẩn đoán sớm ung thư đầu cổ còn gặp nhiều khó khăn, dẫn đến tỷ lệ mắc các bệnh nhân ung thư đầu cổ khi tới cơ sở chuyên khoa chủ yếu gặp khi bệnh đã ở giai đoạn muộn (trên 70%). Từ những năm 80 của thế kỷ trước (thời kỳ trước khi ra đời Taxanes), đã có sự kết hợp giữa hóa trị với xạ trị trong điều trị các ung thư đầu cổ giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV M0). Các cách kết hợp bao gồm hóa trị tấn công, hóa xạ đồng thời, hoặc hóa trị bổ trợ đã cải thiện tỷ lệ sống thêm, tỷ lệ kiểm soát tại chỗtại vùng, tuy nhiên vẫn có tỷ lệ nhất định thất bại do tái phát và di căn xa, hơn nữa không nhất quán về cải thiện sống thêm. Từ khi sản phẩm Taxanes ra đời, nhiều thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II, III đã nghiên cứu áp dụng hóa trị tấn công tiếp theo là xạ trị hoặc hóa xạ trị đồng thời so sánh hiệu quả của phác đồ TCF với phác đồ PF truyền thống đã cho các kết quả tốt hơn trong nhóm bệnh nhân dùng TCF về tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát tại chỗtại vùng, về thời gian sống thêm, giảm tỷ lệ thất bại do tái phát và di căn xa. Từ các kết quả nghiên cứu này, ngày 2892007, FDA đã chính thức công nhận áp dụng nhóm Taxanes vào điều trị ung thư đầu cổ giai đoạn không mổ được. Tại các hội nghị ASCO 2010, 2012 đã khẳng định vai trò chủ đạo của phác đồ TCF tấn công trên các bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) và các trường hợp tái phátdi căn. Tại Việt Nam, phác đồ TCF tấn công mới được chỉ định trong vài năm gần đây, nên việc đánh giá toàn diện hiệu quả hóa xạ trị tuần tự với các ung thư biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ ở giai đoạn không mổ được bằng phác đồ này cũng như việc phân tích, nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị chưa thực sự được quan tâm một cách thỏa đáng. 2. Mục tiêu đề tài 1. Đánh giá hiệu quả hóa xạ trị tuần tự trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0). 2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị.2 3. Ý nghĩa thực tiễn và đóng góp mới của đề tài Đây là công trình nghiên cứu đầu tiên trong nước đánh giá, theo dõi có hệ thống trên các bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn muộn được hóa xạ tuần tự (liệu trình điều trị mới) bằng phác đồ TCF tấn công, sau đó hóa xạ đồng thời với cisplatin. Đề tài đã đưa ra những số liệu khoa học đánh giá đáp ứng của hóa trị tấn công phác đồ TCF, đáp ứng sau hóa xạ trị đồng thời, thời gian sống thêm toàn bộ (qua theo dõi dọc), phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới sống thêm của người bệnh. Hơn nữa, đây là số ít đề tài tại Việt Nam mô tả chất lượng cuộc sống của người bệnh qua hai bộ câu hỏi điền sẵn tiêu chuẩn của EORTC. Nghiên cứu được tiến hành tại cơ sở điều trị ung thư đáng tin cậy. Số liệu được sử lý bằng thuật toán hợp lý. Do đó, đề tài mang tính khoa học, mang tính mới và có ý nghĩa thực tiễn rất cần thiết cho thực hành điều trị ung thư đầu cổ nói chung. 4. Cấu trúc luận án Luận án được trình bày trong 113 trang (không kể tài liệu tham khảo và phụ lục), bao gồm các phần: đặt vấn đề (2 trang); tổng quan tài liệu (34 trang); đối tượng và phương pháp nghiên cứu (17 trang); kết quả nghiên cứu (30 trang); bàn luận (29 trang); kết luận (2 trang). Luận án gồm 19 bảng, 24 biểu đồ, 8 hình. Trong 110 tài liệu tham khảo có 8 tài liệu tiếng Việt, 102 tài liệu tiếng Anh. Phụ lục gồm bệnh án nghiên cứu, danh sách bệnh nhân... Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh T1: u nguyên phát ≤ 2cm. T2: 2cm < u nguyên phát ≤ 4cm. T3: u nguyên phát > 4cm. T4a: khẩu hầu (xâm lấn thanh quản, cơ lưỡi, lá mỏm bướm trong, vòm khẩu cái, xương hàm dưới); hạ hầu (xâm lấn tuyến sụn nhẫngiáp, xương móng, tuyến giáp, thực quản, mô mềm khoang giữa). T4b: khẩu hầu (xâm lấn cơ chân bướm ngoài, các lá mỏm bướm, ngách hầu hoặc nền sọ, quanh động mạch cảnh); hạ hầu (xâm lấn mạc trước đốt sống, quanh động mạch cảnh, trung thất). N0: không có di căn hạch vùng. N1: di căn hạch bạch huyết một bên, kích thước lớn nhất ≤ 6cm trên hố thượng đòn. N2: di căn hạch bạch huyết hai bên, kích thước lớn nhất ≤ 6cm trên hố thượng đòn. N3a: di căn hạch > 6cm. N3b: di căn hạch thượng đòn.3 Giai đoạn III: T3 N0 M0 T1T3 N1 M0 Giai đoạn IVa: T4 N0, N1 M0 T1T3 N2 M0 Giai đoạn IVb: bất kỳ T N3 M0 Giai đoạn IVc: bất kỳ T bất kỳ N M1 1.2. Định nghĩa giai đoạn không mổ đƣợc Định nghĩa ung thư đầu cổ giai đoạn muộn thường liên quan tới giai đoạn T hoặc N muộn. Xác định thời điểm không mổ được rất khó khăn, mặc dù chỉ định phẫu thuật đã phát triển do tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật và tái tạo. Tiêu chuẩn không mổ được của vị trí u nguyên phát hoặc hạch vùng bao gồm cố định cột sống hoặc cơ hoặc sự tham gia của da, nền sọ hoặc đám rối thần kinh cánh tay. Một số bệnh nhân cũng được phân loại là không mổ được do có các kết quả chức năng xấu sau phẫu thuật. Ngoài ra, bệnh nhân có thể được xem xét không mổ được do vị trí u nguyên phát hiểm hóc, bệnh lý kèm theo khiến không thể chịu đựng được phẫu thuật triệt căn cần thiết cho bệnh giai đoạn muộn. 1.3. Các nghiên cứu thay đổi hóa trị liệu trong phương thức kết hợp Hóa trị tấn công (inductionneoadjuvant chemotheapy) Sự tập trung ban đầu về việc bổ sung hóa trị liệu là sử dụng hóa trị tấn công. Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã được công bố vào những năm 1980 và 1990. Mặc dù đạt được tỷ lệ đáp ứng và giảm di căn xa, song hầu hết các thử nghiệm không nhất quán về tỷ lệ kiểm soát tại vùng hoặc sống thêm toàn bộ. Năm 1994, Paccagnella công bố thử nghiệm giai đoạn III chia ngẫu nhiên: một nhóm nhận hóa trị tấn công bằng cisplatin và 5FU tiếp theo điều trị tại vùng (bao gồm cả phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu), một nhóm cho bệnh nhân được điều trị tại vùng đơn thuần. Các kết quả được phân tích riêng cho bệnh nhân phẫu thuật được và không phẫu thuật được. Đối với các bệnh nhân không mổ được, hóa trị tấn công đạt lợi ích sống thêm toàn bộ 3 năm 24% so với 10%. Điều này đã được duy trì sau 10 năm theo dõi là 16% so với 6%. Không có lợi thế sống thêm với những bệnh nhân phẫu thuật được. Cùng thời điểm này, kết quả phân tích tổng hợp của Pignon và cộng sự năm 2000 đã không chứng tỏ lợi ích sống thêm toàn bộ với hóa trị tấn công. Phân tích MACHNC cho thấy lợi ích trong các thử nghiệm của cisplatin với 5FU.4 Hóa xạ trị đồng thời (concurrentconcomitant chemoradiotherapy) Bắt đầu từ những năm 1990, một số thử nghiệm đã công bố kết quả được cải thiện bằng cách sử dụng hóa xạ trị so với xạ trị đơn thuần. Hóa xạ trị đã nhận được sự chấp nhận rộng rãi hơn từ phân tích tổng hợp quan trọng của vài chục nghiên cứu đánh giá gần 20.000 bệnh nhân ung thư họng miệng, khoang miệng, thanh quản và hạ họng. Nghiên cứu so sánh hóa trị tấn công, hóa xạ trị đồng thời và bổ trợ với điều trị tại vùng đơn thuần. Các hóa chất cũng được sử dụng khác nhau. Các nghiên cứu cho thấy kết hợp hóa xạ trị đạt lợi ích sống thêm tuyệt đối 4% tại 5 năm. Hóa xạ trị đồng thời đã có hiệu quả tốt nhất, với lợi ích sống thêm toàn bộ tuyệt đối là 8% tại 5 năm. Ngược lại, hóa trị tấn công có lợi ích sống còn không có ý nghĩa thống kê đáng kể với 2% tại 5 năm. Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III so sánh trực tiếp hai phác đồ hóa trị khác nhau cho 295 bệnh nhân ung thư đầu cổ không mổ được chia thành ba nhóm điều trị: Nhóm A được xạ trị thông thường; nhóm B nhận hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều cao 100 mgm2 các ngày 1, 22 và 43; nhóm C nhận được hóa xạ trị xen kẽ, xạ trị phân liều như nhóm A, với ba chu kỳ xen kẽ phác đồ 5FU, cisplatin. Phẫu thuật được khuyến cáo nếu bệnh có thể mổ được sau 2 chu kỳ hóa trị ở bệnh nhân nhóm C. Tỷ lệ sống thêm 3 năm toàn bộ được ước tính cho nhóm A là 23%, so với 37% cho nhóm B. Không có lợi ích sống còn được ghi nhận trong nhóm C. Mặc dù phác đồ này khả thi, song không có dữ liệu nghiên cứu giai đoạn III so sánh trực tiếp với đơn cisplatin. Cisplatin với liều 100 mgm2 vào các ngày 1, 22 và 43 của xạ trị được xem như là tiêu chuẩn về chăm sóc điều trị nhóm bệnh nhân này. Việc bổ sung hóa trị liệu với xạ trị rõ ràng làm tăng độc tính cấp tính vào cuối giai đoạn điều trị và đây là một yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn các phác đồ điều trị thích hợp nhất. Hóa xạ trị tuần tự (sequential chemoradiotherapy) Với cải tiến trong kiểm soát tại vùng và tỷ lệ sống thêm toàn bộ đạt được với hóa xạ trị, vấn đề di căn xa nổi lên là một vấn đề quan tâm hàng đầu. Hóa trị tấn công tiếp theo là hóa xạ trị đồng thời là một chiến lược đang được khám phá. • EORTC 24971TAX 323Các kết quả mới nhất của TAX 323 so sánh hóa trị tấn công bằng TPF và PF, sau đó xạ trị ở bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn muộn không mổ được đã được báo cáo. Tiêu chí đánh5 giá chủ yếu là sống thêm không tiến triển trung bình là 11 tháng trong nhóm TPF và 8,2 tháng ở nhóm PF. Sống thêm toàn bộ trung bình là 18,8 tháng và 14,5 tháng, tương ứng. Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận tăng tuyệt đối sống thêm 3 năm 10,9% trong nhóm TPF. TPF gây giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính nhiều hơn so với PF, nhưng với kháng sinh dự phòng đã không dẫn đến sốt do nhiễm trùng cho người bệnh. • Thử nghiệm Tây Ban Nhanăm 2005, trong đó 382 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn IIIIV mổ được hoặc không mổ được chọn ngẫu nhiên để nhận được ba chu kỳ hóa trị tấn công hoặc là PF hoặc PCF. Sau đó, những bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần > 80% với khối u nguyên phát được hóa xạ trị đồng thời cisplatin 100 mgm2 vào các ngày 1, 22 và 43. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 14% ở nhóm CF và 33% ở nhóm PCF. Lợi ích sống thêm chỉ thấy trong nhóm bệnh nhân không mổ được, với thời gian sống thêm trung bình là 36 tháng trong nhóm PCF so với 26 tháng ở nhóm CF. Không có sự khác biệt trong giảm bạch cầu độ 3, 4 giữa hai nhóm điều trị. • TAX 324Các kết quả của thử nghiệm TAX 324 đã được công bố đồng thời với thử nghiệm TAX 323. Trong thử nghiệm giai đoạn III, 501 bệnh nhân ung thư đầu cổ không mổ được với ý định bảo tồn cơ quan được chọn ngẫu nhiên để nhận ba chu kỳ TPF hoặc PF, sau đó, hóa xạ trị đồng thời bằng carboplatin hàng tuần. Tỷ lệ sống thêm 3 năm ước tính là 62% ở nhóm TPF và 48% ở nhóm PF. Sống thêm trung bình là 71 và 30 tháng, tương ứng. Thất bại tại vùng là 30% trong nhóm TPF và 38% ở nhóm PF. Nhóm TPF liên quan với tăng đáng kể tỷ lệ giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính có sốt độ 3, 4 so với nhóm PF. Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu Gồm 115 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ (khoang miệng, họng miệng, hạ họng, thanh quản) giai đoạn III, IV nhưng chưa di căn xa (M0). 2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu Địa điểm: Bệnh viện K. Thời gian: từ tháng 92009 đến hết tháng 42012. 