Điều trị thuốc tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch trên bệnh nhân nhồi máu não cấp trong 3 giờ đầu

NGUYỄN HUY THẮNG ĐIỀU TRỊ THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT rtPA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP TRONG 3 GIỜ ĐẦU LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2012... NGUYỄN HUY

NGUYỄN HUY THẮNG

ĐIỀU TRỊ THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT rtPA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP TRONG 3 GIỜ ĐẦU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2012

NGUYỄN HUY THẮNG

ĐIỀU TRỊ THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT rtPA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CẤP TRONG 3 GIỜ ĐẦU

Chuyên ngành: THẦN KINH

Mã số: 62.72.21.40

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS LÊ VĂN THÀNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2012

Tôi xin cam đoan:

Đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác

Nguyễn Huy Thắng

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các hình, bảng, biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ - 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU - 2

1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU - 4

1.1 Cơ chế bệnh sinh của thiếu máu não cục bộ - 4

1.2 Phân loại nhồi máu não cấp - 9

1.3 Vai trò của hình ảnh học trong chẩn đoán đột quỵ thiếu máu não 12

1.4 Sự hình thành huyết khối và cơ chế tác động trên cục huyết khối của chất hoạt hóa plasminogen mô - 19

1.5 Lịch sử điều trị thuốc tiêu sợi huyết - 25

1.6 Nghiên cứu điều trị rtPA đường tĩnh mạch tại các nước Châu Á - 36

1.7 Kinh nghiệm sử dụng chất hoạt hóa plasminogen mô trong điều trị thiếu máu não cấp trong cửa sổ 0-3 giờ tại Việt Nam - 38

2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - 39

2.1 Đối tượng nghiên cứu - 39

2.2.Phương pháp nghiên cứu - 39

2.3 Phương pháp thu thập số liệu - 45

2.4 Xử lý và phân tích số liệu thống kê - 53

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu - 55

3.2 Kết quả điều trị tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch - 63

3.3 Tiên lượng hồi phục chức năng thần kinh tại thời điểm ba tháng ở bệnh nhân điều trị rtPA đường tĩnh mạch trong ba giờ đầu 83

4 BÀN LUẬN - 86

4.1 Đặc điểm chung của 152 bệnh nhân NMN điều trị rtPA đường tĩnh mạch trong ba giờ đầu 86

4.2 Kết quả điều trị tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch 95

4.3 Tiên lượng hồi phục chức năng thần kinh tại thời điểm ba tháng ở bệnh nhân điều trị rtPA đường tĩnh mạch trong ba giờ đầu 106

KẾT LUẬN - 122

KIẾN NGHỊ và HẠN CHẾ - 124

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 125

TÀI LIỆU THAM KHẢO - i

PHỤ LỤC 1: Biểu mẫu nghiên cứu - xxv

PHỤ LỤC 2: Bệnh án mẫu -xxxiii

PHỤ LỤC 3: Giấy đồng ý tham gia nghiên cứu - xxxvi

PHỤ LỤC 4: Danh sách đối tượng tham gia nghiên cứu - xxxvii

CHT (MRI - Magnetic resonance imaging): Cộng hưởng từ

DSA (Digital subtraction angiography): Chụp mạch máu số hóa xóa nền DWI (Diffusion Weighted Imaging): Cộng hưởng từ khuếch tán

ĐTĐ: Đái tháo đường

HA: Huyết áp

HDL (High-density lipoprotein): Lipoprotein tỷ trọng cao

KTC(CI- Confidence Interval): Khoảng tin cậy

LDL (Low-density lipoprotein): Lipoprotein tỷ trọng thấp

MRA (Magnetic resonance angiography): Cộng hưởng từ mạch máu

mRS (Modified Rankin scale): Thang điểm Rankin hiệu chỉnh

NMN: Nhồi máu não

OR (Odds ratio): Tỷ số số chênh

rtPA (recombinant tissue plasminogen activator): Chất hoạt hóa

plasminogen mô tái tổ hợp

sICH (symptoms of intracerebral hemorrhage): Xuất huyết não có triệu

chứng

THA: Tăng huyết áp

TMNCB: Thiếu máu não cục bộ

XHN: Xuất huyết não

Kết quả của nghiên cứu NINDS

Kết quả phân tích gộp NC NINDS, ATLANTIS và ECASS

Phân bố nhóm tuổi theo giới tính của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trị số trung bình của một số đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm cận lâm sàng của các bệnh nhân trong mẫu

nghiên cứu

Mối liên quan giữa các yếu tố dịch tể học, tiền sử bệnh và

điểm Rankin mRS tại thời điểm ba tháng

Mối liên quan giữa cận lâm sàng, hình ảnh học và điểm

Rankin mRS tại thời điểm ba tháng

Yếu tố liên quan đến hồi phục thần kinh tốt ba tháng trong

nhóm tắc động mạch não giữa qua phân tích hồi quy logistic

Đánh giá hiệu quả, tính an toàn, biến chứng giữa các nghiên

cứu

Đặc điểm của các bệnh nhân XHN có triệu chứng trong

mẫu nghiên cứu

Đặc điểm các trường hợp xuất huyết có triệu chứng

Đặc điểm của các bệnh nhân tử vong trong mẫu nghiên cứu

Nguyên nhân tử vong

Phân tích hồi quy logistic, loại trừ từng bước có điều kiện

4.17 So sánh tỷ lệ XHN có triệu chứng giữa các nghiên cứu 98

1.1 Sơ đồ tác dụng của thuốc hoạt hoá plasminogen 24

Hình ảnh tổn thương trên DWI, ADC, FLAIR và T2

Chụp CLVT mạch máu não, hẹp 50% động mạch não giữa

Phân bố tỷ lệ nam nữ

Thời gian từ khi khởi bệnh đến khi nhập viện

Thời gian từ khi khởi bệnh đến khi điều trị

Thời gian từ khi nhập viện đến khi điều trị

Mối liên quan giữa tình trạng mạch máu với mức độ hồi

phục thần kinh tại thời điểm ba tháng

Hiệu quả điều trị trên các phân nhóm nguyên nhân đột

quỵ

Hiệu quả điều trị theo mức độ nặng (theo thang điểm

NIHSS)

