những ứng dụng của ngành dược trong sản xuất thuốc trị cao huyết áp

các nhóm thuốc trong điều trị cao huyết ápBệnh tăng huyết áp (THA) là bệnh phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam, là mối đe doạ rất lớn đối với sức khỏe của con người, là nguyên nhân gây tàn phế và tử vong hàng đầu đối với những người lớn tuổi. Chính vì vậy mà THA đang trở thành một vấn đề thời sự vì sự gia tăng nhanh chóng của căn bệnh này trong cộng đồng. Thực vậy, theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đã có khoảng 1,5 tỷ người trên thế giới bị THA.Theo thống kê tại Hoa Kỳ, có khoảng trên 50 triệu người Mỹ bị THA (năm 1991) chiếm tỷ lệ 20% dân số nói chung và chiếm trên 30% trong số người lớn trên 18 tuổi. Nhưng tới năm 2006, đã có khoảng 74,5 triệu người Mỹ bị THA, tức là cứ khoảng 3 người lớn lại có 1 người bị THA. Nhưng một điều đáng lưu tâm hơn là tỷ lệ những người bị THA còn đang gia tăng một cách nhanh chóng ở cả các nước đang phát triển thuộc châu Á, châu Phi. Ngay ở Việt Nam, theo một điều tra gần đây nhất của Viện Tim mạch Quốc gia tại 8 tỉnh, thành phố của nước ta thì tỷ lệ THA của những người từ 25 tuổi trở lên đã là 27,4%Trong báo cáo về sức khoẻ hằng năm của WHO năm 2002 nhấn mạnh, THA là kẻ giết người số một. Chính vì vậy, đòi hỏi ngành Dược phải không ngừng nghiên cứu, tìm ra những loại thuốc mới tối ưu nhằm điều trị căn bệnh này.Bài tiểu luận này tập trung trình bày những ứng dụng của ngành dược trong việc điều chế các thuốc điều trị cao huyết áp dựa vào các yếu tố ảnh hưởng đến huyết áp động mạch và cơ chế điều hòa huyết áp động mạch.

Tiểu luận sinh lý 0

Ứng dụng của ngành dược ụng của ngành dược ủa ngành dược ược trong đi u ch ều chế ế

thu c đi u tr huy t áp ốc điều trị huyết áp ều chế ị huyết áp ế

Giáo viên bộ môn: Thầy Nguyễn Thái Nghĩa

Tiểu luận sinh lý 1

Tiểu luận sinh lý 2

Mục lục

Mục lục 1

LỜI MỞ ĐẦU 3

Tăng huyết áp - Vấn đề đáng báo động! 3

I- Các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp dựa trên ứng dụng các yếu tố ảnh hưởng và cơ chế điều hòa huyết áp động mạch 5

1 Thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương 5

2.Thuốc chẹn Beta 9

2.1 Phân loại 10

2.2 Cơ chế 11

2.3 Những hiệu quả của thuốc chẹn bêta 12

2.4 Nhược điểm của thuốc 12

2.5 Chống chỉ định 13

3.Thuốc chẹn alpha 13

3.1 Phân loại 14

3.2 Cơ chế 14

3.3 Nhược điểm 15

4.Nhóm thuốc đối kháng Calci/ ức chế kênh calci 15

4.1.Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch 15

4.2 Các thuốc chẹn kênh calci 16

5 Nhóm thuốc lợi tiểu 21

5.1 Cơ chế tác dụng của thuốc lợi tiểu 21

5.2 Phân loại các nhóm thuốc lợi tiểu: 22

5.3 Sử dụng: 23

5.4 Nhược điểm của thuốc: 23

Tiểu luận sinh lý 3

6 Nhóm thuốc ức chế men chuyển 24

6.1 Giới thiệu chung vể thuốc ức chế men chuyển 24

6.2 Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế men chuyển: 25

6.3 Công dụng của thuốc ức chế men chuyển: 27

6.4 Tác dụng phụ của thuốc ức chế men chuyển: 29

7.Nhóm thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II (AngiotensinII receptors antagonists) 30

7.1 Cơ chế tác động của Angiotensin II đối với tăng huyết áp 30

7.2 Tác dụng của thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II trong chữa trị tăng huyết áp 30

7.3 Lợi điểm của nhóm thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II 32

7.4 Tác dụng phụ của thuốc 32

II- Kết luận 33

Tiểu luận sinh lý 4

LỜI MỞ ĐẦU

Tăng huyết áp - Vấn đề đáng báo động!