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu Can thiệp lâm sàng không đối chứng, có theo dõi dọc. Mô tả can thiệp: + Tất cả các bệnh nhân có đáp ứng sau hóa trị tấn công phác đồ TCF được hóa xạ trị đồng thời với cisplatin ngày 1, 22, 43.6 + Thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu: Sau 23 đợt hóa trị tấn công, nếu không đáp ứng hoặc bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân từ chối truyền hóa chất tiếp sẽ loại khỏi nghiên cứu. Nếu các bệnh nhân có đáp ứng tiếp tục hóa xạ trị đồng thời (phân tích kết quả trên các bệnh nhân này). Ngày chết trước thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước. Ngày có thông tin cuối cùng. 2.3.2. Cỡ mẫu Trong đó: N: là số bệnh nhân tối thiểu cần có. Z1α2 = 1,96 (ứng với độ tin cậy 95%) e = 0,1 (sai số tối thiểu cho phép) p: tỷ lệ đáp ứng với hóa trị tấn công. Theo nghiên cứu của Vermorken là 68%, tức p = 0,68. Thay vào công thức, tính được cỡ mẫu cho nghiên cứu là 84 bệnh nhân. Nghiên cứu này chúng tôi lựa chọn được 115 bệnh nhân. 2.3.3. Tuyển chọn bệnh nhân vào nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm nghiên cứu: Bệnh nhân có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô tế bào vẩy (SCC) tại khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện K (tiêu chuẩn vàng). Tuổi bệnh nhân từ 18 đến 70 tuổi. Bệnh nhân chưa được chẩn đoán và điều trị trước đây. Lựa chọn những bệnh nhân giai đoạn III, IV M0 theo AJCC 2002. Chỉ số P.S 0, 1 theo thang điểm của ECOG. Đáp ứng sau hóa trị tấn công 23 chu kỳ phác đồ TCF. Không có chống chỉ định truyền hóa chất. Bệnh nhân không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian 6 tháng, không mắc bệnh ung thư nào khác. Các bệnh nhân được giải thích đầy đủ liệu trình điều trị, tự nguyện tham gia nghiên cứu và hoàn thành liệu trình xạ trị. Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ. Tiêu chuẩn loại trừ với nhóm nghiên cứu: Thể mô bệnh học không phải là ung thư biểu mô tế bào vẩy. Đang mắc các bệnh phối hợp nặng. Từ chối tham gia nghiên cứu hoặc bỏ dở điều trị. Đáp ứng kém, không đáp ứng hoặc tiến triển sau hóa trị tấn công. 2 2 (1 2) .(1 ) e p p N  Z  7 2.3.4. Tiến hành điều trị và theo dõi Theo phê duyệt của FDA 2007 và hiện đang được áp dụng tại Bệnh viện K bằng phương thức hóa xạ trị tuần tự: hóa trị tấn công phác đồ TCF x 3 chu kỳ28 ngày, tiếp sau là hóa xạ đồng thời (các bệnh nhân đáp ứng) với cisplatin ngày 1, 22, 43. Theo dõi Tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi tối thiểu 6 tháng sau khi kết thúc liệu trình điều trị. Theo dõi các độc tính cấp tính: vào các tuần 3, 6, 9, 12 của liệu trình điều trị bằng khám lâm sàng, xét nghiệm sau từng đợt điều trị. Theo dõi đáp ứng ngay sau kết thúc liệu trình điều trị từ 2 đến 3 tháng bằng khám lâm sàng qua nội soi, chụp CT scan hoặc MRI. Theo dõi sống thêm và chất lượng cuộc sống: bằng gửi thư hoặc điện thoại… 2.3.5. Phƣơng pháp đánh giá các chỉ tiêu nghiên cứu Đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST của tác giả Therasse và cộng sự năm 2000 qua khám lâm sàng, nội soi, CT scan hoặc MRI trước, trong và sau điều trị. Đánh giá độc tính trên 115 bệnh nhân nghiên cứu với hệ tạo huyết và chức năng gan thận theo phân loại của CTCAE phiên bản 4.0 (2009). Phân tích thời gian sống thêm toàn bộ theo Kaplan – Meier. Mô tả một số chỉ số về chất lượng cuộc sống theo bảng câu hỏi tự điền QLQC30 và QLQHN35. 2.4. Xử lý số liệu Bằng phần mềm SPSS 16.0. 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành với sự tự nguyện tham gia của bệnh nhân. Các thông tin và số liệu nghiên cứu của bệnh nhân được giữ bí mật. Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới Giới Nhóm tuổi Nam n (%) Nữ n (%) Tổng số n (%) ≤ 40 1 2 3 (2,6) 41 – 50 25 2 27 (23,5) 51 – 60 65 2 67 (58,3) 61 – 70 18 0 18 (15,6) Tổng số 109 (94,8) 6 (5,2) 115 (100)8 Tuổi trung bình 53,8 ± 6,9, thấp nhất là 26 tuổi, cao nhất 68 tuổi. Nam giới chiếm đại đa số với 109 bệnh nhân; tỷ lệ namnữ là 18,21. 14,8 47 27 11,2 Khoang miệng Họng miệng Hạ họng Thanh quản Biểu đồ 3.1. Vị trí u nguyên phát Bảng 3.2. Kích thước u nguyên phát và hạch vùng GĐ T GĐ N T2 n (%) T3 n (%) T4 n (%) Tổng số n (%) N0 n (%) 0 8 18 26 (22,6) N1 n (%) 3 15 20 38 (33,1) N2 n (%) 5 7 24 36 (31,3) N3 n (%) 5 4 6 15 (13,0) Tổng số n (%) 13 (11,3) 34 (29,6) 68 (59,1) 115 (100) 13 bệnh nhân giai đoạn T2 (11,3%) và có tới 59,1% ở giai đoạn T4. 26 bệnh nhân N0 (22,6%). 30,4% bệnh nhân giai đoạn III và 69,6% giai đoạn IV. 30,4 69,6 Giai đoạn III Giai đoạn IV 10,4 77,4 12,2 SCC độ 1 SCC độ 2 SCC độ 3 Biểu đồ 3.2. Giai đoạn bệnh Biểu đồ 3.3. Phân loại mô bệnh học9 3.2. Kết quả điều trị Bảng 3.4. Chấp hành điều trị các bệnh nhân nghiên cứu Tuân thủ điều trị n Tỷ lệ % Hóa trị tấn công 2 chu kỳ 18 15,7 3 chu kỳ 97 84,3 Hóa xạ trị đồng thời Ngày 1, 22 13 11,3 Ngày 1, 22, 43 102 88,7 Tuân thủ hóa trị tấn công Đúng đợt 56 48,7 Kéo dài 59 51,3 Tuân thủ hóa xạ trị đồng thời Đúng ngày 96 83,5 Kéo dài 19 16,5 Tỷ lệ kéo dài chu kỳ hóa trị tấn công gặp ở 59 bệnh nhân (51,3%) và số bệnh nhân kéo dài thời gian hóa xạ trị đồng thời là 19 bệnh nhân (16,5%). 97 bệnh nhân thực hiện đủ 3 chu kỳ TCF tấn công, 102 bệnh nhân thực hiện đủ 3 dợt cisplatin đồng thời. Bảng 3.5. Phân tích chỉ số P.S trước và sau điều trị So sánh chỉ số P.S Sau điều trị Tổng số 0 1 2 Trước điều trị 0 6 9 3 18 1 0 76 21 97 Tổng số 6 85 24 115 Chỉ số P.S xấu rõ rệt có ý nghĩa thống kê rõ rệt sau khi kết thúc điều trị, với p < 0,0001. 100% có chỉ số P.S là 0, 1 trước điều trị. Sau điều trị xuất hiện 24 bệnh nhân có P.S là 2. Bảng 3.6. Đáp ứng thực thể sau điều trị Điều trị Đáp ứng Hóa trị tấn công n (%) Hóa xạ đồng thời n (%) p Hoàn toàn (%) 58 (50,4) 47 (40,9) > 0,05 Một phần 57 (49,6) 54 (47,0) > 0,05 Không thay đổi 0 14 (12,1) Tiến triển 0 0 Tổng số 115 (100) 115 (100) 115 bệnh nhân đáp ứng toàn bộ sau HTTC, tỷ lệ này là 87,9% (101 bệnh nhân) sau hóa xạ trị đồng thời. Có 14 bệnh nhân bệnh giữ nguyên sau hóa xạ trị đồng thời (p >0,05).10 Bảng 3.7. Độc tính tế bào máu Độ độc tính Tế bào máu Độ 1 n (%) Độ 2 n (%) Độ 3 n (%) Độ 4 Bạch cầu Sau hóa trị tấn công 41 (35,6) 10 (8,7) 8 (7,0) 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 48 (41,7) 17 (14,8) 3 (2,6) 0 BC hạt Sau hóa trị tấn công 40 (34,8) 6 (5,2) 13 (11,3) 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 42 (36,50 13 (11,3) 6 (5,2) 0 Hb Sau hóa trị tấn công 43 (37,4) 9 (7,8) 0 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 56 (48,7) 13 (11,3) 2 (1,7) 0 Tiểu cầu Sau hóa trị tấn công 3 (2,6) 0 0 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 7 (6,1) 1 (0,9) 0 0 Bảng 3.8. Độc tính gan, thận Độ độc tính Chức năng gan, thận Độ 1 n (%) Độ 2 Độ 3 Độ 4 ALTAST Sau hóa trị tấn công 4 (3,5) 0 0 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 3 (2,6) 0 0 0 UreaCreatinin Sau hóa trị tấn công 19 (16,5) 0 0 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 25 (21,7) 0 0 011 Bảng 3.9. Độc tính ngoài hệ tạo huyết Độ độc tính Độc tính Độ 1 n (%) Độ 2 n (%) Độ 3 Độ 4 Nônbuồn nôn Sau HTTC 18 (15,6) 0 0 0 Sau HXTĐT 21 (18,3) 5 (4,3) 0 0 Viêm miệng Sau HTTC 20 (17,4) 1 (0,9) 0 0 Sau HXTĐT 42 (36,5) 38 (33,0) 1 (0,9) 0 Rụng tóc Sau HTTC 6 (5,2) 0 0 0 Sau HXTĐT 45 (39,1) 15 (13,0) 0 0 Da Sau HTTC 5 (4,3%) 0 0 0 Sau HXTĐT 46 (40,0) 60 (52,2) 0 0 Sống thêm toàn bộ Thời gian theo dõi trung bình là 12,9 tháng thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 20,7 tháng. Thời gian sống thêm toàn bộ 12 tháng ước tính 78,4%, sau 24 tháng ước tính 40,3%. Thời gian theo dõi Tình trạng BN Tổng số Sống Chết ≤ 6 tháng 1 0 1 6 ≤ 12 tháng 44 20 64 12 ≤ 18 tháng 18 11 29 18 ≤ 24 tháng 7 6 13 > 24 tháng 7 1 8 Tổng số 77 38 115 Biểu đồ 3.4. Sống thêm toàn bộ12 Bảng 3.10. Chất lượng cuộc sống theo EORTC QLQ C30 Chất lượng cuộc sống Điểm trung bình Chất lượng cuộc sống Điểm trung bình Điểm chức năng Điểm chỉ số đơn Hoạt động 82,7 ± 29,5 Hụt hơi 30,7 ± 29,9 Làm việc 69,3 ± 34,5 Mất ngủ 32,0 ± 29,8 Nhận thức 79,7 ± 30,2 Mất ngon miệng 43,3 ± 31,6 Chức năng xã hội 61,5 ± 37,9 Táo bón 12,9 ± 23,0 Điểm chất lượng cuộc sống tổng thể 58,1 ± 10,1 Tiêu chảy 12,1 ± 24,7 Mệt mỏi 38,1 ± 28,6 Vấn đề tài chính 68,4 ± 36,6 Nôn, buồn nôn 8,2 ± 17,7 Đau 36,4 ± 32,9 Điểm chất lượng cuộc sống tổng thể là 58,1. Điểm chức năng hoạt động và nhận thức có điểm số cao nhất, tương ứng là 82,7 và 79,7. Tài chính có điểm số tồi nhất (68,4) so với các chỉ số khác. Bảng 3.11. Chất lượng cuộc sống theo EORTC QLQ HN35 Mức độ Câu hỏi Điểm Mức độ Câu hỏi Điểm Q31. đau miệng? 40,3 Q45. ho? 19,5 Q35. khó nuốt đồ lỏng? 25,9 Q46. khàn tiếng? 32,9 Q37. khó nuốt đồ cứng? 54,5 Q47.mệt mỏi? 39,4 Q38. nuốt nghẹn? 23,4 Q53. nói chuyện? 27,7 Q40. há miệng khó? 40,3 Q57. ở nơi công cộng? 20,3 Q41. khô miệng? 60,2 Q61. thuốc giảm đau? 57,1% Q42. nước bọt dính? 51,1 Q62. dùng vitamin? 85,7% Q43. vấn đề về ngửi? 23,4 Q63. dùng sonde ăn? 11,7% Q44. vấn đề về nếm? 31,2 Q64. bị sút cân? 55,8% Q65. có tăng cân? 44,2% Theo EORTC HN35: Khô miệng (60,2); Khó nuốt đồ cứng (54,5); Nước bọt dính (51,1); Khít hàm (40,3); Mệt mỏi (39,4).13 3.3. Phân tích một số yếu tố ảnh hƣởng tới kết quả điều trị 3.3.1. Phân tích đáp ứng Bảng 3.12. Đáp ứng điều trị theo các thói quen sinh hoạt Đáp ứng Các yếu tố CR n (%) PR n (%) SD n (%) Hút thuốc Có 23 (30,3) 42 (55,2) 11 (14,5) Không 24 (61,5) 12 (30,8) 3 (7,7) p < 0,05 > 0,05 Uống rượu Có 29 (34,5) 44 (52,4) 11 (13,1) Không 18 (58,1) 10 (32,2) 3 (9,7) p > 0,05 > 0,05 Hút thuốc + uống rượu Có 20 (29,9) 38 (56,7) 9 (13,4) Không 27(56,3) 16 (33,3) 5 (10,4) p 0,08 0,07 Các bệnh nhân không hút thuốc có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn rõ rệt so với bệnh nhân có thói quen này (tỷ lệ lần lượt là 61,5 và 30,3%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, với p < 0,05. Bảng 3.13. Đáp ứng điều trị theo tuân thủ điều trị Đáp ứng Tuân thủ điều trị CR n (%) PR n (%) SD n (%) Hóa trị tấn công 2 chu kỳ TCF 3 (16,7) 10 (55,5) 5 (27,8) 3 chu kỳ TCF 40 (41,2) 48 (49,5) 9 (9,3) Hóa xạ đồng thời cis ngày 1, 22 4 (30,8) 3 (23,1) 6 (46,1) cis ngày 1, 22, 43 39 (38,2) 55 (53,9) 8 (7,9) Hóa trị Không trì hoãn 28 (50) 28 (50) 0 Có 15 (25,4) 30 (50,8) 14 (23,8) Xạ trị Xạ liên tục 28 (29,2) 55 (57,3) 13 (13,5) Có gián đoạn 15 (78,9) 3 (15,8) 1 (5,3) Bệnh nhân truyền đủ 3 chu kỳ TCF trong hóa trị tấn công có tỷ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa so với truyền 2 chu kỳ (với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 90,7 và 72,2%).14 Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cũng cao hơn (92,1% so với 53,9%) ở các bệnh nhân truyền đủ 3 chu kỳ cisplatin đồng thời xạ trị. Khi phân tích tỷ lệ đáp ứng toàn bộ theo test Fisher, bệnh nhân truyền 3 chu kỳ có tỷ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa với bệnh nhân truyền 2 chu kỳ (p = 0,043). Bệnh nhân hóa xạ trị đồng thời đủ 3 đợt cisplatin có tỷ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa (p = 0,001). Các bệnh nhân được hóa trị tấn công đúng ngày có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn có ý nghĩa so với các trường hợp kéo dài ngày điều trị (100% so với 72,2%) (p = 0,0001). 3.3.2. Phân tích sống thêm Biểu đồ 3.5. Sống thêm toàn bộ so với thời gian phát hiện bệnh Biểu đồ 3.6. Sống thêm toàn bộ so với thói quen hút thuốc (2 = 4,682, p = 0,030) (2 = 6,605, p = 0,010) Biểu đồ 3.7. Sống thêm toàn bộ so với cả hai thói quen (hút và uống) Biểu đồ 3.8. Sống thêm toàn bộ theo P.S trước điều trị (2 = 4,708, p = 0,030) (p = 0,034)15 Biểu đồ 3.9. Sống thêm toàn bộ theo chu kỳ TCF trong hóa trị tấn công Biểu đồ 3.10. Sống thêm toàn bộ theo chu kỳ cisplatin trong hóa xạ trị đồng thời (2 = 4,122, p = 0,042) (2 = 5,8, p = 0,016) Biểu đồ 3.11. Sống thêm toàn bộ so với kéo dài thời gian hóa trị tấn công Biểu đồ 3.12. Sống thêm toàn bộ so với kéo dài thời gian xạ trị (2 = 21,8, p = 0,0001) (2 = 4,5, p = 0,033) Chƣơng 4. BÀN LUẬN 4.1. Thông tin chung bệnh nhân nghiên cứu 4.1.1. Tuổi, giới Độ tuổi trung bình tương đương so với các nghiên cứu trong và ngoài nước là dễ hiểu vì hầu hết các bệnh nhân được lựa chọn đều ở GĐ không mổ được mà lại nhận phương thức điều trị nặng. Tuy nhiên, tuổi trung bình thấp hơn một vài nghiên cứu là do tiêu chuẩn đòi hỏi lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu hết sức chặt chẽ với chỉ số P.S là 0 hoặc 1. Còn ở một số thử nghiệm giai đoạn III trên thế giới còn lựa chọn cả những bệnh nhân có P.S là 2, như TAX324, bệnh nhân cao tuổi nhất 82, còn trong TAX323 bệnh nhân cao tuổi nhất là 80, thử nghiệm Hitt (2005) cũng cho thấy tuổi cao nhất là 75. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: nhóm tuổi dưới 40 chiếm tỷ lệ thấp (2,6%). Kết quả này cũng tương tự các thử nghiệm TAX323 và TAX32. Có lẽ do với nhóm16 bệnh nhân trẻ tuổi này, thời gian phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ truyền thống với các ung thư đầu cổ nói chung (uống rượu và hút thuốc) chưa đủ dài để hình thành bệnh lý. Hầu hết các nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ ung thư đầu cổ ở nam giới chiếm đại đa số vì tỷ lệ hút thuốc, uống rượu ở nam giới Việt Nam còn cao hơn nhiều so với nữ và phải chăng nam giới sẽ chịu đựng độc tính tốt hơn ở phác đồ điều trị mạnh hơn so với giới nữ. 4.1.2. Các đặc điểm lâm sàng Trong 115 bệnh nhân được nghiên cứu, vị trí họng miệng chiếm tỷ lệ cao nhất với 54 bệnh nhân (47%), tiếp theo là hạ họng 31 bệnh nhân (27%), khoang miệng 17 bệnh nhân (14,8%) và thanh quản 13 bệnh nhân (11,2%). Tỷ lệ các vị trí bị bệnh này cũng phù hợp với chỉ định điều trị, vì ở vị trí khoang miệng và thanh quản sẽ có chỉ định đầu tiên là phẫu thuật triệt căn (nếu có thể). Kết quả này cũng không khác nhiều so với các thử nghiệm khác. Các vị trí khoang miệng, họng miệng, hạ họng và thanh quản của các nghiên cứu lần lượt là 8%, 47%, 12%, 32% (Adelstein (2010); 13%, 34%, 23%, 30% (Hitt (2005)). Điều dễ hiểu khi kết quả nghiên cứu này có 35 bệnh nhân giai đoạn III (30,4%) và 80 bệnh nhân giai đoạn IV (69,6%) vì đây là nghiên cứu chọn mẫu có chủ đích, bệnh nhân không mổ được và chưa di căn xa. Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của L.V. Quảng (2012) trên các bệnh nhân ung thư lưỡi với 27,4% giai đoạn III và 72,6% giai đoạn IV. Tỷ lệ giai đoạn III trong nghiên cứu còn cao hơn nhiều so với các thử nghiệm hóa xạ tuần tự ngoài nước, có lẽ do kỹ thuật trong và sau phẫu trị của họ có điều kiện tốt hơn chúng ta. Mặt khác, thực tế tại Việt Nam việc xác định phẫu thuật triệt căn cũng là sự tính toán kỹ lưỡng không những đối với thầy thuốc mà cả về phía người bệnh, họ không dám đương đầu với những nguy cơ khi phẫu trị ở giai đoạn bệnh của họ. 100% bệnh nhân trong nghiên cứu có chỉ số toàn trạng (P.S) là 0 và 1, đây là tiêu chuẩn bắt buộc khi lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu vì quá trình kéo dài thời gian điều trị liên tục (trên 6 tháng), cùng với các hóa chất mạnh sẽ ảnh hưởng rất nhiều tới chất lượng điều trị nếu thể trạng, sức khỏe người bệnh không cho phép. Nhưng cũng có tới 97115 bệnh nhân có P.S là 1 trước điều trị (phải chăng do giai đoạn, do tới viện muộn). Đối với nghiên cứu của tác giả N.T.Tùng (2011) còn lựa chọn 100% có chỉ số P.S trước điều trị là 0 càng minh chứng cho việc đương đầu với các khó khăn khi điều trị hóa xạ kết hợp đối với người bệnh. Ngay đối với các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên thế17 giới, số bệnh nhân có P.S là 2 chiếm tỷ lệ rất thấp mặc dù có thể tuổi người bệnh cao. 4.2. Đánh giá kết quả điều trị 4.2.1. Sự tuân thủ điều trị 115 bệnh nhân có đáp ứng sau hóa trị tấn công được chỉ định hóa xạ trị đồng thời tiếp theo, liệu trình hóa xạ tuần tự này được các nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn III chứng minh tính ưu việt của phác đồ TCF qua Hội nghị ASCO 2010, 2012 và tất cả đã hoàn thành đủ liều lượng xạ trị theo đúng phác đồ, tuy nhiên có 15,7% (18 bệnh nhân) chỉ thực hiện 2 chu kỳ TCF tấn công (trung bình là 2,84 đợt), sau đó có 11,3% (13 bệnh nhân) chỉ thực hiện 2 chu kỳ cisplatin đồng thời (ngày 1, ngày 22) (trung bình 2,89 đợt). Và 62,6% bệnh nhân được truyền TCF tấn công đúng theo ngày của phác đồ và 65,2% bệnh nhân hóa xạ trị liên tục không gián đoạn. Kết quả nghiên cứu của N.T.Tùng có 76,7% truyền đủ đợt hóa trị và 70% xạ trị liên tục. Lý giải sự tuân thủ không chặt chẽ này phần nhiều do độc tính và thể trạng người bệnh. Ngay cả trong các thử nghiệm giai đoạn III quy mô lớn, tỷ lệ bệnh nhân hoàn thành đúng liệu trình điều trị cũng không cao, ví dụ TAX324 có 73% bệnh nhân nhóm dùng TCF hoàn thành điều trị, ở TAX 23 có 75,7% bệnh nhân nhóm này hoàn thành, các lý do không điều trị chuẩn phác đồ của hai nghiên cứu thử nghiệm này là do bệnh tiến triển, do độc tính và thậm chí bệnh nhân tử vong. Sở dĩ sự tuân thủ phác đồ không thực sự chuẩn có nhiều nguyên nhân, do độc tính của phác đồ 3 thuốc hóa chất mạnh, do thông tư của Bộ Y tế trước 82010 chỉ chi trả 50% tiền bảo hiểm cho nhóm thuốc chứa taxanes cho nên không phải bệnh nhân nào cũng đủ điều kiện kinh tế theo đúng liệu trình. Thực tế nghiên cứu can thiệp tại Việt Nam là thách thức với các nhà khoa học. 4.2.3. Đáp ứng điều trị Trước đây, ung thư đầu cổ giai đoạn muộn tiến triển tại chỗ chưa di căn xa không mổ được thì việc điều trị chỉ mang tính giảm nhẹ triệu chứng, đó là xạ trị vớt vát tối đa và nhìn chung tiên lượng bệnh thường xấu. Các lý do khiến bệnh không mổ được là do sự xâm lấn lan rộng của khối u nguyên phát, di căn hạch cổ lớn, dính hoặc do cả hai yếu tố này. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 3 bệnh nhân T2N1 nhưng cũng không mổ được do hạch dính vào bó mạch. Một phẫu thuật viên giầu kinh nghiệm cần xem xét một bệnh nhân không mổ được nếu không chắc chắn việc có thể loại bỏ tất cả bệnh tích (khối u và hạch vùng) hoặc kiểm soát tại chỗ sau phẫu thuật.18 115 bệnh nhân trong nghiên cứu đã có đáp ứng toàn bộ sau hóa trị tấn công và có chỉ định hóa xạ trị đồng thời được khảo sát, phân tích đánh giá về kết quả điều trị. Với các triệu chứng cơ năng 100% thuyên giảm sau hóa trị tấn công, nhưng tỷ lệ này giảm xuống còn 111 bệnh nhân sau hóa xạ trị đồng thời (có 4 bệnh nhân không thay đổi các triệu chứng cơ năng), sự khác biệt xấu đi này có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001). Điều này cũng hoàn toàn phù hợp với việc xuất hiện chỉ số P.S là 2 sau khi kết thúc điều trị. Như vậy, thời gian điều trị kéo dài, độc tính hóa trị cũng như xạ trị tích lũy liên tục đã ảnh hưởng nhiều tới người bệnh, cần phải theo dõi nâng đỡ, chăm sóc dinh dưỡng tuyệt vời mới có thể chịu được liệu trình hóa xạ tuần tự kéo dài. Kết quả của chúng tôi có thấp hơn nghiên cứu của N.T.Tùng (2011) khi 100% (60 bệnh nhân) có thuyên giảm triệu chứng sau điều trị, vì nghiên cứu này tất cả bệnh nhân đều có chỉ số P.S là 0. 4.2.4. Độc tính của liệu trình điều trị Tỷ lệ hạ bạch cầu sau hóa trị tấn công và hóa xạ trị đồng thời lần lượt là 51,3% (59 bệnh nhân) và 59,1% (68 bệnh nhân). Trong đó, tỷ lệ hạ bạch cầu mức độ nặng (≥ độ 3) cao hơn sau hóa trị tấn công (với 8 bệnh nhân, chiếm 7%) so với 3 bệnh nhân (2,6%) sau hóa xạ trị đồng thời. Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05. Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt mức độ nặng cao hơn so với hạ số lượng bạch cầu, với tỷ lệ lần lượt là 11,3 và 5,2%, tương ứng với hóa trị tấn công và hóa xạ trị đồng thời. Dòng tế bào hồng cầu ít bị ảnh hưởng hơn, chỉ thấy 2 bệnh nhân (1,7%) hạ Hb mức độ 3 sau hóa xạ trị đồng thời. Tiểu cầu là dòng tế bào máu ít bị ảnh hưởng nhất, chủ yếu độc tính ở mức độ 1 (độ nhẹ nhất). Qua kết quả, chúng tôi thấy độc tính với hệ tạo huyết chủ yếu xảy ra với dòng tế bào bạch cầu và xu thế tỷ lệ độc tính mức độ nặng cao hơn trong giai đoạn hóa trị tấn công. Kết quả nghiên cứu của N.T.Tùng (2011) cho tỷ lệ độc tính thấp hơn: hạ bạch cầu là 43,4% (độ 3, độ 4 chiếm 5%), hạ bạch cầu hạt 28,3% (3,3% độ 3). Điều này cũng dễ hiểu vì trong nghiên cứu chúng tôi sử dụng 3 loại hóa chất và liệu trình hóa xạ tuần tự kéo dài, còn nghiên cứu của N.T.Tùng là hóa xạ trị đồng thời theo tuần với đơn hóa chất và chỉ áp dụng với ung thư hạ họng thanh quản. Kết quả nghiên cứu về độc tính với hệ tạo huyết ở các thử nghiệm giai đoạn III của Vermorken (2007) và Hitt (2005) còn cao hơn nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi, song tỷ lệ nhập viện do sốt hạ bạch cầu cũng không nhiều. Tuy nhiên, Hitt cho thấy kết quả trái với dự kiến, độc19 tính với TPF ít hơn so với nhóm CF. Vì các nghiên cứu này đã được chỉ định dùng kháng sinh và đặc biệt dùng thuốc kích thích sinh bạch cầu (GCFS) dự phòng, điều này đối với các bệnh nhân Việt Nam chưa được vận dụng. Các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ được chỉ định dùng thuốc nâng bạch cầu, hồng cầu hoặc truyền máu chỉ khi số liệu trong các xét nghiệm cho phép, nếu không bệnh nhân phải tự chi trả, điều này là một phần nguyên nhân làm gián đoạn dẫn đến kéo dài thời gian điều trị của người bệnh. Độc tính cấp tính ngoài hệ tạo huyết, chúng tôi thấy nổi lên hai tác dụng phụ nhiều nhất là tổn thương da và viêm niêm mạc họng miệng. Hai độc tính này là triệu chứng nổi bật nhất trong các biến chứng ngoài hệ tạo huyết do khi xạ trị sử dụng các trường chiếu xạ lớn trải dài từ nền sọ đến tận hố thượng đòn nên diện tích niêm mạc miệng bị tổn thương trong quá trình điều trị rất lớn. Trong kết quả, tỷ lệ viêm niêm mạc miệng độ I, II, III lần lượt là 36,5; 33,0 và 0,9%. Tỷ lệ viêm miệng các độ trong nghiên cứu của N.T.Tùng lần lượt là 3,3; 71,7; 23,3 và 1,7%. Các độc tính ngoài hệ tạo huyết đều ở mức độ kiểm soát được khẳng nhận sự chăm sóc chuyên nghiệp của cơ sở đầu ngành điều trị ung thư ở Bệnh viện K. Tại nghiên cứu thử nghiệm của Hitt (2005), tỷ lệ viêm niêm mạc họng miệng cao hơn nhiều ở nhóm sử dụng phác đồ CF do liều 5FU cao hơn so với liều ở nhóm PCF, từ đó các bệnh nhân cũng bị trì hoãn thời gian điều trị do độc tính. Hiện nay, tại Bệnh viện K hầu hết bệnh nhân được săn sóc da ngay từ đầu bằng biafine hoặc sulfadiazin cho kết quả rất khả quan. Các chỉ định săn sóc da theo từng thời kỳ đã được chuẩn hoá và có đội ngũ săn sóc chuyên biệt. Trước khi bệnh nhân dùng bất kỳ sản phẩm nào trên da trong khi điều trị bắt buộc phải theo chỉ định của bác sĩ xạ trị, tránh dùng nước hoa, chất khử mùi và cồn bột phấn và tránh ánh sáng mặt trời càng nhiều càng tốt. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 40% bệnh nhân có biến chứng da diện tia độ I và 50,2% bệnh nhân có biến chứng da diện tia độ II sau khi kết thúc liệu trình điều trị. Kết quả này tương tự nghiên cứu của N.T.Tùng (2011) nhưng thấp hơn nghiên cứu của B.V.Quang (2012) với 53,5% độ I, II và 46,7% độ III, IV, có thể do lựa chọn mặt bệnh khác nhau (tác giả lựa chọn bệnh nhân ung thư vòm, còn nghiên cứu này là các ung thư đầu cổ khác) và do sự đánh giá chủ quan của mỗi thầy thuốc.20 4.2.5. Theo dõi sống thêm và chất lượng cuộc sống sau điều trị Theo dõi sống thêm: 115 bệnh nhân trong nghiên cứu này có thời gian theo dõi trung bình là 12,9 ± 6,1 tháng (thấp nhất 5,7; cao nhất 30,6 tháng), vì là các số liệu tiến cứu mà thời gian hoàn thành chương trình đào tạo không quá 4 năm, nên chúng tôi không có thời gian theo dõi dài hơn. Kết quả theo dõi thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 20,7 ± 1,1 tháng (tại thời điểm dừng nghiên cứu đã có 38 bệnh nhân tử vong và 77 bệnh nhân còn sống); cũng do số bệnh nhân tái khám không đầy đủ, nên trong phân tích chúng tôi chỉ đề cập tới tỷ lệ sống thêm toàn bộ. Ước tính sống thêm toàn bộ sau 12 tháng là 78,4%; sau 24 tháng là 40,3%. Trong một nghiên cứu ở Trung Quốc của tác giả Huang (2012) đã giảm liều của phác đồ TCF so sánh với phác đồ PF thấy lợi ích khi dùng docetaxel dựa trên hóa trị tấn công là rõ ràng, như sống thêm không tiến triển trung bình trong nhóm TPF dài hơn gấp 2.3 lần so với nhóm PF (435 ngày so với 188 ngày). Sự giảm liều này có thể đã góp phần vào tỷ lệ đáp ứng thấp hơn, mặc dù có đạt được lợi ích của sống thêm không tiến triển. Từ các kết quả này sẽ hình thành các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tương lai quy mô lớn sẽ làm sáng tỏ hơn liều lượng tối ưu của docetaxel, cũng như xác nhận tính hiệu quả, độ dung nạp của các bệnh nhân châu Á nói riêng. Giả thuyết của thử nghiệm TAX324 khi áp dụng liệu trình hóa xạ tuần tự là dựa trên kết quả của các nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn II, III trước đây sử dụng chiến lược hóa trị tấn công tăng cường trước khi xạ trị đơn thuần; trong các thử nghiệm này đã giảm đáng kể số lượng thất bại tại chỗtại vùng nhưng giảm di căn xa không nhiều. Tương tự vậy, các nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời đơn thuần cho thấy tỷ lệ thất bại tại chỗtại vùng thấp hơn so với xạ trị đơn thuần, nhưng chỉ tác động tối thiểu với di căn xa. Vì vậy, TAX324 kết hợp cả hóa trị tấn công và hóa xạ trị đồng thời trong nỗ lực để cải thiện kiểm soát tại chỗtại vùng, loại bỏ di căn xa và cải thiện sống thêm. Và phân tích kết quả chi tiết cho thấy nhóm sử dụng TPF có xu hướng sống thêm được cải thiện, với bất kể vị trí u nguyên phát, lý do cho điều trị, tình trạng hạch vùng, giai đoạn T và phẫu thuật triệt căn.Trong nghiên cứu bởi Vermorken, phác đồ hóa trị tấn công TPF được so sánh với PF theo sau xạ trị đơn thuần giống nhau ở cả hai nhóm với bệnh nhân không mổ được. Thử nghiệm này cũng đã chứng minh rằng TPF cải thiện tỷ lệ sống thêm với mức độ độc tính chấp nhận được.21 Chất lượng cuộc sống: Có 77115 bệnh nhân còn sống tới thời điểm dừng nghiên cứu hoặc thời điểm thu thập thông tin. Các bệnh nhân này được trả lời các câu hỏi sẵn có theo 4 mức độ khác nhau của EORTC QLQC30 (dành cho sức khỏe chung) và QLQ HN35 (dùng cho các bệnh nhân ung thư đầu cổ) và gửi lại điều tra viên, một số trường hợp được phỏng vấn trực tiếp qua điện thoại. Kết quả được phân tích theo EORTC QLQC30 Scoring Manual. Kết quả thu được theo QLQC30: điểm chất lượng cuộc sống tổng thể là 58, điểm chức năng hoạt động là 85, điểm chức năng nhận thức là 81; với các chỉ số đơn vấn đề tài chính có điểm số tồi nhất là 69. Theo HN35, các chỉ số không tốt lần lượt là: khô miệng (62), khó nuốt đồ cứng (57), nước bọt dính (52), khít hàm (43). Đây là báo cáo đầu tiên về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư đầu cổ sau hóa xạ tuần tự. Tuy nhiên, do nhiều lý do khác nhau, chúng tôi đã không đo lường các chỉ số ở các thời điểm khác nhau để so sánh sự khác biệt, mà chúng tôi chỉ mô tả điểm số chất lượng tại thời điểm dừng nghiên cứu. Các điểm số về các triệu chứng theo cả hai bộ câu hỏi là điều đáng phàn nàn. Các triệu chứng mất ngủ, mệt mỏi, buồn nôn, tiêu chảy và táo bón dường như không ảnh hưởng nhiều đến bệnh nhân. Tuy nhiên, các triệu chứng cụ thể trong vùng đầu cổ biểu hiện những khó khăn nhất định của họ. Điều này tương tự kết luận của Abendstein (2005) qua nghiên cứu 167 bệnh nhân ung thư đầu cổ. Đặc biệt, điểm số về vấn đề tài chính trong nghiên cứu này rất kém, với số điểm 69. Như vậy, hai bộ câu hỏi EORTC QLQC30 và QLQ HN35 là đáng tin cậy, có giá trị cao và có thể áp dụng với các bệnh nhân Việt Nam. Điều này cũng được khẳng định qua nghiên cứu ở 12 quốc gia ở châu Âu của Bjordal (2000), ở Thái Lan của Silpakit (2006). Tuy nhiên, chúng tôi khuyến nghị các nhà chức trách chuyên ngành ung thư Việt Nam nên biên soạn bộ câu hỏi căn cứ vào hai bộ nói trên để phù hợp với phong tục, tập quán Việt Nam, ví như các câu hỏi liên quan đến tình dục, cảm xúc chúng tôi chưa đề cập. 4.3. Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng kết quả điều trị 4.3.1. Phân tích đơn biến: Các chỉ số toàn trạng là yếu tố quan trọng để quyết định nguyên tắc điều trị triệt căn hay tạm thời. Và đối với các ung thư đầu cổ không phải ngoại lệ cho các nghiên cứu về vấn đề này. Qua kết quả nghiên cứu, chúng tôi thấy các bệnh nhân có chỉ số P.S là 0 trước điều trị có22 thời gian sống thêm trung bình kéo dài hơn có ý nghĩa với các trường hợp P.S là 1 (25,6 so với 19,3 tháng; p = 0,034). Bệnh nhân có chỉ số P.S là 0 sau điều trị có thời gian sống thêm trung bình dài nhất, 25,6 tháng (p = 0,0001). Kết quả nghiên cứu của N.T.Tùng (2011) cũng cho con số tương tự, với thời gian sống thêm tỷ lệ thuận với chỉ số P.S. Các tác giả khác cũng cho các kết luận tương tự về giá trị tiên lượng của chỉ số P.S đối với sống thêm ở bệnh nhân ung thư đầu cổ, như tác giả Torre (2010) phân tích hồi quy Cox 179 bệnh nhân ung thư đầu cổ cho thấy chỉ số P.S là yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng với sống thêm, hay của Rades (2012). Thuốc lá, lạm dụng rượu là hai nguyên nhân chính sinh ung thư đầu cổ. Tại nghiên cứu này, bệnh nhân không có thói quen hút thuốc có thời gian sống thêm trung bình 24,6 tháng và thời gian sống thêm trung bình của 76 bệnh nhân hút thuốc là 17,9 tháng (p = 0,010). Và khi phân tích ở các bệnh nhân sử dụng cả hai thói quen xấu này thì bệnh nhân không có cả hai thói quen uống rượu và hút thuốc có thời gian sống thêm trung bình 23,2 tháng so với 18,1 tháng ở các bệnh nhân có cả hai thói quen (p = 0,03). Tác giả Agarwal (2009) báo cáo qua 627 bệnh nhân ung thư đầu cổ có tới 80,5% nghiện thuốc lá và đây cũng là yếu tố tiên lượng độc lập qua phân tích đa biến về kiểm soát tại chỗtại vùng kém cũng như thời gian sống thêm không bệnh ngắn. Kể cả trong phân tích tổng hợp của Pignon (2009) qua 93 thử nghiệm với 17346 bệnh nhân chỉ rõ yếu tố tiên lượng quan trọng là chỉ số toàn trạng. Tỷ lệ đáng kể bệnh nhân ung thư đầu cổ có thói quen sử dụng thuốc lá và rượu mức độ nhiều. Nhất là ở bệnh nhân cao tuổi và nhiều trường hợp có nền tảng kinh tế xã hội thiếu thốn, từ đó dẫn đến tuân thủ điều trị kém. Kết quả phân tích của nghiên cứu này cho thấy, các bệnh nhân không được truyền đủ các chu kỳ hóa trị cũng như các trường hợp phải kéo dài thời gian điều trị đều có thời gian sống thêm trung bình ngắn hơn có ý nghĩa so với các trường hợp thực hiện đúng liệu trình điều trị. Tác giả Khalil (2003) phân tích tổng hợp từ 5 thử nghiệm lớn của 2564 bệnh nhân xạ trị cho thấy 13% bệnh nhân không nhận liệu trình điều trị đầy đủ và 25% phải điều trị kéo dài hơn 5 ngày so với bình thường. Tác giả L.V.Quảng (2012) cho biết: 16 bệnh nhân gián đoạn trong quá trình điều trị và những bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng kém hơn so với những trường hợp được điều trị đúng lịch trình (7 bệnh nhân đáp ứng một phần, 4 không đáp ứng và 5 bệnh tiến triển). Trong nghiên cứu của B.V. Quang (2012) tỷ lệ bệnh nhân truyền đủ 3 ngày cisplatin khi23 hóa xạ trị đồng thời là 71,4% và 57,1% bệnh nhân điều trị đủ 6 đợt điều trị hóa chất. Theo tác giả, nguyên nhân chủ yếu các bệnh nhân không chấp hành đầy đủ các đợt điều trị hóa chất là do thể trạng giảm sút, mệt mỏi nhiều và độc tính. Cũng như các kết quả thử nghiệm giai đoạn III khác, các bệnh nhân có đáp ứng trong nghiên cứu sau hóa trị tấn công được dự báo sẽ đáp ứng với hóa xạ trị đồng thời và kéo dài thời gian sống thêm hơn. Qua kết quả cho biết các bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn sau hóa trị tấn công có thời gian sống thêm trung bình dài hơn so với các trường hợp đáp ứng một phần. Tương tự như nghiên cứu của Prestwich (2011) trên 66 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn muộn được hóa xạ tuần tự, tỷ lệ đáp ứng sau hóa trị tấn công là 91% từ đó tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm ước chừng 80%. Tác giả Chilimoniuk (2010) đã có một báo cáo sớm về kết quả hóa xạ tuần tự TPF và cisplatin đồng thời cũng cho tỷ lệ đáp ứng tốt sau hóa trị tấn công và hy vọng sẽ có thời gian sống thêm kéo dài khi kết thúc nghiên cứu. Thử nghiệm giai đoạn III của Hitt (2005) so sánh hai phác đồ hóa trị tấn công PF và TPF. Mặc dù, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm TPF không cao hơn đáng kể so với PF (88% so với 78%), song tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm ở nhóm TPF được cải thiện đáng kể. 4.3.2. Phân tích đa biến: Chúng tôi tiến hành phân tích đa biến từ các dữ liệu trong phân tích đơn biến như đã đề cập ở trên trong các bệnh nhân được nghiên cứu bằng phân tích hồi quy Cox trong phần mềm SPSS 16.0. Chúng tôi lấy đáp ứng sau hóa trị tấn công là biến duy nhất để điều chỉnh. Qua phân tích, chúng tôi nhận thấy các yếu tố tiên lượng độc lập khi phân tích đa biến lần lượt là chỉ số P.S sau hóa xạ trị đồng thời (95% CI: 2,981 15,041; p = 0,00001); trì hoãn thời gian hóa trị tấn công (95% CI: 1,5209,989; p = 0,005). Chưa di căn hạch vùng có xu hướng sống tốt hơn so với các bệnh nhân đã có di căn hạch vùng (p = 0,081). Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tôi bị hạn chế ở một số khía cạnh, bao gồm cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, hóa trị liệu theo từng cá nhân không ngẫu nhiên, sự đa dạng các vị trí khối u phát sinh từ khu vực đầu cổ, thời gian theo dõi không đủ dài. Các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III trong tương lai quy mô lớn sẽ làm sáng tỏ hơn liều lượng tối ưu của taxanes, cũng như xác nhận tính hiệu quả, độ dung nạp, chất lượng cuộc sống, chi phí và đặc biệt về lợi ích về sống thêm của liệu trình này trên các bệnh nhân Việt Nam nói riêng.24 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 115 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn không mổ được bằng hóa xạ tuần tự, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Kết quả điều trị: 84,3% truyền đủ 3 chu kỳ TCF; 48,7% không trì hoãn hóa trị tấn công. 88,7% truyền đủ 3 chu kỳ cisplatin; 83,5% không kéo dài thời gian xạ trị. 100% bệnh nhân chỉ số P.S là 0, 1 trước điều trị, sau điều trị có 24 bệnh nhân P.S là 2 (p < 0,0001). 100% thuyên giảm triệu chứng cơ năng sau hóa trị tấn công, có 4 bệnh nhân không thay đổi sau hóa xạ trị đồng thời (p < 0,0001). 100% đáp ứng toàn bộ sau hóa trị tấn công, 87,9% đáp ứng toàn bộ sau hóa xạ trị đồng thời (12,1% bệnh giữ nguyên). Yếu tố tiên lượng tốt cho đáp ứng điều trị: không hút thuốc, giai đoạn T sớm, giai đoạn III. Độc tính hạ bạch cầu hạt hay gặp nhất: 5,2% độ 3, 47,7% độ 1, 2. Tỷ lệ hạ bạch cầu độ 1, 2 là 56,5%, độ 3 là 2,6%. 1,7% hạ Hb độ 3. Độc tính tới chức năng gan, thận chỉ gặp ở độ 1 với tỷ lệ thấp. Độc tính ngoài hệ tạo huyết: 33,9% viêm miệng độ 2, 3; 52,2% viêm da độ 2; 4,3% nôn độ 2 và 13% rụng tóc độ 2. Thời gian theo dõi trung bình 115 bệnh nhân là 12,9 tháng (5,7 30,6 tháng), sống thêm toàn bộ trung bình là 20,7 ± 1,1 tháng. Thời gian sống thêm trung bình toàn bộ sau 12 tháng, 24 tháng ước tính lần lượt là 78,4%, 40,3%. Chất lượng cuộc sống theo EORTC QLQ C30: điểm tổng thể 58,1; chức năng hoạt động 82,7; chức năng nhận thức 79,7; tài chính 68,4. Theo EORTC QLQ HN35: khô miệng 60,2; khó nuốt đồ cứng 54,5; khít hàm 40,3; mệt mỏi 39,4. 2. Phân tích một số yếu tố ảnh hƣởng kết quả điều trị: Phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng tốt cho sống thêm toàn bộ là: bệnh nhân có thời gian phát hiện bệnh ≤ 6 tháng; bệnh nhân không có thói quen hút thuốc; bệnh nhân không có cả hai thói quen uống rượu và hút thuốc; bệnh nhân hóa trị tấn công với 3 chu kỳ TCF; bệnh nhân được hóa xạ trị đồng thời với 3 chu kỳ cisplatin; bệnh nhân có chỉ số P.S là 0 trước điều trị; bệnh nhân không kéo dài thời gian xạ trị. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng độc lập tốt cho sống thêm là: Chỉ số P.S sau hóa xạ trị đồng thời (95% CI: 2,98115,041; p = 0,0001). Trì hoãn thời gian hóa trị tấn công (95% CI, 1,29034,369; p = 0,024).1 QUY ĐỊNH VỀ HÌNH THỨC ĐỐI VỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ Luận văn thạc sĩ gồm 2 cuốn: cuốn to àn văn và cuốn tóm tắt. I. CUỐN TOÀN VĂN Cuốn toàn văn được trình bày từ 80 đến 100 trang, đối với lĩnh vực khoa học xã hội có thể nhiều hơn nhưng không quá 120 trang, gồm các phần chính sắp xếp theo trình tự sau: mở đầu, các chương, kết luận, danh mục tài liệu tham khảo và phụ lục (nếu có). Luận văn phải được trình bày ngắn gọn, rõ ràng, mạch lạc, sạch sẽ, không được tẩy xóa, in trên một mặt giấy trắng khổ A4 (210 x 297 mm). Luận văn đóng bìa cứng, màu xanh đậm, in chữ nhũ vàng đủ dấu tiếng Việt, có trang phụ bìa đặt ngay sau trang bìa (xem các mẫu dưới đây): Trang bìa Trang phụ bìa BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG  HỌ VÀ TÊN TÁC GIẢ LUẬN VĂN TÊN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN LUẬN VĂN THẠC SĨ ..................................... (ghi ngành của học vị được công nhận) Đà Nẵng – Năm ....... BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG  HỌ VÀ TÊN TÁC GIẢ LUẬN VĂN TÊN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN Chuyên ngành: ............................. Mã số: ............................. LUẬN VĂN THẠC SĨ ........................................ (ghi ngành của học vị được công nhận) Người hướng dẫn khoa học: ............................. (ghi rõ học hàm, học vị) Đà Nẵng – Năm ....... 1) Cấu trúc của luận văn Cấu trúc của luận văn được thể hiện qua mẫu trang Mục lục dưới đây (các phần cấu thành nên cuốn toàn văn phải được sắp xếp theo đúng trình tự):2 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt (nếu có) Danh mục các bảng (nếu có) Danh mục các hình vẽ, đồ thị (nếu có) MỞ ĐẦU Chương 1 – TỔNG QUAN 1.1. … 1.2. … Chương 2 – NHỮNG NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 2.1. … 2.1.1. … 2.1.2. … 2.2. … 2.2.1. … 2.2.2. … … Chương 4 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN (bản sao) PHỤ LỤC 2) Lời cam đoan Mẫu lời cam đoan có thể viết như sau: LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận văn ký và ghi rõ họ tên 3) Các loại danh mục Dòng tên của mỗi danh mục (ví dụ “Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt”) được đặt ở đầu và giữa trang đầu tiên của danh mục. Cách trình bày các danh mục như sau:3 a) Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt Không lạm dụng việc viết tắt trong luận văn. Chỉ viết tắt những từ, cụm từ hoặc thuật ngữ được sử dụng nhiều lần trong luận văn. Không viết tắt những cụm từ dài, những mệnh đề. Không viết tắt những cụm từ ít xuất hiện trong luận văn. Nếu cần viết tắt những từ, thuật ngữ, tên các cơ quan, tổ chức,… thì được viết tắt sau lần viết thứ nhất có kèm theo chữ viết tắt trong ngoặc đơn. Nếu luận văn có nhiều chữ viết tắt thì phải có bảng danh mục các chữ viết tắt (xếp theo thứ tự ABC) ở phần đầu luận văn. Ví dụ về cách trình bày danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt: CÁC KÝ HIỆU: f Tần số của dòng điện và điện áp (Hz)  Mật độ điện tích khối (Cm 3) ............ CÁC CHỮ VIẾT TẮT: CSTD Công suất tác dụng MF Máy phát điện sđđ Sức điện động ............ b) Danh mục các bảng Số hiệu bảng Tên bảng Trang 1.1 GDP của một số nước ở châu Á 3 1.2 GDP của Việt Nam từ 1975 đến nay 5 ........... ............................................................................. ......... c) Danh mục các hình vẽ, đồ thị Số hiệu hình vẽ Tên hình vẽ Trang 1.1 Biểu đồ dân số của một số nước ở châu Á 4 1.2 Biểu đồ dân số của Việt Nam từ 1975 đến nay 6 ........... .................................................................................................... ......... d) Danh mục tài liệu tham khảo Xem mục 9. 4) Cấu trúc của phần “Mở đầu” Phần “Mở đầu” phải bao gồm các nội dung cơ bản sau (được thể hiện dưới dạng đề mục):4  Lý do chọn đề tài (hay Tính cấp thiết của đề tài);  Mục đích nghiên cứu;  Đối tượng và phạm vi nghiên cứu;  Phương pháp nghiên cứu;  Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài;  Cấu trúc của luận văn (số chương, tên chương, tóm tắt nội dung của từng chương). 5) Soạn thảo văn bản Sử dụng chữ (font) thuộc mã UNICODE, kiểu chữ chân phương, dễ đọc. Đối với phần nội dung (văn bản), dùng cỡ 13 hoặc 14 của loại chữ Times New Roman hoặc tương đương. Cỡ chữ của tên chương và tên đề mục có thể chọn lớn hơn, cỡ chữ của tên chương phải lớn hơn cỡ chữ của tên đề mục. Từ “Mở đầu”, tên các chương, các cụm từ “Kết luận và kiến nghị” và “Danh mục tài liệu tham khảo” phải được đặt ở đầu trang, ngay giữa trang và có kiểu chữ, cỡ chữ giống nhau. Kiểu trình bày (kiểu chữ, cỡ chữ, khoảng cách thụt vào đầu dòng,...) đối với các đề mục cùng cấp (xem mục 5 ở ngay dưới) phải giống nhau trong toàn bộ luận văn. Quy định này cũng được áp dụng cho tên các hình vẽ hay tên các bảng biểu. Mật độ chữ bình thường, không được nén hoặc kéo dãn khoảng cách giữa các chữ. Dãn dòng đặt ở chế độ 1,5 lines. Quy định về bề rộng lề của trang soạn thảo: l ề trên 3,5 cm; lề dưới 3 cm; lề trái 3,5 cm; lề phải 2 cm. Số trang được đánh ở giữa, phía trên đầu mỗi trang. Trang 1 là trang đầu tiên của phần “Mở đầu”. Nếu có bảng biểu, hình vẽ trình bày theo chiều ngang khổ giấy (landscape) thì chiều đọc là chiều từ gáy luận văn đọc ra. 6) Đề mục Các đề mục trong luận văn được đánh số thứ tự thành nhóm chữ số, nhiều nhất gồm bốn chữ số với số thứ nhất chỉ số thứ tự của chương (ví dụ 4.1.2.1 chỉ đề mục 1 nhóm đề mục 2 mục 1 chương 4). Tại mỗi nhóm đề mục phải có ít nhất hai đề mục, ví d

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Ung thư đầu cổ chia làm nhiều loại khác nhau, nhiên nghiên cứu tập trung vào ung thư biểu mô tế bào vẩy khoang miệng, họng miệng, hạ họng quản Đây nhóm bệnh ung thư phổ biến đứng hàng thứ năm với 549000 trường hợp mắc 304000 bệnh nhân tử vong hàng năm có 2/3 trường hợp nước phát triển Việc phát hiện, chẩn đoán sớm ung thư đầu cổ gặp nhiều khó khăn, dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh nhân ung thư đầu cổ tới sở chuyên khoa chủ yếu gặp bệnh giai đoạn muộn (trên 70%) Từ năm 80 kỷ trước (thời kỳ trước đời Taxanes), có kết hợp hóa trị với xạ trị điều trị ung thư đầu cổ giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV M0) Các cách kết hợp bao gồm hóa trị công, hóa xạ đồng thời, hóa trị bổ trợ cải thiện tỷ lệ sống thêm, tỷ lệ kiểm soát chỗ/tại vùng, nhiên có tỷ lệ định thất bại tái phát di xa, không quán cải thiện sống thêm Từ sản phẩm Taxanes đời, nhiều thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, II, III nghiên cứu áp dụng hóa trị công xạ trị hóa xạ trị đồng thời so sánh hiệu phác đồ TCF với phác đồ PF truyền thống cho kết tốt nhóm bệnh nhân dùng TCF tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát chỗ/tại vùng, thời gian sống thêm, giảm tỷ lệ thất bại tái phát di xa Từ kết nghiên cứu này, ngày 28/9/2007, FDA thức công nhận áp dụng nhóm Taxanes vào điều trị ung thư đầu cổ giai đoạn không mổ Tại hội nghị ASCO 2010, 2012 khẳng định vai trò chủ đạo phác đồ TCF công bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) trường hợp tái phát/di Tại Việt Nam, phác đồ TCF công định vài năm gần đây, nên việc đánh giá toàn diện hiệu hóa xạ trị với ung thư biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ giai đoạn không mổ phác đồ việc phân tích, nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng tới kết điều trị chưa thực quan tâm cách thỏa đáng Mục tiêu đề tài Đánh giá hiệu hóa xạ trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị Ý nghĩa thực tiễn đóng góp đề tài Đây công trình nghiên cứu nước đánh giá, theo dõi có hệ thống bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn muộn hóa xạ (liệu trình điều trị mới) phác đồ TCF công, sau hóa xạ đồng thời với cisplatin Đề tài đưa số liệu khoa học đánh giá đáp ứng hóa trị công phác đồ TCF, đáp ứng sau hóa xạ trị đồng thời, thời gian sống thêm toàn (qua theo dõi dọc), phân tích số yếu tố ảnh hưởng tới sống thêm người bệnh Hơn nữa, số đề tài Việt Nam mô tả chất lượng sống người bệnh qua hai câu hỏi điền sẵn tiêu chuẩn EORTC Nghiên cứu tiến hành sở điều trị ung thư đáng tin cậy Số liệu sử lý thuật toán hợp lý Do đó, đề tài mang tính khoa học, mang tính có ý nghĩa thực tiễn cần thiết cho thực hành điều trị ung thư đầu cổ nói chung Cấu trúc luận án Luận án trình bày 113 trang (không kể tài liệu tham khảo phụ lục), bao gồm phần: đặt vấn đề (2 trang); tổng quan tài liệu (34 trang); đối tượng phương pháp nghiên cứu (17 trang); kết nghiên cứu (30 trang); bàn luận (29 trang); kết luận (2 trang) Luận án gồm 19 bảng, 24 biểu đồ, hình Trong 110 tài liệu tham khảo có tài liệu tiếng Việt, 102 tài liệu tiếng Anh Phụ lục gồm bệnh án nghiên cứu, danh sách bệnh nhân Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Phân loại giai đoạn bệnh T1: u nguyên phát ≤ 2cm T2: 2cm < u nguyên phát ≤ 4cm T3: u nguyên phát > 4cm T4a: hầu (xâm lấn quản, lưỡi, mỏm bướm trong, vòm cái, xương hàm dưới); hạ hầu (xâm lấn tuyến sụn nhẫn-giáp, xương móng, tuyến giáp, thực quản, mô mềm khoang giữa) T4b: hầu (xâm lấn chân bướm ngoài, mỏm bướm, ngách hầu sọ, quanh động mạch cảnh); hạ hầu (xâm lấn mạc trước đốt sống, quanh động mạch cảnh, trung thất) N0: di hạch vùng N1: di hạch bạch huyết bên, kích thước lớn ≤ 6cm hố thượng đòn N2: di hạch bạch huyết hai bên, kích thước lớn ≤ 6cm hố thượng đòn N3a: di hạch > 6cm N3b: di hạch thượng đòn Giai đoạn III: Giai đoạn IVa: Giai đoạn IVb: Giai đoạn IVc: T3 T1-T3 T4 T1-T3 T T N0 N1 N0, N1 N2 N3 N M0 M0 M0 M0 M0 M1 1.2 Định nghĩa giai đoạn không mổ đƣợc Định nghĩa ung thư đầu cổ giai đoạn muộn thường liên quan tới giai đoạn T N muộn Xác định thời điểm không mổ khó khăn, định phẫu thuật phát triển tiến kỹ thuật phẫu thuật tái tạo Tiêu chuẩn không mổ vị trí u nguyên phát hạch vùng bao gồm cố định cột sống hoặc tham gia da, sọ đám rối thần kinh cánh tay Một số bệnh nhân phân loại không mổ có kết chức xấu sau phẫu thuật Ngoài ra, bệnh nhân xem xét không mổ vị trí u nguyên phát hiểm hóc, bệnh lý kèm theo khiến chịu đựng phẫu thuật triệt cần thiết cho bệnh giai đoạn muộn 1.3 Các nghiên cứu thay đổi hóa trị liệu phương thức kết hợp * Hóa trị công (induction/neoadjuvant chemotheapy) Sự tập trung ban đầu việc bổ sung hóa trị liệu sử dụng hóa trị công Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên công bố vào năm 1980 1990 Mặc dù đạt tỷ lệ đáp ứng giảm di xa, song hầu hết thử nghiệm không quán tỷ lệ kiểm soát vùng sống thêm toàn Năm 1994, Paccagnella công bố thử nghiệm giai đoạn III chia ngẫu nhiên: nhóm nhận hóa trị công cisplatin 5-FU điều trị vùng (bao gồm phẫu thuật xạ trị hậu phẫu), nhóm cho bệnh nhân điều trị vùng đơn Các kết phân tích riêng cho bệnh nhân phẫu thuật không phẫu thuật Đối với bệnh nhân không mổ được, hóa trị công đạt lợi ích sống thêm toàn năm 24% so với 10% Điều trì sau 10 năm theo dõi 16% so với 6% Không có lợi sống thêm với bệnh nhân phẫu thuật Cùng thời điểm này, kết phân tích tổng hợp Pignon cộng năm 2000 không chứng tỏ lợi ích sống thêm toàn với hóa trị công Phân tích MACH-NC cho thấy lợi ích thử nghiệm cisplatin với 5-FU * Hóa xạ trị đồng thời (concurrent/concomitant chemoradiotherapy) Bắt