Phân bố mRS theo nhóm tắc động mạch não giữa

Biểu đồ phân bố mRS 0-1 theo sự tái thông động mạch

não giữa

Điểm Rankin hiệu chỉnh ở bệnh nhân có giảm đậm độ

trên 1/3 động mạch não giữa tại thời điểm ba tháng

So sánh hiệu quả điều trị giữa các nghiên cứu

Phân bố XHN có triệu chứng theo nhóm tuổi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đột quỵ thiếu máu não gây ra bởi tình trạng tắc nghẽn độâng mạch não cấp tính, dẫn đến tình trạng suy giảm tức thời dòng máu nuôi tại vùng nhu mô não thuộc chi phối của động mạch não bị thuyên tắc Sự tái thông mạch máu sớm có thể xảy ra dưới tác động của chất hoạt hóa plasminogen mô nội sinh, tuy nhiên ở hầu hết bệnh nhân, chức năng sinh lý này không đủ hiệu quả để tránh khỏi kết cục nhồi máu não Tử vong do đột quỵ não chiếm khoảng 9% các trường hợp tử vong trên toàn cầu, đứng hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư [104] Quan trọng hơn, đột quỵ não là nguyên nhân gây tàn phế thường gặp nhất tại các nước phát triển, điều này tạo ra gánh nặng rất lớn về chi phí cho việc chăm sóc y tế [4] Khi mức sống của người dân ngày càng được cải thiện, tuổi thọ tăng dần, điều này dẫn đến nguy cơ đột quỵ não ngày càng cao [1],[6] Theo một nghiên cứu dịch tễ học của tác giả Lê Văn Thành, tỷ lệ hiện mắc đột quỵ não ở ba tỉnh phía Nam nước ta là 780/ 100.000 dân, tỷ lệ mới mắc trong năm là 170/ 100.000 dân [12] Riêng tại Bệnh viện Nhân dân 115, số bệnh nhân đột quỵ tăng cao theo từng năm, đến năm 2010, con số này đã tăng hơn gấp ba lần so với 5 năm trước đó [10] Do vậy, bệnh lý đột quỵ não đã và đang để lại cho gia đình và xã hội Việt Nam một gánh nặng rất lớn

Việc thành lập các đơn vị đột quỵ, cùng với việc sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch đã giúp cải thiện kết quả điều trị đối với các bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não Kết quả từ thử nghiệm của Viện Thần Kinh và Đột Quỵ Não Hoa Kỳ (NINDS) cho thấy, với việc điều trị

thuốc hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) đường tĩnh mạch trong cửa sổ ba giờ đầu, đã có thêm 13% bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não phục hồi các chức năng thần kinh hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tại thời điểm ba tháng [138] Nói cách khác, so với điều trị cơ bản, cứ tám trường hợp được điều trị bằng phương pháp này sẽ có thêm một bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não trở về cuộc sống bình thường

Đơn vị đột quỵ đầu tiên tại thành phố Hồ Chí Minh được thành lập từ năm 2000 [53], tuy nhiên liệu pháp tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch chỉ được bắt đầu sử dụng trên một số ít bệnh nhân từ năm 2005 Năm 2006, tác giả Lê Văn Thành và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị rtPA đường tĩnh mạch trên 121 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp trong ba giờ đầu và đã thu được những kết quả hết sức khích lệ [14] Nghiên cứu này được xem là nghiên cứu mở đầu cho các nghiên cứu khác với số lượng bệnh nhân lớn hơn, trước khi có thể áp dụng liệu pháp rtPA đường tĩnh mạch một cách rộng rãi tại các trung tâm đột quỵ trên toàn quốc Tuy vậy, câu hỏi được đặt ra sau nghiên cứu đó là những đối tượng bệnh nhân Việt Nam nào sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ phương pháp tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch? Nhằm cóù thêm những chứng cứ của liệu pháp điều trị này, đồng thời tìm các yếu tố có giá trị tiên lượng khả năng phục hồi vận động sau điều trị, chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Điều trị thuốc tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch trên bệnh nhân nhồi máu não cấp trong ba giờ đầu” với các mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả điều trị tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch: đánh giá

lâm sàng về mức độ hồi phục chức năng thần kinh tại thời điểm ba tháng, ghi nhận tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng và tỷ lệ tử vong

2 Tìm các yếu tố tiên lượng khả năng hồi phục chức năng thần kinh tại thời điểm ba tháng ở bệnh nhân điều trị tiêu sợi huyết rtPA đường tĩnh mạch trong ba giờ đầu

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ

Não là cơ quan có mức hoạt động chuyển hóa mạnh nhất của cơ thể, với cân nặng chỉ chiếm khoảng 2% trọng lượng cơ thể nhưng cần đến 15-20% tổng số phân suất phun máu của tim để đáp ứng cho nhu cầu cần thiết về oxy và glucose cho các hoạt động chuyển hóa [112] Lưu lượng máu não bình thường trong khoảng 50-60 ml/ 100 gam/ phút Thiếu máu não cục bộ là hậu quả của việc giảm hoặc gián đoạn dòng máu nuôi dưỡng do nguyên nhân thuyên tắc mạch máu não hoặc tình trạng giảm tưới máu não

1.1.1 Dòng thác thiếu máu

Thuật ngữ “dòng thác thiếu máu” nhằm mô tả các tổn thương tế bào não gây ra do tình trạng thiếu máu não cục bộ Khi mất đi sự cung cấp glucose và oxy cho các tế bào thần kinh từ vài giây đến vài phút, dòng thác thiếu máu tại tế bào não bắt đầu xuất hiện với khởi đầu là sự ngừng các chức năng điện sinh học [28],[29],[112] Lúc này quá trình chuyển hóa tại các tế bào thần kinh diễn ra theo con đường yếm khí do tình trạng thiếu oxy và nguyên liệu tạo năng lượng Hậu quả chỉ có 2 ATP được tạo thành, thay vì 38 ATP trong điều kiện chuyển hóa bình thường Sự thiếu hụt và cạn kiệt năng lượng này làm mất đi sự chênh lệch ion ở màng tế bào, dẫn đến mất khả năng cân bằng ion qua màng tế bào và gây ra hiện tượng khử cực bất thường Dòng calcium đi vào nội bào không qua cơ chế cân bằng

ion sẽ tạo ra sự quá tải ion calcium trong tế bào, tế bào bắt đầu bị tổn thương do các phản ứng qua trung gian ion calcium và sự giải phóng ồ ạt các chất dẫn truyền thần kinh và đặc biệt là glutamate Chính quá trình này đã hoạt hóa hệ thống men: protease, endonuclease, phospholipase, tổng hợp nitric oxid và tạo ra các gốc tự do Hậu quả dẫn đến việc làm tăng thêm tổn thương ở các tổ chức mô thần kinh xung quanh và gây ra bệnh cảnh lâm sàng của nhồi máu não tiến triển [7],[28],[29].