 Bệnh tăng huyết áp (THA) là bệnh phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt

Nam, là mối đe doạ rất lớn đối với sức khỏe của con người, là nguyên nhân gây

tàn phế và tử vong hàng đầu đối với những người lớn tuổi Chính vì vậy mà

THA đang trở thành một vấn đề thời sự vì sự gia tăng nhanh chóng của căn bệnh

này trong cộng đồng Thực vậy, theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới

(WHO), đã có khoảng 1,5 tỷ người trên thế giới bị THA

 Theo thống kê tại Hoa Kỳ, có khoảng trên 50 triệu người Mỹ bị THA (năm

1991) chiếm tỷ lệ 20% dân số nói chung và chiếm trên 30% trong số người lớn

trên 18 tuổi Nhưng tới năm 2006, đã có khoảng 74,5 triệu người Mỹ bị THA,

tức là cứ khoảng 3 người lớn lại có 1 người bị THA

 Nhưng một điều đáng lưu tâm hơn là tỷ lệ những người bị THA còn đang gia

tăng một cách nhanh chóng ở cả các nước đang phát triển thuộc châu Á, châu

Phi Ngay ở Việt Nam, theo một điều tra gần đây nhất của Viện Tim mạch Quốc

gia tại 8 tỉnh, thành phố của nước ta thì tỷ lệ THA của những người từ 25 tuổi

Tiểu luận sinh lý 5

loại thuốc mới tối ưu nhằm điều trị căn bệnh này

Bài tiểu luận này tập trung trình bày những ứng dụng của ngành dược trong việc

điều chế các thuốc điều trị cao huyết áp dựa vào các yếu tố ảnh hưởng đến huyết

áp động mạch và cơ chế điều hòa huyết áp động mạch

Do chưa có kinh nghiệm nên bài tiểu luận còn nhiều thiếu sót, mong thầy và các

bạn góp ý , chỉnh sửa để bài tiểu luận hoàn thiện hơn Chân thành cảm ơn những

đóng góp quí báu đó

Đà Nẵng, ngày 5 tháng 4 năm 2016

Nhóm thực hiện

Tiểu luận sinh lý 6

I- Các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp dựa trên ứng dụng các yếu

tố ảnh hưởng và cơ chế điều hòa huyết áp động mạch

1 Thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương

Gồm có reserpin, methyldopa, clonidin… Cơ chế của thuốc là hoạt hóa một số tế

bào thần kinh gây hạ huyết áp Hiện nay ít dùng do tác dụng phụ gây trầm cảm, khi

ngừng thuốc đột ngột sẽ làm tăng vọt huyết áp

Bảng thống kê 3 loại thuốc thuộc nhóm thuốc tác động lên

hệ thần kinh trung ương

đầu tận cùng dây thần kinh

giao cảm ngoại biên và làm

cạn kiệt catecholamin và

serotonin ở não, tim và

nhiều cơ quan khác, dẫn đến

giảm huyết áp, tim đập chậm

Trên người tăng huyết áp,

huyết áp giảm ở mức độ vừa

phải, huyết áp tâm thu giảm

nhiều hơn huyết áp tâm

trương, ở tư thế đứng giảm

nhiều hơn so với tư thế nằm.

Tác dụng giảm huyết áp xuất

hiện chậm vì cần có thời

Thuốc chống tăng huyết áp thuộc loại liệt giao cảm

Methyldopa là một thuốc hạ huyết áp có cấu trúc liên quan đến các catecholamin và tiền chất của chúng Tác dụng chống tăng huyết áp của methyldopa có thể do thuốc được chuyển hóa ở hệ thống thần kinh trung ương thành alpha methyl norepinephrin, chất này kích thích các thụ thể alpha adrenergic dẫn đến giảm trương lực giao cảm và giảm huyết áp Vì vậy methyldopa được coi là thuốc liệt giao cảm

có tác động trung ương.