đầu từ năm 1990, số thử nghiệm công bố kết cải thiện cách sử dụng hóa xạ trị so với xạ trị đơn Hóa xạ trị nhận chấp nhận rộng rãi từ phân tích tổng hợp quan trọng vài chục nghiên cứu đánh giá gần 20.000 bệnh nhân ung thư họng miệng, khoang miệng, quản hạ họng Nghiên cứu so sánh hóa trị công, hóa xạ trị đồng thời bổ trợ với điều trị vùng đơn Các hóa chất sử dụng khác Các nghiên cứu cho thấy kết hợp hóa xạ trị đạt lợi ích sống thêm tuyệt đối 4% năm Hóa xạ trị đồng thời có hiệu tốt nhất, với lợi ích sống thêm toàn tuyệt đối 8% năm Ngược lại, hóa trị công có lợi ích sống ý nghĩa thống kê đáng kể với 2% năm Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III so sánh trực tiếp hai phác đồ hóa trị khác cho 295 bệnh nhân ung thư đầu cổ không mổ chia thành ba nhóm điều trị: Nhóm A xạ trị thông thường; nhóm B nhận hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều cao 100 mg/m2 ngày 1, 22 43; nhóm C nhận hóa xạ trị xen kẽ, xạ trị phân liều nhóm A, với ba chu kỳ xen kẽ phác đồ 5FU, cisplatin Phẫu thuật khuyến cáo bệnh mổ sau chu kỳ hóa trị bệnh nhân nhóm C Tỷ lệ sống thêm năm toàn ước tính cho nhóm A 23%, so với 37% cho nhóm B Không có lợi ích sống ghi nhận nhóm C Mặc dù phác đồ khả thi, song liệu nghiên cứu giai đoạn III so sánh trực tiếp với đơn cisplatin Cisplatin với liều 100 mg/m2 vào ngày 1, 22 43 xạ trị xem tiêu chuẩn chăm sóc điều trị nhóm bệnh nhân Việc bổ sung hóa trị liệu với xạ trị rõ ràng làm tăng độc tính cấp tính vào cuối giai đoạn điều trị yếu tố quan trọng việc lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp * Hóa xạ trị (sequential chemoradiotherapy) Với cải tiến kiểm soát vùng tỷ lệ sống thêm toàn đạt với hóa xạ trị, vấn đề di xa lên vấn đề quan tâm hàng đầu Hóa trị công hóa xạ trị đồng thời chiến lược khám phá • EORTC 24971/TAX 323-Các kết TAX 323 so sánh hóa trị công TPF PF, sau xạ trị bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn muộn không mổ được báo cáo Tiêu chí đánh giá chủ yếu sống thêm không tiến triển trung bình 11 tháng nhóm TPF 8,2 tháng nhóm PF Sống thêm toàn trung bình 18,8 tháng 14,5 tháng, tương ứng Các nhà nghiên cứu ghi nhận tăng tuyệt đối sống thêm năm 10,9% nhóm TPF TPF gây giảm bạch cầu bạch cầu trung tính nhiều so với PF, với kháng sinh dự phòng không dẫn đến sốt nhiễm trùng cho người bệnh • Thử nghiệm Tây Ban Nha-năm 2005, 382 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III/IV mổ không mổ chọn ngẫu nhiên để nhận ba chu kỳ hóa trị công PF PCF Sau đó, bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn đáp ứng phần > 80% với khối u nguyên phát hóa xạ trị đồng thời cisplatin 100 mg/m2 vào ngày 1, 22 43 Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 14% nhóm CF 33% nhóm PCF Lợi ích sống thêm thấy nhóm bệnh nhân không mổ được, với thời gian sống thêm trung bình 36 tháng nhóm PCF so với 26 tháng nhóm CF Không có khác biệt giảm bạch cầu độ 3, hai nhóm điều trị • TAX 324-Các kết thử nghiệm TAX 324 công bố đồng thời với thử nghiệm TAX 323 Trong thử nghiệm giai đoạn III, 501 bệnh nhân ung thư đầu cổ không mổ với ý định bảo tồn quan chọn ngẫu nhiên để nhận ba chu kỳ TPF PF, sau đó, hóa xạ trị đồng thời carboplatin hàng tuần Tỷ lệ sống thêm năm ước tính 62% nhóm TPF 48% nhóm PF Sống thêm trung bình 71 30 tháng, tương ứng Thất bại vùng 30% nhóm TPF 38% nhóm PF Nhóm TPF liên quan với tăng đáng kể tỷ lệ giảm bạch cầu bạch cầu trung tính có sốt độ 3, so với nhóm PF Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Gồm 115 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vẩy vùng đầu cổ (khoang miệng, họng miệng, hạ họng, quản) giai đoạn III, IV chưa di xa (M0) 2.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu Địa điểm: Bệnh viện K Thời gian: từ tháng 9/2009 đến hết tháng 4/2012 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Can thiệp lâm sàng không đối chứng, có theo dõi dọc * Mô tả can thiệp: + Tất bệnh nhân có đáp ứng sau hóa trị công phác đồ TCF hóa xạ trị đồng thời với cisplatin ngày 1, 22, 43 + Thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu: - Sau 2-3 đợt hóa trị công, không đáp ứng bệnh tiến triển bệnh nhân từ chối truyền hóa chất tiếp loại khỏi nghiên cứu - Nếu bệnh nhân có đáp ứng tiếp tục hóa xạ trị đồng thời (phân tích kết bệnh nhân này) - Ngày chết trước thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước - Ngày có thông tin cuối 2.3.2 Cỡ mẫu N  Z (21 / 2) p.(1  p) e2 Trong đó: N: số bệnh nhân tối thiểu cần có Z1-α/2 = 1,96 (ứng với độ tin cậy 95%) e = 0,1 (sai số tối thiểu cho phép) p: tỷ lệ đáp ứng với hóa trị công Theo nghiên cứu Vermorken 68%, tức p = 0,68 Thay vào công thức, tính cỡ mẫu cho nghiên cứu 84 bệnh nhân Nghiên cứu lựa chọn 115 bệnh nhân 2.3.3 Tuyển chọn bệnh nhân vào nghiên cứu * Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm nghiên cứu: - Bệnh nhân có chẩn đoán xác định mô bệnh học ung thư biểu mô tế bào vẩy (SCC) khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện K (tiêu chuẩn vàng) - Tuổi bệnh nhân từ 18 đến 70 tuổi - Bệnh nhân chưa chẩn đoán điều trị trước - Lựa chọn bệnh nhân giai đoạn III, IV M0 theo AJCC 2002 - Chỉ số P.S 0, theo thang điểm ECOG - Đáp ứng sau hóa trị công 2-3 chu kỳ phác đồ TCF - Không có chống định truyền hóa chất - Bệnh nhân không mắc bệnh cấp mãn tính trầm trọng có nguy tử vong thời gian tháng, không mắc bệnh ung thư khác - Các bệnh nhân giải thích đầy đủ liệu trình điều trị, tự nguyện tham gia nghiên cứu hoàn thành liệu trình xạ trị - Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ * Tiêu chuẩn loại trừ với nhóm nghiên cứu: - Thể mô bệnh học ung thư biểu mô tế bào vẩy - Đang mắc bệnh phối hợp nặng - Từ chối tham gia nghiên cứu bỏ dở điều trị - Đáp ứng kém, không đáp ứng tiến triển sau hóa trị công 2.3.4 Tiến hành điều trị theo dõi - Theo phê duyệt FDA 2007 áp dụng Bệnh viện K phương thức hóa xạ trị tuần tự: hóa trị công phác đồ TCF x chu kỳ/28 ngày, tiếp sau hóa xạ đồng thời (các bệnh nhân đáp ứng) với cisplatin ngày 1, 22, 43 * Theo dõi - Tất bệnh nhân theo dõi tối thiểu tháng sau kết thúc liệu trình điều trị - Theo dõi độc tính cấp tính: vào tuần 3, 6, 9, 12 liệu trình điều trị khám lâm sàng, xét nghiệm sau đợt điều trị - Theo dõi đáp ứng sau kết thúc liệu trình điều trị từ đến tháng khám lâm sàng qua nội soi, chụp CT scan MRI - Theo dõi sống thêm chất lượng sống: gửi thư điện thoại… 2.3.5 Phƣơng pháp đánh giá tiêu nghiên cứu - Đánh giá đáp ứng điều trị theo RECIST tác giả Therasse cộng năm 2000 qua khám lâm sàng, nội soi, CT scan MRI trước, sau điều trị - Đánh giá độc tính 115 bệnh nhân nghiên cứu với hệ tạo huyết chức gan thận theo phân loại CTCAE phiên 4.0 (2009) - Phân tích thời gian sống thêm toàn theo Kaplan – Meier - Mô tả số số chất lượng sống theo bảng câu hỏi tự điền QLQ-C30 QLQ-H&N35 2.4 Xử lý số liệu Bằng phần mềm SPSS 16.0 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành với tự nguyện tham gia bệnh nhân Các thông tin số liệu nghiên cứu bệnh nhân giữ bí mật Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới Giới Nam Nữ Nhóm tuổi n (%) n (%) ≤ 40 41 – 50 25 51 – 60 65 61 – 70 18 Tổng số 109 (94,8) (5,2) Tổng số n (%) (2,6) 27 (23,5) 67 (58,3) 18 (15,6) 115 (100) Tuổi trung bình 53,8 ± 6,9, thấp 26 tuổi, cao 68 tuổi Nam giới chiếm đại đa số với 109 bệnh nhân; tỷ lệ nam/nữ 18,2/1 11,2 14,8 Khoang miệng Họng miệng 27 Hạ họng Thanh quản 47 Biểu đồ 3.1 Vị trí u nguyên phát Bảng 3.2 Kích thước u nguyên phát hạch vùng GĐ T T2 T3 T4 GĐ N n (%) n (%) n (%) N0 n (%) 18 N1 n (%) 15 20 N2 n (%) 24 N3 n (%) 13 (11,3) 34 (29,6) 68 (59,1) Tổng số n (%) Tổng số n (%) 26 (22,6) 38 (33,1) 36 (31,3) 15 (13,0) 115 (100) 13 bệnh nhân giai đoạn T2 (11,3%) có tới 59,1% giai đoạn T4 26 bệnh nhân N0 (22,6%) 30,4% bệnh nhân giai đoạn III 69,6% giai đoạn IV 10,4 12,2 30,4 Giai đoạn III Giai đoạn IV 77,4 69,6 SCC độ Biểu đồ 3.2 Giai đoạn bệnh SCC độ SCC độ Biểu đồ 3.3 Phân loại mô bệnh học 3.2 Kết điều trị Bảng 3.4 Chấp hành điều trị bệnh nhân nghiên cứu Tuân thủ điều trị n Tỷ lệ % chu kỳ 18 15,7 Hóa trị công chu kỳ 97 84,3 Ngày 1, 22 13 11,3 Hóa xạ trị đồng thời Ngày 1, 22, 43 102 88,7 Đúng đợt 56 48,7 Tuân thủ hóa trị công Kéo dài 59 51,3 Đúng ngày 96 83,5 Tuân thủ hóa xạ trị đồng thời Kéo dài 19 16,5 Tỷ lệ kéo dài chu kỳ hóa trị công gặp 59 bệnh nhân (51,3%) số bệnh nhân kéo dài thời gian hóa xạ trị đồng thời 19 bệnh nhân (16,5%) 97 bệnh nhân thực đủ chu kỳ TCF công, 102 bệnh nhân thực đủ dợt cisplatin đồng thời Bảng 3.5 Phân tích số P.S trước sau điều trị Sau điều trị Tổng số So sánh số P.S 18 Trước điều trị 76 21 97 Tổng số 85 24 115 Chỉ số P.S xấu rõ rệt có ý nghĩa thống kê rõ rệt sau kết thúc điều trị, với p < 0,0001 100% có số P.S 0, trước điều trị Sau điều trị xuất 24 bệnh nhân có P.S Bảng 3.6 Đáp ứng thực thể sau điều trị Điều trị Hóa trị công Hóa xạ đồng thời p Đáp ứng n (%) n (%) Hoàn toàn (%) 58 (50,4) 47 (40,9) > 0,05 Một phần 57 (49,6) 54 (47,0) > 0,05 Không thay đổi 14 (12,1) Tiến triển 0 Tổng số 115 (100) 115 (100) 115 bệnh nhân đáp ứng toàn sau HTTC, tỷ lệ 87,9% (101 bệnh nhân) sau hóa xạ trị đồng thời Có 14 bệnh nhân bệnh giữ nguyên sau hóa xạ trị đồng thời (p >0,05) 10 Bảng 3.7 Độc tính tế bào máu Độ độc tính Độ n (%) Độ n (%) Độ n (%) Độ Sau hóa trị công 41 (35,6) 10 (8,7) (7,0) Sau hóa xạ trị đồng thời 48 (41,7) 17 (14,8) (2,6) Sau hóa trị công 40 (34,8) (5,2) 13 (11,3) Sau hóa xạ trị đồng thời 42 (36,50 13 (11,3) (5,2) Sau hóa trị công 43 (37,4) (7,8) 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 56 (48,7) 13 (11,3) (1,7) Sau hóa trị công (2,6) 0 Sau hóa xạ trị đồng thời (6,1) (0,9) 0 Tế bào máu Bạch cầu BC hạt Hb Tiểu cầu Bảng 3.8 Độc tính gan, thận Độ độc tính Độ n (%) Độ Độ Độ Sau hóa trị công (3,5) 0 Sau hóa xạ trị đồng thời (2,6) 0 Sau hóa trị công 19 (16,5) 0 Sau hóa xạ trị đồng thời 25 (21,7) 0 Chức gan, thận ALT/AST Urea/Creatinin 20 4.2.5 Theo dõi sống thêm chất lượng sống sau điều trị *Theo dõi sống thêm: 115 bệnh nhân nghiên cứu có thời gian theo dõi trung bình 12,9 ± 6,1 tháng (thấp 5,7; cao 30,6 tháng), số liệu tiến cứu mà thời gian hoàn thành chương trình đào tạo không năm, nên thời gian theo dõi dài Kết theo dõi thấy thời gian sống thêm toàn trung bình 20,7 ± 1,1 tháng (tại thời điểm dừng nghiên cứu có 38 bệnh nhân tử vong 77 bệnh nhân sống); số bệnh nhân tái khám không đầy đủ, nên phân tích đề cập tới tỷ lệ sống thêm toàn Ước tính sống thêm toàn sau 12 tháng 78,4%; sau 24 tháng 40,3% Trong nghiên cứu Trung Quốc tác giả Huang (2012) giảm liều phác đồ TCF so sánh với phác đồ PF thấy lợi ích dùng docetaxel dựa hóa trị công rõ ràng, sống thêm không tiến triển trung bình nhóm TPF dài gấp 2.3 lần so với nhóm PF (435 ngày so với 188 ngày) Sự giảm liều góp phần vào tỷ lệ đáp ứng thấp hơn, có đạt lợi ích sống thêm không tiến triển Từ kết hình nghiệm ngẫu nhiên tương lai quy mô lớn làm sáng tỏ liều lượng tối ưu docetaxel, xác nhận tính hiệu quả, độ dung nạp bệnh nhân châu Á nói riêng Giả thuyết thử nghiệm TAX324 áp dụng liệu trình hóa xạ dựa kết nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn II, III trước sử dụng chiến lược hóa trị công tăng cường trước xạ trị đơn thuần; thử nghiệm giảm đáng kể số lượng thất bại chỗ/tại vùng giảm di xa không nhiều Tương tự vậy, nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời đơn cho thấy tỷ lệ thất bại chỗ/tại vùng thấp so với xạ trị đơn thuần, tác động tối thiểu với di xa Vì vậy, TAX324 kết hợp hóa trị công hóa xạ trị đồng thời nỗ lực để cải thiện kiểm soát chỗ/tại vùng, loại bỏ di xa cải thiện sống thêm Và phân tích