1.1.2 Khái niệm vùng tranh tối tranh sáng

“Vùng tranh tối tranh sáng” là khái niệm được rút ra từ các thử nghiệm trên động vật Khái niệm này cho rằng: tùy thuộc vào tình trạng dòng máu nuôi còn lại, vùng nhu mô não bị suy giảm chức năng có thể tồn tại và hồi phục nếu được tái tưới máu đầy đủ trong một khoảng thời gian giới hạn Tại vùng nhu mô não bị thiếu máu, các tổn thương không hồi phục bắt đầu từ vùng trung tâm, nơi bị giảm lưu lượng máu nặng nhất và tiến triển dần theo thời gian lan đến vùng ngoại vi, là nơi có tình trạng tưới máu ít bị ảnh hưởng hơn

Có nhiều mức độ khác nhau về nhu cầu năng lượng nhằm duy trì chức năng màng và truyền tải các thông tin, do vậy có nhiều ngưỡng tiêu thụ năng lượng khác nhau Ngoài ra, cần đòi hỏi lưu lượng dòng máu phải được duy trì một cách liên tục nhằm bảo tồn chức năng thần kinh và tính toàn vẹn về mặt hình thái Khoảng cách giữa các ngưỡng lưu lượng máu có thể dẫn đến sự suy giảm chức năng thần kinh (tế bào vẫn còn sống và có thể hồi phục), và ngưỡng thấp hơn có thể gây ra các tổn thương hình thái

học và suy giảm chức năng tế bào không hồi phục, được gọi là “vùng thiếu máu tranh tối tranh sáng” [34] Điểm đặc trưng của vùng này là khả năng hồi phục về mặt chức năng và không gây ra tổn thương về mặt hình thái khi lưu lượng máu tại chỗ được tái lập đầy đủ trong một cửa sổ thời gian nhất định [70],[132] Ngưỡng chức năng đã được ghi nhận rõ ở loài khỉ, sau khi gây ra tình trạng thiếu máu não các khiếm khuyết thần kinh sẽ xuất hiện, tiến triển từ triệu chứng liệt nhẹ khi lưu lượng máu não ở mức 22 ml/

100 gam/ phút, đến liệt hoàn toàn khi lưu lượng máu não ở mức 8 ml/ 100 gam/ phút Đồng thời, điện thế vùng vỏ não và các điện thế gợi (EPs) bị triệt tiêu ở ngưỡng 15-20 ml/ 100 gam/ phút và hoạt động tự phát của tế bào thần kinh vỏ não bị biến mất ở ngưỡng 18ml/ 100 gam/ phút

Chức năng của tế bào thần kinh bị suy giảm ngay lập tức sau khi lưu lượng máu giảm dưới ngưỡng cho phép, và sự tiến triển đến các tổn thương không hồi phục tùy thuộc vào thời gian của tình trạng thiếu máu Trong khoảng thời gian ban đầu không xác định, toàn bộ khu vực thiếu máu sẽ bị suy giảm chức năng nhưng vẫn giữ nguyên về hình thái, nghĩa là ở tình trạng tranh tối tranh sáng Nếu quá trình tái tưới máu không xảy ra, sự suy giảm chức năng ban đầu sẽ tiến triển thành các tổn thương không hồi phục Khả năng tưới máu phân bố không đồng đều tại các mô trong vùng thiếu máu, khu vực ít tưới máu nhất sẽ là nơi đầu tiên xuất hiện tổn thương không hồi phục Tổn thương bắt đầu xảy ra ở mức lưu lượng máu não thấp dưới 10 ml/ 100 gam/ phút Sau một thời gian ngắn ở tình trạng thiếu máu, ion kali sẽ bị thoát khỏi tế bào, chứng tỏ có hiện tượng mất chức năng của màng tế bào và dẫn tới sự khử cực do giảm oxy mô Trung bình, ở mỗi

mức độ giảm lưu lượng dòng máu, tế bào thần kinh có thể vẫn được chịu đựng trong một khoảng thời gian xác định: với lưu lượng dòng máu từ 17 đến 20ml/ 100gam/ phút, tế bào thần kinh có thể duy trì trong một thời gian dài không xác định Dựa trên mô hình sử dụng trong nhiều nghiên cứu, khi mức lưu lượng máu não giảm đến mức 12ml/ 100gam/ phút và kéo dài trong 2 đến 3 giờ sẽ dẫn tới tình trạng nhồi máu não, tuy nhiên ở riêng từng cá thể, tế bào có thể bị hoại tử trong một khoảng thời gian ngắn hơn, hoặc với lưu lượng dòng máu não cao hơn [82]

1.1.3 Tiến triển của tổn thương não do tình trạng thiếu máu

Kỹ thuật hình ảnh học không xâm lấn đã cung cấp các bằng chứng về sự tiến triển của tình trạng nhồi máu não Tiến trình này có thể được chia thành ba giai đoạn Trong giai đoạn cấp, tổn thương nhu mô não là hậu quả trực tiếp của sự suy giảm năng lượng do tình trạng thiếu máu não cục bộ và dẫn tới sự khử cực ở màng tế bào Khi trị số lưu lượng dòng giảm gần tới trị số 0, tổn thương tế bào não sẽ hình thành trong vòng vài phút sau khi xảy ra tình trạng thiếu máu Trong giai đoạn bán cấp tiếp theo, vùng lõi nhồi máu sẽ lan đến vùng tranh tối tranh sáng xung quanh, và sau khoảng 4-6 giờ thì vùng lõi nhồi máu sẽ lan rộng toàn bộ vùng tranh tối tranh sáng Nguyên nhân của tiến triển lan rộng này là quá trình hoạt hóa các tế bào thần kinh vùng xung quanh ổ nhồi máu sau giai đoạn bị ức chế, biểu hiện bằng các rối loạn về mặt sinh học của tế bào, được gọi chung là tổn thương tế bào dạng phân tử Cuối cùng là giai đoạn tổn thương chậm, có thể kéo dài nhiều ngày hay nhiều tuần Trong giai đoạn này, các hiện