Methyldopa làm giảm huyết

áp cả ở tư thế đứng và tư thế nằm Thuốc không có ảnh hưởng trực tiếp tới chức năng thận và tim Cung lượng tim

Clonidin là thuốc chủ vận chọn lọc alpha2 - adrenergic Khác với hoạt hóa thụ thể alpha1 - adrenergic gây tăng huyết áp rõ rệt, hoạt hóa chọn lọc thụ thể alpha2 - adrenergic

do clonidin gây tác dụng hạ huyết áp.

hoạt động của thần kinh giao cảm từ não, do đó giảm tiết noradrenalin ở các dây thần kinh giao cảm.

Mặt khác, những thụ thể noradrenergic gắn với imidazolin có ở não và ở những mô ngoại biên cũng có thể làm trung gian cho tác dụng hạ huyết áp của clonidin.

Clonidin làm giảm tiết ở những sợi giao cảm trước

Tiểu luận sinh lý 7

nhịp tim, không làm thay đổi

hoặc chỉ làm giảm nhẹ cung

lượng tim, không làm thay

đổi cung lượng thận và độ

độ renin và aldosteron ở một

số người bệnh tăng huyết áp Tác dụng hạ huyết áp là do hoạt hóa thụ thể alpha2 - adrenergic ở những trung tâm kiểm soát tim mạch của hệ thần kinh trung ương; sự hoạt hóa này làm giảm luồng

Chỉ

định Reserpin là một thuốc đượcdùng rất sớm và trong một

thời gian dài trước đây để

điều trị bệnh tăng huyết áp.

Hiện nay do sự xuất hiện

nhiều thuốc mới có hiệu lực

đưa reserpin vào danh sách

các thuốc thiết yếu để điều

trị bệnh tăng huyết áp.

Bệnh gan đang hoạt động như viêm gan cấp và xơ gan đang tiến triển.

Rối loạn chức năng gan liên quan đến điều trị bằng methyldopa trước đây.

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

U tế bào ưa crôm.

Người đang dùng thuốc ức chế MAO.

Ðiều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa, dùng một mình hoặc phối hợp với những thuốc chống tăng huyết áp khác Không nên dùng clonidin làm thuốc hàng đầu để điều trị tăng huyết áp.

Là thuốc hàng thứ hai để làm giảm những triệu chứng cường giao cảm nặng khi cai nghiện heroin hoặc nicotin.

Tiểu luận sinh lý 8

Chống

chỉ

định

Người quá mẫn với reserpin.

Không chỉ định reserpin khi

có viêm loét dạ dày, tá tràng,

loét đại tràng vì thuốc làm

tăng tiết dịch vị và tăng nhu

động ruột; khi có sỏi đường

reserpin cho người mang

thai và cho con bú.

Methyldopa bài tiết vào sữa

mẹ, có thể gây nguy cơ đối với trẻ với liều điều trị thường dùng cho người cho con bú.

Vì vậy thuốc không nên dùng cho người cho con bú.

Quá mẫn với clonidin hydroclorid hoặc một thành phần nào của chế phẩm thuốc Hội chứng suy nút xoang (sick sinus syndrome).

Tiểu luận sinh lý 9

Thận

trọng Cũng như các thuốc hạhuyết áp khác tác động theo

cơ chế liệt giao cảm, khi

dùng lâu dài, reserpin cũng

gây ứ nước và natri, do đó

làm mất tác dụng hạ huyết

áp, nên phải phối hợp với

thuốc lợi tiểu Phối hợp này

cho phép giảm liều của mỗi

thuốc để hạn chế tác dụng

không mong muốn.

Reserpin đi qua nhau thai.

Không dùng reserpin cho

người mang thai

Thời kỳ cho con bú

Tiền sử bệnh gan hoặc rối loạn chức năng gan từ trước; suy thận nặng; tiền sử thiếu máu tan huyết; bệnh Parkinson;

trầm cảm tâm thần; rối loạn chuyển hóa porphyrin; xơ vữa động mạch não.