kết chi tiết cho thấy nhóm sử dụng TPF có xu hướng sống thêm cải thiện, với vị trí u nguyên phát, lý cho điều trị, tình trạng hạch vùng, giai đoạn T phẫu thuật triệt căn.Trong nghiên cứu Vermorken, phác đồ hóa trị công TPF so sánh với PF theo sau xạ trị đơn giống hai nhóm với bệnh nhân không mổ Thử nghiệm chứng minh TPF cải thiện tỷ lệ sống thêm với mức độ độc tính chấp nhận 21 *Chất lượng sống: Có 77/115 bệnh nhân sống tới thời điểm dừng nghiên cứu thời điểm thu thập thông tin Các bệnh nhân trả lời câu hỏi sẵn có theo mức độ khác EORTC QLQ-C30 (dành cho sức khỏe chung) QLQ H&N35 (dùng cho bệnh nhân ung thư đầu cổ) gửi lại điều tra viên, số trường hợp vấn trực tiếp qua điện thoại Kết phân tích theo EORTC QLQ-C30 Scoring Manual Kết thu theo QLQ-C30: điểm chất lượng sống tổng thể 58, điểm chức hoạt động 85, điểm chức nhận thức 81; với số đơn vấn đề tài có điểm số tồi 69 Theo H&N35, số không tốt là: khô miệng (62), khó nuốt đồ cứng (57), nước bọt dính (52), khít hàm (43) Đây báo cáo chất lượng sống bệnh nhân ung thư đầu cổ sau hóa xạ Tuy nhiên, nhiều lý khác nhau, không đo lường số thời điểm khác để so sánh khác biệt, mà mô tả điểm số chất lượng thời điểm dừng nghiên cứu Các điểm số triệu chứng theo hai câu hỏi điều đáng phàn nàn Các triệu chứng ngủ, mệt mỏi, buồn nôn, tiêu chảy táo bón dường không ảnh hưởng nhiều đến bệnh nhân Tuy nhiên, triệu chứng cụ thể vùng đầu cổ biểu khó khăn định họ Điều tương tự kết luận Abendstein (2005) qua nghiên cứu 167 bệnh nhân ung thư đầu cổ Đặc biệt, điểm số vấn đề tài nghiên cứu kém, với số điểm 69 Như vậy, hai câu hỏi EORTC QLQ-C30 QLQ H&N35 đáng tin cậy, có giá trị cao áp dụng với bệnh nhân Việt Nam Điều khẳng định qua nghiên cứu 12 quốc gia châu Âu Bjordal (2000), Thái Lan Silpakit (2006) Tuy nhiên, khuyến nghị nhà chức trách chuyên ngành ung thư Việt Nam nên biên soạn câu hỏi vào hai nói để phù hợp với phong tục, tập quán Việt Nam, ví câu hỏi liên quan đến tình dục, cảm xúc chưa đề cập 4.3 Phân tích yếu tố ảnh hƣởng kết điều trị 4.3.1 Phân tích đơn biến: Các số toàn trạng yếu tố quan trọng để định nguyên tắc điều trị triệt hay tạm thời Và ung thư đầu cổ ngoại lệ cho nghiên cứu vấn đề Qua kết nghiên cứu, thấy bệnh nhân có số P.S trước điều trị có 22 thời gian sống thêm trung bình kéo dài có ý nghĩa với trường hợp P.S (25,6 so với 19,3 tháng; p = 0,034) Bệnh nhân có số P.S sau điều trị có thời gian sống thêm trung bình dài nhất, 25,6 tháng (p = 0,0001) Kết nghiên cứu N.T.Tùng (2011) cho số tương tự, với thời gian sống thêm tỷ lệ thuận với số P.S Các tác giả khác cho kết luận tương tự giá trị tiên lượng số P.S sống thêm bệnh nhân ung thư đầu cổ, tác giả Torre (2010) phân tích hồi quy Cox 179 bệnh nhân ung thư đầu cổ cho thấy số P.S yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng với sống thêm, hay Rades (2012) Thuốc lá, lạm dụng rượu hai nguyên nhân sinh ung thư đầu cổ Tại nghiên cứu này, bệnh nhân thói quen hút thuốc có thời gian sống thêm trung bình 24,6 tháng thời gian sống thêm trung bình 76 bệnh nhân hút thuốc 17,9 tháng (p = 0,010) Và phân tích bệnh nhân sử dụng hai thói quen xấu bệnh nhân hai thói quen uống rượu hút thuốc có thời gian sống thêm trung bình 23,2 tháng so với 18,1 tháng bệnh nhân có hai thói quen (p = 0,03) Tác giả Agarwal (2009) báo cáo qua 627 bệnh nhân ung thư đầu cổ có tới 80,5% nghiện thuốc yếu tố tiên lượng độc lập qua phân tích đa biến kiểm soát chỗ/tại vùng thời gian sống thêm không bệnh ngắn Kể phân tích tổng hợp Pignon (2009) qua 93 thử nghiệm với 17346 bệnh nhân rõ yếu tố tiên lượng quan trọng số toàn trạng Tỷ lệ đáng kể bệnh nhân ung thư đầu cổ có thói quen sử dụng thuốc rượu mức độ nhiều Nhất bệnh nhân cao tuổi nhiều trường hợp có tảng kinh tế xã hội thiếu thốn, từ dẫn đến tuân thủ điều trị Kết phân tích nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân không truyền đủ chu kỳ hóa trị trường hợp phải kéo dài thời gian điều trị có thời gian sống thêm trung bình ngắn có ý nghĩa so với trường hợp thực liệu trình điều trị Tác giả Khalil (2003) phân tích tổng hợp từ thử nghiệm lớn 2564 bệnh nhân xạ trị cho thấy 13% bệnh nhân không nhận liệu trình điều trị đầy đủ 25% phải điều trị kéo dài ngày so với bình thường Tác giả L.V.Quảng (2012) cho biết: 16 bệnh nhân gián đoạn trình điều trị bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng so với trường hợp điều trị lịch trình (7 bệnh nhân đáp ứng phần, không đáp ứng bệnh tiến triển) Trong nghiên cứu B.V Quang (2012) tỷ lệ bệnh nhân truyền đủ ngày cisplatin 23 hóa xạ trị đồng thời 71,4% 57,1% bệnh nhân điều trị đủ đợt điều trị hóa chất Theo tác giả, nguyên nhân chủ yếu bệnh nhân không chấp hành đầy đủ đợt điều trị hóa chất thể trạng giảm sút, mệt mỏi nhiều độc tính Cũng kết thử nghiệm giai đoạn III khác, bệnh nhân có đáp ứng nghiên cứu sau hóa trị công dự báo đáp ứng với hóa xạ trị đồng thời kéo dài thời gian sống thêm Qua kết cho biết bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn sau hóa trị công có thời gian sống thêm trung bình dài so với trường hợp đáp ứng phần Tương tự nghiên cứu Prestwich (2011) 66 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn muộn hóa xạ tuần tự, tỷ lệ đáp ứng sau hóa trị công 91% từ tỷ lệ sống thêm toàn năm ước chừng 80% Tác giả Chilimoniuk (2010) có báo cáo sớm kết hóa xạ TPF cisplatin đồng thời cho tỷ lệ đáp ứng tốt sau hóa trị công hy vọng có thời gian sống thêm kéo dài kết thúc nghiên cứu Thử nghiệm giai đoạn III Hitt (2005) so sánh hai phác đồ hóa trị công PF TPF Mặc dù, tỷ lệ đáp ứng toàn nhóm TPF không cao đáng kể so với PF (88% so với 78%), song tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn tỷ lệ sống thêm toàn năm nhóm TPF cải thiện đáng kể 4.3.2 Phân tích đa biến: Chúng tiến hành phân tích đa biến từ liệu phân tích đơn biến đề cập bệnh nhân nghiên cứu phân tích hồi quy Cox phần mềm SPSS 16.0 Chúng lấy đáp ứng sau hóa trị công biến để điều chỉnh Qua phân tích, nhận thấy yếu tố tiên lượng độc lập phân tích đa biến số P.S sau hóa xạ trị đồng thời (95% CI: 2,98115,041; p = 0,00001); trì hoãn thời gian hóa trị công (95% CI: 1,520-9,989; p = 0,005) Chưa di hạch vùng có xu hướng sống tốt so với bệnh nhân có di hạch vùng (p = 0,081) Tuy nhiên, kết nghiên cứu bị hạn chế số khía cạnh, bao gồm cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, hóa trị liệu theo cá nhân không ngẫu nhiên, đa dạng vị trí khối u phát sinh từ khu vực đầu cổ, thời gian theo dõi không đủ dài Các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III tương lai quy mô lớn làm sáng tỏ liều lượng tối ưu taxanes, xác nhận tính hiệu quả, độ dung nạp, chất lượng sống, chi phí đặc biệt lợi ích sống thêm liệu trình bệnh nhân Việt Nam nói riêng 24 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 115 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn không mổ hóa xạ tuần tự, rút số kết luận sau: Kết điều trị: - 84,3% truyền đủ chu kỳ TCF; 48,7% không trì hoãn hóa trị công 88,7% truyền đủ chu kỳ cisplatin; 83,5% không kéo dài thời gian xạ trị 100% bệnh nhân số P.S 0, trước điều trị, sau điều trị có 24 bệnh nhân P.S (p < 0,0001) - 100% thuyên giảm triệu chứng sau hóa trị công, có bệnh nhân không thay đổi sau hóa xạ trị đồng thời (p < 0,0001) 100% đáp ứng toàn sau hóa trị công, 87,9% đáp ứng toàn sau hóa xạ trị đồng thời (12,1% bệnh giữ nguyên) - Yếu tố tiên lượng tốt cho đáp ứng điều trị: không hút thuốc, giai đoạn T sớm, giai đoạn III - Độc tính hạ bạch cầu hạt hay gặp nhất: 5,2% độ 3, 47,7% độ 1, Tỷ lệ hạ bạch cầu độ 1, 56,5%, độ 2,6% 1,7% hạ Hb độ Độc tính tới chức gan, thận gặp độ với tỷ lệ thấp Độc tính hệ tạo huyết: 33,9% viêm miệng độ 2, 3; 52,2% viêm da độ 2; 4,3% nôn độ 13% rụng tóc độ - Thời gian theo dõi trung bình 115 bệnh nhân 12,9 tháng (5,730,6 tháng), sống thêm toàn trung bình 20,7 ± 1,1 tháng Thời gian sống thêm trung bình toàn sau 12 tháng, 24 tháng ước tính 78,4%, 40,3% - Chất lượng sống theo EORTC QLQ C30: điểm tổng thể 58,1; chức hoạt động 82,7; chức nhận thức 79,7; tài 68,4 Theo EORTC QLQ H&N35: khô miệng 60,2; khó nuốt đồ cứng 54,5; khít hàm 40,3; mệt mỏi 39,4 Phân tích số yếu tố ảnh hƣởng kết điều trị: - Phân tích đơn biến yếu tố tiên lượng tốt cho sống thêm toàn là: bệnh nhân có thời gian phát bệnh ≤ tháng; bệnh nhân thói quen hút thuốc; bệnh nhân hai thói quen uống rượu hút thuốc; bệnh nhân hóa trị công với chu kỳ TCF; bệnh nhân hóa xạ trị đồng thời với chu kỳ cisplatin; bệnh nhân có số P.S trước điều trị; bệnh nhân không kéo dài thời gian xạ trị - Phân tích đa biến yếu tố tiên lượng độc lập tốt cho sống thêm là: Chỉ số P.S sau hóa xạ trị đồng thời (95% CI: 2,981-15,041; p = 0,0001) Trì hoãn thời gian hóa trị công (95% CI, 1,290-34,369; p = 0,024) QUY ĐỊNH VỀ HÌNH THỨC ĐỐI VỚI LUẬN VĂN THẠC SĨ Luận văn thạc sĩ gồm cuốn: to àn văn tóm tắt I CUỐN TOÀN VĂN Cuốn toàn văn trình bày từ 80 đến 100 trang, lĩnh vực khoa học x ã hội nhiều không 120 trang, gồm phần xếp theo trình tự sau: mở đầu, chương, kết luận, danh mục tài liệu tham khảo phụ lục (nếu có) Luận văn phải trình bày ngắn gọn, rõ ràng, mạch lạc, sẽ, không tẩy xóa, in mặt giấy trắng khổ A4 (210 x 297 mm) Luận văn đóng bìa cứng, màu xanh đậm, in chữ nhũ vàng đủ dấu tiếng Việt, có trang phụ b ìa đặt sau trang bìa (xem mẫu đây): Trang bìa Trang phụ bìa BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG   HỌ VÀ TÊN TÁC GIẢ LUẬN VĂN HỌ VÀ TÊN TÁC GIẢ LUẬN VĂN TÊN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN TÊN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN Chuyên ngành: Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ (ghi ngành học vị công nhận) LUẬN VĂN THẠC SĨ (ghi ngành học vị công nhận) Người hướng dẫn khoa học: (ghi rõ học hàm, học vị) Đà Nẵng – Năm Đà Nẵng – Năm 1) Cấu trúc luận văn Cấu trúc luận văn thể qua mẫu trang Mục lục (các phần cấu thành nên toàn văn phải xếp theo trình tự): MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt (nếu có) Danh mục bảng (nếu có) Danh mục hình vẽ, đồ thị (nếu có) MỞ ĐẦU Chương – TỔNG QUAN 1.1 … 1.2 … Chương – NHỮNG NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 2.1 … 2.1.1 … 2.1.2 … 2.2 … 2.2.1 … 2.2.2 … … Chương – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO QUYẾT ĐỊNH GIAO ĐỀ TÀI LUẬN VĂN (bản sao) PHỤ LỤC 2) Lời cam đoan Mẫu lời cam đoan viết sau: LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Tác giả luận văn ký ghi rõ họ tên 3) Các loại danh mục Dòng tên danh mục (ví dụ “Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt”) đặt đầu trang danh mục Cách trình bày danh mục sau: a) Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Không lạm dụng việc viết tắt luận văn Chỉ viết tắt từ, cụm từ thuật ngữ sử dụng nhiều lần luận văn Không viết tắt cụm từ dài, mệnh đề Không viết tắt cụm từ xuất luận văn Nếu cần viết tắt từ, thuật ngữ, t ên quan, tổ chức,… viết tắt sau lần viết thứ có kèm theo chữ viết tắt ngoặc đơn Nếu luận văn có nhiều chữ viế t tắt phải có bảng danh mục chữ viết tắt (xếp theo thứ tự ABC) phần đầu luận văn Ví dụ cách trình bày danh mục ký hiệu, chữ viết tắt: CÁC KÝ HIỆU: f Tần số dòng điện điện áp (Hz)  Mật độ điện tích khối (C/m 3) CÁC CHỮ VIẾT TẮT: CSTD Công suất tác dụng MF Máy phát điện sđđ Sức điện động b) Danh mục bảng Số hiệu bảng Tên bảng Trang 1.1 GDP số nước châu Á 1.2 GDP Việt Nam từ 1975 đến c) Danh mục hình vẽ, đồ thị Số hiệu hình vẽ Tên hình vẽ Trang 1.1 Biểu đồ dân số số nước châu Á 1.2 Biểu đồ dân số Việt Nam từ 1975 đến d) Danh mục tài liệu tham khảo Xem mục 4) Cấu trúc phần “Mở đầu” Phần “Mở đầu” phải bao gồm nội