tượng xảy ra thứ phát: phù do nguyên nhân mạch máu, quá trình viêm hoặc hiện tượng chết tế bào theo chương trình đã góp phần làm cho tình trạng tổn thương tiếp tục tiến triển thêm, nhưng có thể không gây ra tình trạng nhồi máu não, do vậy, giai đoạn này ít có ứng dụng trên lâm sàng Người ta có thể sử dụng các kỹ thuật hình ảnh học với nhiều thông số để phân biệt giữa lõi nhồi máu và vùng tranh tối tranh sáng Các bằng chứng cho thấy khoảng một giờ sau khi tắc nghẽn hoàn toàn đoạn gốc động mạch não giữa, vùng tranh tối tranh sáng có thể giúp tiên lượng gần chính xác kích thước ổ nhồi máu cuối cùng [68] Tuy nhiên, sau ba giờ vùng tranh tối tranh sáng chỉ còn hơn 50% và sau 6-8 giờ thì hầu như vùng tranh tối tranh sáng biến mất hoàn toàn và chuyển thành lõi nhồi máu không có khả năng hồi phục Vùng tranh tối tranh sáng sẽ có thể tích lớn nhất kèm vớiù mức lưu lượng dòng máu thấp nếu được đánh giá trong vòng vài giờ đầu tiên sau tình trạng thiếu máu; tại thời điểm này biện pháp điều trị tái tưới máu sẽ có hiệu quả cao nhất Thể tích vùng tranh tối tranh sáng sẽ nhỏ dần nếu được đánh giá tại các thời điểm sau đó, và hiệu quả điều trị cũng sẽ bị hạn chế hơn

Khái niệm về vùng tranh tối tranh sáng, cũng như sự khởi đầu và diễn tiến của tổn thương không hồi phục là những yếu tố then chốt để hiểu rõ về sinh lý bệnh học của tình trạng thiếu máu não, đồng thời giúp hình thành nền tảng cho các phương pháp điều trị can thiệp [13]

Thực tế trên lâm sàng, thời gian tồn tại của vùng tranh tối tranh sáng rất thay đổi Ở một số bệnh nhân, vùng tranh tối tranh sáng tồn tại đến giờ

thứ 16 sau khởi phát đột quỵ não, tuy nhiên ở một số trường hợp khác, thời gian này chỉ vỏn vẹn trong 5 giờ Mosely và cộng sự tại trường Đại học Stanford đã tiến hành thử nghiệm dựa trên kỹ thuật CHT [93], theo đó hình ảnh CHT khuếch tán được xem tương ứng với vùng lõi hoại tử, hình ảnh CHT tưới máu tương ứng với vùng tranh tối tranh sáng Kết quả cho thấy, ở những bệnh nhân có tái thông mạch máu sau đó, kích thước ổ nhồi máu cuối cùng thường nhỏ hơn vùng tranh tối tranh sáng; ngược lại với các bệnh nhân không đạt tái thông mạch máu, kích thước ổ nhồi máu cuối cùng sẽ tương đương với kích thước vùng tranh tối tranh sáng ban đầu Như vậy, vùng lõi hoại tử tăng dần kích thước theo thời gian cho đến khi không còn vùng tranh tối tranh sáng Thực nghiệm khác cho thấy ở ngưỡng 10-20 ml/ 100 gam/ phút, tế bào có thể tồn tại trong nhiều giờ, nhưng không thể xác định chính xác thời gian này là bao nhiêu Nguyên nhân là do có nhiều yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến sự tồn tại của vùng tranh tối tranh sáng như tuần hoàn phụ, thân nhiệt (tăng 1-2oC có thể làm chết tế bào nhiều hơn) hoặc tăng glucose máu [42],[44] Do vậy trong khi chờ đợi sự tái lập tuần hoàn, người thầy thuốc có thể sử dụng nhiều phương pháp khác để có thể kéo dài thời gian tồn tại của vùng tranh tối tranh sáng

1.2 PHÂN LOẠI NHỒI MÁU NÃO CẤP

Hệ thống phân loại bệnh lý nhồi máu não (NMN) theo cơ chế bệnh sinh TOAST gồm năm nhóm: (1) bệnh lý động mạch lớn, (2) thuyên tắc từ tim, (3) bệnh lý mạch máu nhỏ (NMN lỗ khuyết), (4) NMN với các nguyên nhân xác định khác, (5) NMN không xác định được nguyên nhân [3].[24]

- Bệnh lý động mạch lớn: Được chẩn đoán khi NMN có kèm theo tình

trạng hẹp đáng kể (≥50%) hoặc tắc hoàn toàn các động mạch lớn nuôi não, được xác định bằng các kỹ thuật hình ảnh học mạch máu Ở các bệnh nhân da trắng, tình trạng xơ vữa thường xảy ra ở động mạch cảnh đoạn ngoài sọ, riêng ở các bệnh nhân Châu Á hoặc da đen thì các động mạch trong sọ thường bị ảnh hưởng nhiều hơn [160] Chẩn đoán hình ảnh mạch máu dựa trên các kỹ thuật siêu âm mạch máu, hoặc chụp mạch máu bằng CLVT hoặc CHT cho thấy mức độ hẹp hơn 50% tại các động mạch trong hay ngoài sọ

- Thuyên tắc từ tim: Thuyên tắc từ tim có thể là hậu quả từ các bệnh lý

như: rung nhĩ, nhồi máu cơ tim, bệnh van tim hay bệnh cơ tim giãn nở NMN do nguyên nhân thuyên tắc từ tim thường gây ra vùng nhồi máu có thể tích lớn, dễ gây chuyển dạng xuất huyết và đặc biệt, NMN có thể xảy ra tại nhiều nơi thuộc chi phối bởi các hệ động mạch khác nhau tại cùng một thời điểm

- Bệnh lý mạch máu nhỏ: Trên lâm sàng, bệnh nhân có một trong những

hội chứng lỗ khuyết kinh điển và không có các triệu chứng rối loạn chức năng vỏ não Tiền sử đái tháo đường hoặc tăng huyết áp sẽ giúp hỗ trợ cho chẩn đoán lâm sàng [16] CLVT và đôi khi ngay cả CHT sọ não có thể không phát hiện được ổ nhồi máu nhỏ Các tổn thương thường gặp ở thân não hay vùng dưới vỏ bán cầu não với đường kính nhỏ hơn 1,5cm Cần loại trừ nguyên nhân từ tim hay bệnh lý động mạch lớn trong và ngoài sọ có mức độ hẹp ≥ 50% ở động mạch cùng bên tổn thương trước

khi nghĩ đến nguyên nhân do bệnh lý mạch máu nhỏ [24]

- Nguyên nhân xác định khác: Bao gồm những nguyên nhân hiếm gặp

khác gây ra NMN, như các bệnh lý mạch máu không do xơ vữa, tình trạng tăng đông hoặc rối loạn đông máu Các xét nghiệm chẩn đoán như xét nghiệm máu hay chụp động mạch giúp gợi ý đến những nguyên nhân không thường gặp này Cũng giống như trên, cần loại trừ nguyên nhân từ tim hay bệnh lý động mạch lớn trước khi chẩn đoán và phân loại bệnh nhân vào nhóm nguyên nhân này