Methyldopa có thể gây buồn ngủ, nên không nên lái xe hoặc đứng máy

Thời kỳ mang thai Thời kỳ cho con bú

Dùng thận trọng đối với người

có bệnh mạch não, suy động mạch vành, suy thận.

Không ngừng thuốc đột ngột,

vì huyết áp có thể tăng nhanh

và những triệu chứng do tăng quá mức hệ giao cảm (tăng tần số tim, run, kích động, bồn chồn, mất ngủ, ra mồ hôi, đánh trống ngực) Có nguy cơ tăng huyết áp hồi ứng nghiêm trọng

Thời kỳ mang thai Thời kỳ cho con bú -Clonidin được bài tiết qua sữa Ðã thấy có hạ huyết áp ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ khi người

Khô miệng và an thần (khoảng 40%).

Có thể xảy ra loạn chức năng sinh dục.Những tác dụng không mong muốn này phụ thuộc vào liều.

Ở người dùng miếng dán chứa clonidin ngấm qua da, có thể gây viêm da tiếp xúc.

Tiểu luận sinh lý 10

Liều thông thường không

được vượt quá 0,5 mg/ngày.

Liều thông thường ở trẻ em:

Chống tăng huyết áp: Uống

5 20 microgam (0,005

-0,02 mg)/kg/ngày, uống làm

1 hoặc 2 lần mỗi ngày.

Người lớn Ðiều trị bắt đầu: Liều dùng bắt đầu thông thườngcủa methyldopa là 250 mg, 2 đến

3 lần trong ngày, trong 48 giờ đầu Sau đó liều này được điều chỉnh tùy theo đáp ứng của mỗi người bệnh Ðể giảm thiểu tác dụng an thần, nên bắt đầu tăng liều vào buổi tối.

Ðiều trị duy trì: Liều dùng thông thường của methyldopa

là 0,5 - 2 g/ngày, chia 2 - 4 lần Liều hàng ngày tối đa được khuyến cáo là 3 g.

Người cao tuổi Liều ban đầu 125 mg 2 lần mỗi ngày, liều có thể tăng dần.

Liều tối đa 2 g/ngày.

Trẻ em Liều bắt đầu là 10 mg/kg thể trọng/ngày, chia làm 2 - 4 lần.

Liều tối đa là 65 mg/kg hoặc 3 g/ngày.

Người lớn:

Uống: Khởi đầu 0,1 mg/lần mỗi ngày 2 lần Liều duy trì thường dùng 0,2 - 1,2 mg/ngày, chia thành 2 - 4 liều nhỏ Liều tối đa: 2,4 mg/ngày Miếng dán thuốc ngấm qua da: Cứ cách 7 ngày dán 1 lần Khởi đầu dùng miếng dán cung cấp 0,1 mg/ngày Có thể điều chỉnh liều sau 1 hoặc 2 tuần (thay miếng dán cung cấp 0,2 mg/ngày ).

Người cao tuổi: Khởi đầu 0,1

mg mỗi ngày 1 lần vào lúc đi ngủ, tăng dần liều theo cần thiết.

Trường hợp suy thận: Khởi đầu dùng 50% đến 75% của liều bình thường cho người có

độ thanh thải creatinin dưới

10 ml/phút.

Trẻ em dưới 12 tuổi: Ðộ an toàn và tính hiệu quả của thuốc chưa được xác định.

2.Thuốc chẹn Beta

Từ năm 1960, chẹn bêta được dùng phổ

biến trong điều trị tăng huyết áp Năm

2003, hội Tim mạch Châu Âu và JNC VII

còn khuyến cáo chẹn bêta là thuốc lựa

Tiểu luận sinh lý 11

chọn đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp Tuy vậy, chưa có nghiên cứu khoa học

nào chứng minh hiệu quả giảm tật bệnh và tử vong tim mạch khi sử dụng chẹn bêta

đơn độc trong điều trị

2.1 Phân loại

Chẹn beta dùng không chỉ trong cao huyết áp mà còn trong đau thắt ngực, rối loại

nhịp tim, suy tim nên cần có sự lựa chọn phù hợp:

* Trong điều trị cao huyết áp:

- Phân nhóm I (atenolol, bisoprolol, metoprosol): chẹn chọn lọc trên beta 1 (ở thất)

làm chậm nhịp tim, giảm co bóp thất, giảm cung lượng tim -> hạ huyết áp (tác

dụng đầu nguồn) nhưng làm chậm nhịp tim mạnh

- Phân nhóm II (propranolol, narodol, timolol): chẹn không chọn lọc trên

beta 1 (ở thất) làm hạ huyết áp như phân nhóm I, đồng thời chẹn beta 2 (chủ yếu ở

thành mạch) làm giãn mạch & sức cản ngoại vi -> hạ huyết áp (tác dụng cuối

nguồn) nhưng không làm chậm nhịp tim quá mạnh như phân nhóm I

- Phân nhóm III (carvedilol, labetalol): chẹn không chọn lọc beta 1 & 2 , alpha 1

làm hạ HA do cơ chế giãn mạch là chính

Tiểu luận sinh lý 12

2.2 Cơ chế

- Nhìn chung tất cả các chất đối khángbeta-adrenergic cạnh tranh với các chất dẫn

truyền thần kinh adrenergic (tức là các catecholamin) trong việc gắn với các vị trí

thụ thể giao cảm Các thuốc này ức chế kích thích giao cảm qua trung gian các thụ

thể beta1-adrenergic trong tim và cơ trơn mạch máu, ức chế các thụ thể beta1 làm

giảm nhịp tim cả khi nghỉ ngơi lẫn khi tập luyện và hiệu suất tim, làm giảm cả

huyết áp tâm thu lẫn tâm trương, và ức chế đáp ứng phản xạ với tụt huyết áp tư thế

Giảm hiệu suất tim do chất đối kháng beta1 thường bị đối lập bằng tǎng phản xạ

trung bình sức cản mạch ngoại vi Kết quả là các thuốc chẹn beta không chọn lọc

có thể gây ra giảm vừa phải hơn huyết áp tâm trương so với các chất đối kháng

beta1 chọn lọc Hơn nữa, các thuốc không chọn lọc có thể ức chế cạnh tranh với

các đáp ứng beta2-adrenergic lên cơ phế quản, có khả nǎng gây ra co thắt phế

quản

Tiểu luận sinh lý 13

2.3 Những hiệu quả của thuốc chẹn bêta

+ Giảm tiết renin từ TB cận cầu thận

- Trên mạch máu: Co cơ trơn gây co mạch nhẹ

2.4 Nhược điểm của thuốc

- Hiệu quả hạ áp kém Nghiên cứu STOP.1, nghiên cứu LIFE cho thấy nhóm chẹn

bêta chỉ đạt mục tiêu huyết áp khoảng 50% bệnh nhân Một nhược điểm khác của

Tiểu luận sinh lý 14

chẹn bêta là giảm huyết áp ngoại vi nhiều hơn giảm huyết áp trung tâm (khác với

ức chế men chuyển, lợi tiểu và đối kháng calci) Mức huyết áp trung tâm có giá trị

tiên đoán biến cố tim mạch như NMCT và đột quỵ hơn là huyết áp ngoại vi

- Chẹn bêta có nhiều tác dụng phụ dễ dẫn đến bỏ thuốc ở bệnh nhân THA cần điều

trị lâu dài

- Chẹn bêta tăng đề kháng insulin do đó dễ đưa đến đái tháo đường (ĐTĐ) Nghiên

cứu gộp dựa trên 22 nghiên cứu với 143153 bệnh nhân, chẹn bêta và lợi tiểu tăng

ĐTĐ so với các thuốc hạ áp khác

- Chẹn bêta còn giảm phì đại thất trái kém hơn thuốc khác, làm tăng cân, làm giảm

khả năng gắng sức không cải thiện chức năng nội mạc (ngoại trừ nebivolol)