dung sau (được thể dạng đề mục):  Lý chọn đề tài (hay Tính cấp thiết đề tài);  Mục đích nghiên cứu;  Đối tượng phạm vi nghiên cứu;  Phương pháp nghiên cứu;  Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài;  Cấu trúc luận văn (số chương, tên chương, tóm tắt nội dung chương) 5) Soạn thảo văn Sử dụng chữ (font) thuộc mã UNICODE, kiểu chữ chân phương, dễ đọc Đối với phần nội dung (văn bản), dùng cỡ 13 14 loại chữ Times New Roman tương đương Cỡ chữ tên chương tên đề mục chọn lớn hơn, cỡ chữ tên chương phải lớn cỡ chữ tên đề mục Từ “Mở đầu”, tên chương, cụm từ “Kết luận kiến nghị” “Danh mục tài liệu tham khảo” phải đặt đầu trang, trang có kiểu chữ, cỡ chữ giống Kiểu trình bày (kiểu chữ, cỡ chữ, khoảng cách thụt vào đầu dòng, ) đề mục cấp (xem mục dưới) phải giống to àn luận văn Quy định áp dụng cho tên hình vẽ hay tên bảng biểu Mật độ chữ bình thường, không nén kéo dãn khoảng cách chữ Dãn dòng đặt chế độ 1,5 lines Quy định bề rộng lề trang soạn thảo: l ề 3,5 cm; lề cm; lề trái 3,5 cm; lề phải cm Số trang đánh giữa, phía đầu trang Trang trang phần “Mở đầu” Nếu có bảng biểu, hình vẽ trình bày theo chiều ngang khổ giấy (landscape) chiều đọc chiều từ gáy luận văn đọc 6) Đề mục Các đề mục luận văn đánh số thứ tự thành nhóm chữ số, nhiều gồm bốn chữ số với số thứ số thứ tự chương (ví dụ 4.1.2.1 đề mục nhóm đề mục mục chương 4) Tại nhóm đề mục phải có hai đề mục, ví dụ có đề mục 2.1.1 mà đề mục 2.1.2 Đề mục nội dung phải liền với nhau, tr ánh trường hợp đề mục nằm cuối trang nội dung đầu trang sau Có hai loại đề mục: đề mục cấp (là đề mục có số chữ số số thứ tự chúng, ví dụ 1.1.2, 1.1.3 v 2.1.3) các đề mục không cấp (ví dụ 1.1 1.1.1) Kiểu trình bày đề mục không cấp phải khác nhau, ví dụ: 1.1 GIỚI THIỆU TỔNG QUAN (Times New Roman, in hoa, đậm, đứng) 1.1.1 Một số khái niệm (Times New Roman, chữ thường, đậm, đứng) 1.1.1.1 Mạch điện (Times New Roman, chữ thường, đậm, nghiêng) 1.1 Giới thiệu tổng quan (Times New Roman, chữ thường, đậm, đứng) 1.1.1 Một số khái niệm (Times New Roman, chữ thường, đậm, nghiêng) 1.1.1.1 Mạch điện (Times New Roman, chữ thường, không đậm, nghiêng ) hay đề mục cấp phải có kiểu trình bày giống toàn luận văn 7) Bảng biểu, hình vẽ, công thức Hình vẽ bao gồm hình vẽ thông thường, hình ảnh, đồ thị, biểu đồ sơ đồ Việc đánh số thứ tự bảng biểu, hình vẽ, công thức phải gắn với số thứ tự chương, ví dụ: Bảng 2.3 (bảng thứ Chương 2), Hình 3.4, Công thức (1.10) Mọi đồ thị, bảng biểu lấy từ nguồn khác phải đ ược trích dẫn đầy đủ, ví dụ “Nguồn: Bộ Tài 1996” Nguồn trích dẫn phải liệt kê xác danh mục Tài liệu tham khảo Số thứ tự tên bảng biểu ghi phía bảng bảng Số thứ tự tên hình vẽ ghi phía hình hình Số thứ tự công thức ghi bên phải công thức khoảng cách đến mép phải trang văn phải toàn luận văn Cỡ chữ phải cỡ chữ sử dụng soạn thảo luận văn Phải sử dụng kiểu chữ loại chữ cho số thứ tự tên tất bảng biểu toàn luận văn Quy định áp dụng cho hình vẽ công thức Thông thường, bảng ngắn v đồ thị nhỏ phải liền với phần nội dung đề cập tới bảng đồ thị lần thứ Các bảng d ài trình bày nhiều trang liên tiếp dòng bảng phải nằm gọn 195 trang, nằm tr ên hai trang khác Các bảng rộng nên trình bày theo chiều đứng dài 297 mm trang giấy, chiều rộng trang giấy 160 210 mm (ví dụ trang giấy khổ A3, 297 x 420 mm) Chú ý gấp trang giấy minh họa hình vẽ bên cho số 297 thứ tự tên hình vẽ bảng nh ìn thấy Hình mà không cần mở rộng tờ giấy Cách l àm cho phép tránh bị đóng vào gáy luận án phần mép gấp bên xén rời phần mép gấp b ên Tuy 185 nhiên nên hạn chế sử dụng bảng rộng n ày Trong trường hợp, bề rộng lề quy định mục Trong luận văn, hình vẽ phải vẽ mực đen để chụp lại Khi đề cập đến bảng biểu v hình vẽ phải nêu rõ số thứ tự hình bảng biểu đó, ví dụ “… nêu Bảng 4.1” “(xem H ình 3.2)” mà không viết “… nêu bảng đây” “trong đồ thị X Y sau” 8) Cách dẫn tài liệu tham khảo Mọi ý kiến, khái niệm có ý nghĩa, mang tính chất gợi ý ri êng tác giả tham khảo khác phải đ ược trích dẫn rõ nguồn danh mục tài liệu tham khảo luận văn Không trích dẫn kiến thức phổ biến, ng ười biết không làm luận văn nặng nề với tham khảo trích dẫn Việc trích dẫn, tham khảo chủ yếu nhằm thừa nhận nguồn ý t ưởng có giá trị giúp người đọc theo mạch suy nghĩ tác giả, không làm trở ngại việc đọc Nếu điều kiện tiếp cận đ ược tài liệu gốc mà phải trích dẫn thông qua tài liệu khác phải nêu rõ cách trích dẫn này, đồng thời tài liệu gốc liệt kê danh mục Tài liệu tham khảo luận văn Khi cần trích dẫn đoạn h ơn hai câu bốn dòng đánh máy sử dụng dấu ngoặc kép để mở đầu v kết thúc phần trích dẫn Nếu cần trích dẫn d ài phải tách phần thành đoạn riêng khỏi phần nội dung tr ình bày, với lề trái lùi vào thêm cm Khi mở đầu kết thúc đoạn trích sử dụng dấu ngoặc kép Việc dẫn tài liệu tham khảo luận văn phải theo số thứ tự tài liệu danh mục tài liệu tham khảo đặt ngoặc vuông, cần có số trang, ví dụ [15, tr 314-315] Đối với phần trích dẫn từ nhiều tài liệu khác nhau, số tài liệu đặt độc lập ngoặc vuông, theo thứ tự tăng dần, ví dụ : [19], [25], [41], [42] 9) Danh mục tài liệu tham khảo Tài liệu tham khảo xếp riêng theo ngôn ngữ (Việt, Anh, Pháp, Đức, Nga, Trung, Nhật,…) có số thứ tự đánh liên tục Các tài liệu tiếng nước phải giữ nguyên văn, không phiên âm, không d ịch, kể tài liệu tiếng Trung Quốc, Nhật… (đối với t ài liệu ngôn ngữ người biết thêm phần dịch tiếng Việt kèm theo tài liệu) Tài liệu tham khảo xếp theo thứ tự ABC họ t ên tác giả theo thông lệ nước: - Tác giả người nước ngoài: xếp thứ tự ABC theo họ - Tác giả người Việt Nam: xếp thứ tự ABC theo t ên giữ nguyên thứ tự thông thường tên người Việt Nam, không đảo t ên lên trước họ - Tài liệu tên tác giả xếp theo thứ tự ABC từ đầu t ên quan ban hành báo cáo hay ấn phẩm, ví dụ: Tổng cục Thống kê xếp vào vần T, Bộ Giáo dục Đào tạo xếp vào vần B, v.v… Đối với tài liệu tham khảo sách, luận văn, báo cáo, phải ghi đầy đủ thông tin sau:  tên tác giả quan ban hành (không có d ấu ngăn cách)  (năm xuất bản), (đặt ngoặc đ ơn, dấu phẩy sau ngoặc đơn)  tên sách, luận văn báo cáo, (in nghiêng, dấu phẩy cuối tên)  nhà xuất bản, (dấu phẩy cuối tên nhà xuất bản)  nơi xuất (dấu chấm kết thúc t ài liệu tham khảo) Đối với tài liệu tham khảo báo tạp chí, báo sách,… phải ghi đầy đủ thông tin sau:  tên tác giả (không có dấu ngăn cách)  (năm công bố), (đặt ngoặc đơn, dấu phẩy sau ngoặc đơn)  “tên báo”, (đặt cặp ngoặc kép, không in nghiêng, dấu phẩy cuối tên)  tên tạp chí tên sách, (in nghiêng, dấu phẩy cuối tên)  tập (không có dấu ngăn cách)  (số), (đặt ngoặc đơn, dấu phẩy sau ngoặc đơn)  số trang (gạch ngang hai chữ số, dấu chấm kết thúc) Đối với tài liệu tham khảo tài liệu đăng tải trang web, cần phải ghi địa cụ thể cho phép truy cập trực tiếp đến tài liệu kèm theo ngày truy cập Cần ý chi tiết tr ình bày nêu Nếu tài liệu dài dòng nên trình bày cho t dòng thứ hai lùi vào so với dòng thứ cm để danh mục tài liệu tham khảo rõ ràng dễ theo dõi Dưới ví dụ cách trình bày danh mục tài liệu tham khảo: DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Quách Ngọc Ân (1992), “Nhìn lại hai năm phát triển lúa lai”, Di truyền học ứng dụng, 98(1), tr 10-16 [2] Bộ Nông nghiệp PTNT (1996), Báo cáo tổng kết năm (1992 -1996) phát triển lúa lai, Hà Nội [3] Nguyễn Hữu Đống, Đào Thanh Bằng, Lâm Quang Dụ, Phan Đức Trực (1997), Đột biến – Cơ sở lý luận ứng dụng , NXB Nông nghiệp, Hà Nội Nguyễn Thị Gấm (1996), Phát đánh giá số dòng bất dục đực cảm ứng [4] nhiệt độ, Luận văn thạc sĩ Khoa học nông nghiệp, Viện Khoa học kỹ thuật Nông nghiệp Việt Nam, Hà Nội Tiếng Anh [8] Anderson, J E (1985), “The Relative Inefficiency of Quota, The Cheese Case ”, American Economic Review, 751(1), pp 178-90 Boulding, K E (1995), Economics Analysis, Hamish Hamilton, London [9] [10] Institute of Economics (1988), Analysis of Expenditure Pattern of Urban Households in Vietnam, Department of Economics, Economic Research Report, Hanoi 10) Phụ lục luận văn Phần bao gồm nội dung cần thiết nhằm minh h ọa bổ trợ cho nội dung luận văn số liệu, mẫu biểu, tranh ảnh,… Nếu luận văn sử dụng câu trả lời cho bảng câu hỏi th ì bảng câu hỏi mẫu phải đưa vào phần Phụ lục dạng nguyên dùng để điều tra, thăm dò ý kiến; không tóm tắt sửa đổi Các tính toán mẫu tr ình bày tóm tắt bảng biểu cần n Phụ lục luận văn Phụ lục không đ ược dày phần luận văn II CUỐN TÓM TẮT Cuốn tóm tắt luận văn có kích cỡ tờ giấy khổ A4 (210 x 297 mm) gấp làm đôi theo chiều có kích thước 297 mm, có nội dung trình bày tối đa 24 trang (không kể bìa) in hai mặt giấy Cuốn tóm tắt luận văn phải đ ược trình bày rõ ràng, mạch lạc, sẽ, không đ ược tẩy xóa Cuốn tóm tắt phải phản ánh trung thực kết cấu, bố cục v nội dung luận văn (cuốn toàn văn) Trong tóm tắt trình bày nội dung (tóm tắt) phần luận văn: Mở đầu, ch ương Kết luận Có thể tóm lược nội dung phần “Mở đầu” cấu trúc phần (các nội dung bản) phải giống toàn văn Phần “Kết luận” phải có đầy đủ nội dung nh toàn văn Có thể không đưa vào tóm tắt nội dung đề mục n tất đề mục phải thể đầy đủ Có thể đ ưa vào tóm tắt số bảng biểu, hình vẽ công thức chính, quan trọng, nh ưng chúng phải có số thứ tự giống nh toàn văn Sử dụng chữ (font) thuộc mã UNICODE, kiểu chữ chân phương, dễ đọc với cỡ chữ 11 loại chữ Times New Roman tương đương Dãn dòng đặt chế độ “Exactly 17 pt” Lề trên, lề dưới, lề trái lề phải trang soạn thảo rộng cm Số trang đánh giữa, phía đầu trang giấy Nếu có bảng biểu, hình vẽ trình bày theo chiều ngang khổ giấy (landscape) th ì chiều đọc từ tóm tắt đọc Kiểu trình bày đề mục không c ùng cấp phải khác đề mục cấp phải có kiểu trình bày giống toàn tóm tắt Mặt mặt tờ bìa trước trình bày theo mẫu sau: Mặt tờ bìa trước Mặt tờ bìa trước BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG Công trình hoàn thành HỌ VÀ TÊN TÁC GIẢ LUẬN VĂN Người hướng dẫn khoa học: (ghi rõ học hàm, học vị) TÊN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN Phản biện 1: ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG  Phản biện 2: Chuyên ngành: Mã số: Luận văn bảo vệ Hội đồng chấm Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ (ghi ngành học vị công nhận) họp Đại học Đà Nẵng vào ngày … … tháng … … năm … … TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ (ghi ngành học vị công nhận) Có thể tìm hiểu luận văn tại:  Trung tâm Thông tin-Học liệu, Đại học Đà Nẵng  Thư viện trường Đại học , Đại học Đà Nẵng Đà Nẵng – Năm III DANH MỤC CÁC CHUYÊN NGÀNH VÀ MÃ S Ố CHUYÊN NGÀNH Tính đến thời điểm (200 8), Đại học Đà Nẵng có 24 chuyên ngành đào tạo thạc sĩ Danh mục chuyên ngành mã số chuyên ngành trình bày bảng đây: Tên gọi học vị thạc sĩ (được ghi theo ngành) Thạc sĩ kỹ thuật Chuyên ngành Mã số chuyên ngành Công nghệ Chế tạo máy 60.52.04 Kỹ thuật động nhiệt 60.52.34 Kỹ thuật ô tô, máy kéo 60.52.35 Mạng Hệ thống điện 60.52.50 Tên gọi học vị thạc sĩ (ghi theo ngành) Chuyên ngành Tự động hóa Mã số chuyên ngành 60.52.60 Sản xuất tự động Thạc sĩ Kỹ thuật Thạc sĩ Quản trị kinh doanh Thạc sĩ Kinh tế Thạc sĩ Khoa học Thạc sĩ Giáo dục học Thạc sĩ Khoa học xã hội nhân văn Kỹ thuật điện tử 60.52.70 Công nghệ Nhiệt 60.52.80 Công nghệ thực phẩm đồ uống 60.54.02 10 Công nghệ hóa học 60.52.75 11 Khoa học máy tính 60.48.01 12 Tưới tiêu cho trồng (Thủy lợi) 60.62.27 13 Xây dựng công trình thủy 60.58.40 14 Quản trị Kinh doanh 60.34.05 15 Tài Ngân hàng 60.34.20 16 Kế toán 60.34.30 17 Kinh tế phát triển 60.31.05 18 Sinh thái học 60.42.60 19 Hóa hữu 60.44.27 20 Phương pháp Toán sơ cấp 60.46.40 21 Quản lý Giáo dục 60.14.05 22 Ngôn ngữ Anh 60.22.15 23 Ngôn ngữ Pháp 60.22.20 24 Văn học Việt Nam 60.22.34  10