- Nguyên nhân không xác định: Trong nhiều trường hợp nguyên nhân

của NMN không thể xác định được Một vài bệnh nhân hầu như không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào mặc dù đã được tầm soát bằng các phương tiện chẩn đoán Hoặc khi bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ có khả năng là nguyên nhân gây ra NMN, tuy nhiên không thể quy cho một trong số các yếu tố đó Ví dụ như bệnh nhân có một nguy cơ thuyên tắc từ tim mức độ trung bình kèm theo một yếu tố nguy cơ khác cũng có khả

năng gây ra NMN sẽ được xếp vào nhóm nguyên nhân không xác định

1.3 VAI TRÒ CỦA HÌNH ẢNH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO

Việc chẩn đoán đột quỵ ngày nay có thể được thực hiện một cách chính xác nhờ các phương tiện CLVT, CLVT mạch máu não, và CHT với các kỹ thuật: CHT khuyếch tán, gradient echo, và kỹ thuật chụp CHT mạch máu [3]

1.3.1 CÁC PHƯƠNG TIỆN KHẢO SÁT NHU MÔ NÃO

1.3.1.1 CLVT não không cản quang

Trong phân loại đột quỵ thì NMN chiếm tỷ lệ 80%, tỷ lệ XHN là 15% và xuất huyết dưới nhện là 5% [129],[155] Nếu chỉ dựa vào lâm sàng, đôi khi rất khó phân biệt NMN và XHN CLVT vẫn là kỹ thuật hình ảnh được sử dụng nhiều nhất trong giai đoạn cấp của đột quỵ não [67] Kỹ thuật này có thể chẩn đoán chính xác bệnh lý XHN hay xuất huyết dưới nhện [154] Các dấu hiệu sớm của NMN trên CLVT:

- Dấu hiệu tăng quang (hyperdense sign) hay dấu hiệu tăng quang

điểm (dot sign) của động mạch não giữa

- Giảm đậm độ ở hạch nền

- Hiện tượng giảm đậm độ ở thùy đảo

- Mất sự phân biệt chất xám-trắng cũng như mất ranh giới của các

rãnh vỏ não

CLVT tương đối ít nhạy trong việc phát hiện các trường hợp NMN cấp có kích thước nhỏ ở vùng vỏ não hay dưới vỏ, đặc biệt nhất là NMN ở

vùng hố sau [17],[25] Tuy nhiên, kỹ thuật này là cần thiết để xác định tình trạng NMN chuyển dạng xuất huyết đối với các bệnh nhân được điều trị bằng rtPA

1.3.1.2 Kỹ thuật CHT trong đột quỵ não

Kể từ lần đầu tiên được sử dụng trong thực hành lâm sàng vào năm

1984, kỹ thuật CHT đã tạo ra bước tiến đáng kể trong việc chẩn đoán các bệnh lý thần kinh Kỹ thuật CHT có thể giúp đánh giá một cách toàn diện về tình trạng thiếu máu não dựa vào các chuỗi xung CHT cơ bản, CHT mạch máu và CHT khuếch tán

Các xung CHT được sử dụng trong đột quỵ não cấp: spin-echo T1, spin-echo T2, FLAIR, và gradient-echo T2 Kỹ thuật spin-echo T2 và FLAIR cho thấy vùng nhu mô não bị thiếu máu cấp khi có hiện tượng tăng cường độ tín hiệu làm mất sự phân biệt chất xám - chất trắng và sự mờ đi của các rãnh vỏ não Trong chuỗi xung FLAIR thì các động mạch cho hình ảnh có cường độ tín hiệu cao, đối với chuỗi xung gradient-echo T2 thì đó là tín hiệu thấp Dấu hiệu tăng tín hiệu ở động mạch gợi ý có thể do cục huyết khối giàu fibrin và là yếu tố dự đoán độc lập đối với sự tái thông dòng máu CHT có giá trị chẩn đoán vượt trội hơn CLVT, với độ đặc hiệu tương đương trong thiếu máu não cục bộ cấp (98% so với 97%), nhưng có độ nhạy cao hơn (83% so với 26%) [48].Tuy nhiên, CHT các chuỗi xung

cơ bản ít nhạy hơn so với CHT khuếch tán trong giai đoạn cấp của đột quỵ não; do đó, CHT khuếch tán là chuỗi xung không thể thiếu trong quy trình chẩn đoán hình ảnh đột quỵ não bằng kỹ thuật CHT Kỹ thuật CHT khuếch

tán có thể phát hiện được các tổn thương não cấp trong vòng vài phút sau khi đột quỵ khởi phát CHT khuếch tán là kỹ thuật duy nhất có khả năng đánh giá chuyển động của các phân tử nước kích thước chỉ vài micromet [39].Tính khuếch tán đặc biệt quan trọng đối với kỹ thuật hình ảnh trong giai đoạn cấp của đột quỵ não bởi vì các thay đổi này có thể được nhận thấy chỉ vài phút sau khi khởi phát tình trạng NMN nếu sử dụng kỹ thuật CHT khuếch tán, trong khi đó, nếu sử dụng kỹ thuật hình ảnh khác phải cần phải mất vài giờ trước mới có thể ghi nhận được bất kỳ sự thay đổi nào.Trong NMN cấp, nước được tái phân bố từ ngoại bào vào khoảng trống nội bào do vậy làm giới hạn sự khuếch tán nước Các tín hiệu cường độ cao (sáng) được ghi nhận do các phân tử nước không thể khuếch tán quá xa; trong khi đối với nhu mô khỏe mạnh bình thường thì các phân tử nước khuếch tán dễ dàng và tín hiệu trở về sẽ yếu (xám hay đen) [59] Người ta lập bản đồ hệ số khuếch tán biểu kiến (ADC map) để biết được hệ số khuếch tán thực Trong bản đồ ADC này, vùng tối là khu vực hạn chế khuếch tán Do đó, các tổn thương NMN cấp có đặc tính là các tổn thương có độ sáng cao trên ảnh CHT khuếch tán và tổn thương có độ đậm cao trên bản đồ ADC Kích thước của tổn thương trên CHT khuếch tán là yếu tố dự đoán tốt cho thể tích nhồi máu cuối cùng [122]

Kỹ thuật CHT có hiệu quả tương đương với CLVT trong việc phát hiện XHN trong giai đoạn cấp [60], [80].Chuỗi xung gradient-echo T2 còn có thể phát hiện tình trạng vi xuất huyết Các vi xuất huyết thường không có biểu hiện trên lâm sàng và được xem là yếu tố liên quan đến việc làm tăng nguy cơ XHN sau điều trị rtPA [81],[110].Hầu hết các trường hợp vi

xuất huyết này là mạn tính và không thể nhận thấy được trên CLVT.