Từ những hiểu biết trên, hiện nay chẹn bêta chỉ nên sử dụng trong những trường

hợp THA có chỉ định bắt buộc chẹn bêta: THA có kèm bệnh ĐMV, THA có kèm

suy tim, THA có kèm loạn nhịp nhanh, THA trên phụ nữ có thai, THA kèm tăng

- Hiện tượng Raynaud, lạnh chi

- Bệnh gan ( tránh dùng thuốc đào thải bởi gan:propanolol,carvedilol, timolol,

acebutolol, metoprolol)

Tiểu luận sinh lý 15

3.Thuốc chẹn alpha

3.1 Phân loại

- Các chất chẹn alpha toàn thân bao gồm doxazosin, phenoxybenzamin,

phentolamin, prazosin, terazosin và tolazolin

- Trên lâm sàng, doxazosin, terazosin và, trong một phạm vi hạn chế ,

parazosin được dùng làm thuốc uống điều trị cao huyết áp và phì đại tuyến

tiền liệt

- Phenoxybenzamin và tolazolin ít khi được sử dụng Phentolamin được dùng

để chẩn đoán u tế bào ưa crôm, để điều trị cao huyết áp do u tế bào ưa crôm,

và để ngǎn ngừa hoại tử mô sau khi norepinephrin hoặc dopamin thoát

mạch Phentolamin cũng được dùng điều trị cơn cao huyết áp do liệu pháp

ức chế monoamin oxidase (MAOI)

cũng như điều trị liệt dương

3.2 Cơ chế

- Làm giảm các xung thần kinh đến các

mạch máu, làm giảm tác dụng của các

chất hóa học tự nhiên gây co mạch

trên thụ thể alpha-adrenalin Chúng đối

kháng cả thụ thể alpha 1 và alpha 2, do đó ức chế tác dụng của cả epinephrin và

norepinephrin tuần hoàn, nhưng phentolamin tác dụng trên những chất trung gian

do đầu mút dây thần kinh của hệ adrenalin giải phóng ra yếu hơn trên các

catecholamin tuần hoàn Tính đối kháng tại thụ thể alpha 1 làm tǎng mức

norepinephrin tuần hoàn do làm mất phản hồi nghịch Điều này làm giảm tác dụng

hạ huyết áp Phentolamin cũng kích thích các thụ thể tiết beta adrenalin ở tim và

phổi Cả hai chất này đều có ứng dụng lâm sàng hạn chế

Không giống như phentolamin và phenoxybenzamin, dosazoxin, prazosin và

terazosin tác dụng chọn lọc trên thụ thể alpha 1 Vì tác dụng chọn lọc này, nhịp tim

chậm phản xạ và tác dụng hạ huyết áp giảm ít trở thành vấn đề hơn so với

Tiểu luận sinh lý 16

phentolamin hay phenoxybenzamin Việc phong bế thụ thể alpha 1 ngoại vi kích

thích giải phóng norepinephrin (Clonidin cũng tác dụng trên thụ thể alpha 1 nhưng

khác với các chất chẹn alpha đang được bàn luận ở đây về khả nǎng kích thích các

thụ thể alpha 2 là chủ yếu)

Không như các thuốc chống cao huyết áp khác, các chất chẹn alpha phát huy tác

dụng có lợi trên chuyển hóa lipid, mặc dù hiệu quả của từng chất có thể khác nhau

đôi chút Theo một phân tích mêta gần đây, các chất này làm giảm cholesterol toàn

phần, LDL (cholesterol tỷ trọng thấp) huyết thanh và triglycerid huyết thanh Phân

tích cũng cho thấy HDL (cholesterol tỷ trọng cao) tǎng, nhưng tác dụng này ít thấy

ở bệnh nhân cao tuổi Nói chung, tác dụng của các chất chẹn alpha 1 trên lipid máu

càng rõ rệt ở những bệnh nhân có mức lipid cao khi bắt đầu dùng thuốc

3.3.Nhược điểm

- Chóng mặt, choáng váng, mệt mỏi khi đứng lên đột ngột hoặc thức dậy vào buổi

sáng (do hạ huyết áp tư thế)

- Nhịp tim nhanh

4.Nhóm thuốc đối kháng Calci/ ức chế kênh calci

4.1 Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch

Trên cơ tim, Ca++ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin

trên chức năng co bóp, do đó các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co cơ

tim Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với calmodulin,