Hình 1.1 Hình ảnh CHT của bệnh nhân 34 tuổi tại thời điểm 3 giờ sau khi

khởi phát triệu chứng Tổn thương làm tăng tín hiệu trên CHT khuếch tán ở bán cầu não bên trái và giảm tín hiệu trên bản đồ định lượng hệ số khuếch tán biểu kiến (ADC), trong khi chưa ghi nhận được thay đổi trên các xung FLAIR và T2 (Nguồn Gonzalez G., năm 2007 [62])

1.3.2 CÁC KỸ THUẬT KHẢO SÁT HÌNH ẢNH MẠCH MÁU NÃO

1.3.2.1 Chụp mạch máu não bằng kỹ thuật CLVT

Chụp CLVT mạch máu cung cấp các thông tin có giá trị về não bộ và hệ thống mạch máu trong và ngoài sọ Kỹ thuật này còn giúp phát hiện huyết khối tại các mạch máu trong sọ, đánh giá chính xác tình trạng động mạch cảnh và các động mạch đốt sống tại đoạn cổ Ngoài ra, chụp CLVT mạch máu đặc biệt có lợi ích trong việc dẫn đường cho điều trị rtPA đường động mạch và lấy cục huyết khối bằng phương pháp cơ học Chụp CLVT mạch máu thường được kết hợp CLVT và chụp CLVT tưới máu tạo thành một bộ ba kỹ thuật hình ảnh trong đột quỵ não cấp [128]

Hình 1.2 CLVT mạch máu não cho thấy hẹp 50% động mạch não giữa bên phải của bệnh nhân Lê Thị Thu H (mã số vào viện 09.30245)

1.3.2.2 Kỹ thuật chụp mạch máu bằng CHT (Magnetic Resonance

Angiography)

CHT là kỹ thuật không xâm lấn có khả năng xác định tình trạng tắc nghẽn tại các mạch máu ngoài sọ và trong sọ Kỹ thuật này có độ nhạy và độ đặc hiệu 90% đối với bệnh lý động mạch cảnh ngoài sọ [107].Đặc biệt, kỹ thuật này còn có thể cung cấp các thông tin về cơ chế của đột quỵ não CHT mạch máu có thể khảo sát được hệ động mạch cũng như hệ tĩnh mạch não

CHT mạch máu (Time of Flight Magnetic Resonance Angiography - TOF) là kỹ thuật không xâm lấn, và được thực hiện không cần tiêm thuốc cản từ Do vậy, đây là kỹ thuật được ưu tiên sử dụng khi phối hợp với CHT khuyếch tán - CHT tưới máu trong việc đánh giá đột quỵ não cấp CHT

mạch máu sử dụng sóng vô tuyến có tần số xung rất nhanh và phát hiện các tín hiệu Tín hiệu từ các mô không có liên quan tới máu sẽ bị ức chế bằng kỹ thuật bão hòa Do vậy, các mô bão hòa có dòng máu tưới qua sẽ có màu sáng hơn so với tín hiệu rất nhỏ từ các mô bão hòa [59]. Kỹ thuật này là phương pháp đáng tin cậy để phát hiện sự tắc nghẽn ở động mạch cảnh, các động mạch não tuần hoàn trước và động mạch thân nền

CHT mạch máu có sử dụng cản từ cho kết quả chính xác hơn CHT mạch máu TOF và cho hình ảnh chất lượng tốt hơn Tuy nhiên, nhược điểm chính khi sử dụng kỹ thuật này là cần phải tiêm chất cản từ qua tĩnh mạch

Hình 1.3 CHT mạch máu của bệnh nhân nam (số vào viện 09.37355), 63

tuổi cho hình ảnh hẹp nặng trên 90% tại động mạch cảnh trong bên phải

Hẹp trên 90%

Động mạch cảnh trong phải

Vai trò của CHT mạch máu trong việc chẩn đoán tình trạng tắc nghẽn và chít hẹp mạch máu đã được so sánh với siêu âm Doppler và chụp CLVT mạch máu Kết quả cho thấy CHT mạch máu và siêu âm Doppler có giá trị chẩn đoán tương đương nhau trong việc phát hiện sự tắc nghẽn và chít hẹp động mạch cảnh trên 70% [40] CHT mạch máu có độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 90% trong việc chẩn đoán hẹp động mạch trên 70%; so với siêu âm Doppler là độ nhạy 86% và độ đặc hiệu 87% [108] Trong việc chẩn đoán tắc nghẽn mạch máu, CHT có độ nhạy 98% và độ đặc hiệu 100% so với siêu âm Doppler là độ nhạy 96% và độ đặc hiệu 100% Tuy nhiên, kết quả của siêu âm Doppler bị phụ thuộc rất nhiều vào kỹ thuật viên Phối hợp giữa CHT mạch máu và siêu âm Doppler cho thấy có giá trị chẩn đoán tương đương với chụp mạch máu số hóa xóa nền (DSA) [50], [118].Chụp CLVT mạch máu còn là kỹ thuật thay thế để thẩm định siêu âm Doppler và đã được so sánh với chụp mạch máu số hóa xóa nền trong bệnh lý động mạch cảnh Kết quả cho thấy chụp CLVT mạch máu có độ nhạy và độ đặc hiệu 97% trong việc phát hiện tắc mạch và độ nhạy 85%, độ đặc hiệu 93% trong việc trong việc phát hiện tắc hẹp động mạch ở mức 70-99% [83]. Các chuyên gia cho rằng cả ba phương pháp (chụp CLVT mạch máu, CHT mạch máu và siêu âm Doppler) đều có giá trị như nhau trong việc đánh giá tắc hẹp mạch máu não với độ nhạy và độ đặc hiệu chung tương ứng là từ 80 đến 90%, nhờ đó đã làm giảm bớt nhu cầu sử dụng kỹ thuật chụp mạch máu số hóa xóa nền trước khi phẫu thuật Tuy nhiên, chụp mạch máu số hóa xóa nền vẫn rất cần thiết khi các kỹ thuật CLVT mạch máu, CHT mạch máu hay siêu âm Doppler không thể xác

định chắc chắn được tình trạng tắc hẹp của hệ thống mạch máu não [26].

Hình 1.4 CHT TOF mạch máu của bệnh nhân nữ (số vào viện 09.44825),

67 tuổi có hình ảnh hẹp nặng tại động mạch não giữa (ĐMNG) hai bên

1.4 SỰ HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI VÀ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TRÊN CỤC HUYẾT KHỐI CỦA CHẤT HOẠT HÓA PLASMINO- GEN MÔ

1.4.1 Sự hình thành huyết khối

Sự hình thành huyết khối liên quan đến tiến trình tổn thương lớp tế bào nội mô, sự kết dính-kết tập tiểu cầu và hoạt hóa thrombin Ngoài ra,

ĐMNG (P)

ĐMNG (T)

thành phần của cục huyết khối có thể phụ thuộc vào một số yếu tố khác như: mức độ tổn thương mạch máu, áp lực bao, và sự hiện diện của các thuốc kháng huyết khối [163]

Thrombin đóng vai trò trung tâm trong sự hình thành cục huyết khối, hoạt động như một cầu nối giữa sự hoạt hóa tiểu cầu và quá trình đông máu Thrombin chuyển fibrinogen thành fibin, tham gia vào thành phần cục huyết khối với vai trò như là giàn khung cho sự gia tăng kích thước cục huyết khối Yếu tố XIII được thrombin hoạt hóa, có vai trò cấu thành các sợi dây nối giữa fibrin, giúp cho cục máu ổn định và bền chặt Thrombin đóng vai trò trung gian trong quá trình polymer hóa fibrin, dẫn đến sự hình thành fibrin I và fibrin II [163]

Sự hình thành fibrin qua trung gian thrombin xảy ra đồng thời với quá trình hoạt hóa tiểu cầu do nhiều cơ chế Thrombin được hoạt hóa thông qua hai con đường nội sinh và ngoại sinh bằng cách sử dụng các thụ thể tại màng của tiểu cầu và phospholipid Yếu tố V và VIII tác động với phospholipid màng tiểu cầu để hoạt hóa yếu tố X thành Xa và chuyển prothrombin thành thrombin trên bề mặt của tiểu cầu Phức hợp tiểu cầu- thrombin- yếu tố V có vai trò như là một thụ thể của tiểu cầu có ái lực cao với yếu tố Xa Hậu quả là tốc độ hoạt hóa thrombin tăng lên rõ rệt và tác động ngược trở lại làm thúc đẩy thêm sự thành lập mạng lưới fibrin Quá trình này cũng dẫn đến sự chuyển đổi plasminogen thành plasmin và hoạt hóa hệ thống ly giải huyết khối nội sinh [163]

Thành phần tiểu cầu-fibrin của huyết khối bị phụ thuộc vào dòng

chảy tại chỗ và áp lực bao Huyết khối với thành phần chủ yếu là tiểu cầu thường xảy ra tại dòng chảy ở các động mạch, trong khi sự hoạt hóa yếu tố đông máu thường xảy ra khi áp lực bao thấp hơn, đặc trưng của dòng chảy

ở các tĩnh mạch Điều này gợi ý rằng, hiệu quả dược tính ly giải huyết khối phụ thuộc vào thành phần fibrin và mức độ của mạng lưới fibrin, trong đó, mức độ của mạng lưới fibrin có thể phản ánh tuổi của huyết khối [163]

1.4.2 Plasminogen

Chất hoạt hóa plasmingen tự nhiên trong hệ tuần hoàn bao gồm chất hoạt hóa plasmingen mô một chuỗi và chất hoạt hóa plasmingen urokinase một chuỗi Hai chất này giúp cho việc chuyển plasminogen thành plasmin Plasmin được thành lập trong hệ tuần hoàn sẽ làm thoái triển cả fibrinogen trong máu và fibrinogen ngay tại cục huyết khối thành những sản phẩm có thể hòa tan được [163]

Trong máu tuần hoàn, plasmin sẽ gắn với chất ức chế α2-antiplasmin và do đó trở nên bất hoạt Bên trong cục huyết khối, plasminogen được tách ra khỏi tác động của α2-antiplasmin Sự hiện diện của fibrin làm tăng

rõ rệt sự hoạt hóa plasminogen bởi t-PA thông qua phức hợp tPA- fibrin-

plasminogen Sự hoạt hóa của gắn kết plasminogen và cục huyết khối cũng ngăn cản tác động của chất ức chế α2-antiplasmin đối với plasmin Ngoài ra, vị trí gắn kết của plasmin bị fibrin chiếm chỗ làm ngăn cản sự tác động của chất ức chế α2-antiplasmin Kết quả của những tác động này đã giúp cho rtPA hoạt hóa fibrin liên quan đến plasminogen, ví dụ như plasminogen gắn kết trong cục huyết khối [163]

1.4.3 Sự ly giải huyết khối

Sự thành lập plasmin đóng vai trò trung tâm trong quá trình ly giải huyết khối Hệ thống ly giải fibrin nội sinh bao gồm plasminogen, yếu tố hoạt hóa plasminogen, và yếu tố ức chế ly giải fibrin Sự thoái hóa của fibrin (và fibrinogen) đòi hỏi sự hoạt hóa plasmin Plasminogen, yếu tố hoạt hóa của nó và yếu tố ức chế ly giải fibrin đều góp phần trong việc giữ cân bằng giữa hai quá trình xuất huyết và tạo huyết khối [163]

Hệ thống ly giải fibrin bao gồm: plasminogen ở dạng tiền men sẽ được chuyển thành plasmin ở dạng hoạt động dưới tác động của yếu tố hoạt hóa plasminogen, plasmin có tác dụng tiêu hủy fibrin tạo thành các sản phẩm thoái hóa có thể hòa tan được

Hệ thống ức chế sự ly giải fibrin có thể được tác động ở hai yếu tố:

 Tác động trên yếu tố hoạt hóa plasminogen: Chất ức chế hoạt hóa plasminogen đóng vai trò chính (plasminogen activator inhibitors/ PAI1)

 Tác động trên plasmin: chất ức chế plasmin (α2-antiplasmin) đóng vai trò chính

Chất hoạt hóa plasminogen mô (rtPA) có tác dụng chọn lọc trên fibrin, chuyển plasminogen thành plasmin Sau khi vào máu tuần hoàn, rtPA sẽ gắn với fibrin tại cục huyết khối và chuyển plasminogen ngay tại đó thành plasmin Nhờ đó thuốc hạn chế tác dụng làm giảm fibrinogen và các yếu tố đông máu khác trong hệ thống, do vậy giảm bớt nguy cơ xuất

huyết [163]

1.4.4 Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA)

Chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) có bản chất là enzym tự nhiên, được tạo ra từ khả năng đáp ứng của tế bào biểu mô khi thành mạch bị tổn thương Chất này có khả năng chuyển plasminogen thành plasmin Ưu điểm của rtPA so với các thuốc tiêu sợi huyết khác là có tác dụng chọn lọc đối với fibrin, do vậy tác dụng chuyên biệt trên cục huyết khối Hoạt động của rtPA cũng chịu ảnh hưởng bởi sự kích hoạt của fibrin, nhờ đó làm giảm được nguy cơ xuất huyết gây ra do tác dụng làm thoái hóa fibrinogen của thuốc Thêm vào đó, rtPA có thời gian tác dụng ngắn (4-6 phút)

Alteplase là thuốc hoạt hóa plasminogen chuyên biệt với fibrin, có tác dụng làm tan cục huyết khối tốt, không làm giảm các yếu tố đông máu hệ thống Điều này là ưu điểm vượt trội của alteplase so với các thuốc hoạt hóa plasminogen không chuyên biệt với fibrin Tuy nhiên, nhóm thuốc này lại có nhược điểm là tăng khả năng tái tắc mạch Tỷ lệ tái tắc ở nhóm thuốc chuyên biệt với fibrin tăng gấp hai lần so với nhóm không chuyên

biệt với fibrin

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tác dụng của thuốc hoạt hóa plasminogen

(Nguồn Lyden P.D., năm 2005 [93])

1.4.5 Hậu quả của điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen

Các thuốc hoạt hóa plasminogen có tác động rõ rệt trên tình trạng huyết động Các chất urokinase, streptokinase và đôi khi rtPA có thể làm giảm fibrinogen trong hệ tuần hoàn và giảm độ tập trung của fibrinogen Sự thành lập plasmin một cách nhanh chóng trong hệ tuần hoàn dẫn đến việc làm giảm cả hai yếu tố plasminogen và α2-antiplasmin Tình trạng đông máu của hệ thống bị ảnh hưởng rõ rệt do sự suy giảm plasminogen, fibrinogen, và các yếu tố V, VIII trong hệ tuần hoàn đồng thời với việc thành lập các mảnh fibrinogen Các mảnh fibrinogen can thiệp vào quá trình nhân lên của fibrin và góp phần làm cho cục huyết khối trở nên mất

ổn định Các yếu tố này tạo nên một tình trạng kháng đông thoáng qua giúp ngăn cản sự lan rộng cũng như sự hình thành của cục huyết khối Sau khi truyền streptokinase, có thể xảy ra tình trạng giảm plasminogen trong máu, điều này làm cho việc chỉnh liều thuốc trở nên khó khăn Hậu quả chung của việc sử dụng urokinase hay streptokinase là làm giảm plasminogen và fibrinogen trong máu tuần hoàn gây ra tình trạng rối loạn đông máu Tuy nhiên hiện tượng này hiếm khi xảy ra đối với rtPA [163] Chất hoạt hóa plasminogen mô có thể ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu Các nghiên cứu lâm sàng sử dụng rtPA trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp cho thấy có thể làm kéo dài thời gian chảy máu Trên thực nghiệm, rtPA làm kéo dài tình trạng xuất huyết và làm tăng hiện tượng thoát hồng cầu qua thành mạch [163]

1.5 LỊCH SỬ ĐIỀU TRỊ THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT

Cơ chế của các thuốc tiêu sợi huyết là tác động trên cục huyết khối bằng cách chuyển đổi plasminogen thành plasmin có tác động tiêu fibrin Plasmin làm tan cục máu đông bằng cách phá vỡ fibrinogen, fibrin trong cục máu đông Các thuốc tiêu sợi huyết, còn được gọi là thuốc hoạt hóa plasminogen mô được chia thành hai loại Loại thứ nhất bao gồm các thuốc tác động chuyên biệt trên fibrin như alteplase, reteplase, và tenecteplase Các thuốc này hạn chế việc chuyển đổi plasminogen khi không có sự hiện diện của fibrin Loại thứ hai là các thuốc không tác động chuyên biệt trên fibrin như streptokinase có tác động tiêu huyết khối hệ thống Strepto-kinase không còn được sử dụng rộng rãi ở Hoa Kỳ nhưng vẫn tiếp tục được

sử dụng ở những nơi khác vì chi phí thấp hơn so với các thuốc khác

Lịch sử điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết đã bắt đầu vào năm 1933, qua việc chiết lọc dung dịch cấy của các chủng vi khuẩn streptococcus (liên cầu khuẩn tán huyết beta), người ta đã phát hiện dung dịch này có thể làm hòa tan cục máu đông fibrin Ứng dụng lâm sàng ban đầu của streptokinase là được sử dụng để ngăn ngừa các dịch huyết màng phổi và máu tụ trong lồng ngực Năm 1958, streptokinase lần đầu tiên được sử dụng ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp tính, và điều này đã thay đổi vai trò của nó trong điều trị

Trước khi xuất hiện kỹ thuật chụp CLVT, đã có 7 báo cáo các trường hợp lâm sàng sử dụng các thuốc tiêu sợi huyết khác nhau với 249 bệnh nhân NMN với tỷ lệ tử vong dao động từ 20% đến 50% và tỷ lệ XHN từ 11% đến 35% Những kết quả này được lý giải là do các bệnh nhân được sử dụng thuốc tại thời điểm nhiều ngày sau khi triệu chứng khởi phát và chưa có kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh để loại trừ các trường hợp XHN trước khi sử dụng thuốc [23]

Năm 1960, Meyer và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm sử dụng streptokinase truyền tĩnh mạch trên 73 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não trong vòng ba ngày sau khi khởi phát [101] Kết quả cho thấy cục huyết khối được ly giải ở một vài trường hợp, tuy nhiên, có 10 bệnh nhân bị tử vong và một số khác bị XHN Sau thử nghiệm này, streptokinase được xem là chống chỉ định trong các trường hợp đột quỵ thiếu máu não Trong những năm 1980, các kết quả khả quan từ những thử nghiệm thuốc tiêu sợi

huyết trong điều trị bệnh lý thuyên tắc động mạch phổi và động mạch vành đã làm cho các nhà lâm sàng quay lại với việc sử dụng các thuốc này trong bệnh lý đột quỵ thiếu máu não [54],[148] Có ba thử nghiệm sử dụng streptokinase truyền tĩnh mạch trên bệnh nhân thiếu máu não cấp là ASK (Australian Streptokinase Trial), MAST-I (Multi-center Acute Stroke Trial

- Italy) và MAST- E (Multicenter Acute Stroke Trial - Europe) Tuy nhiên, tất cả các thử nghiệm này phải dừng lại sớm vì tỷ lệ XHN cao được ghi nhận trong nhóm bệnh nhân sử dụng streptokinase [57],[102],[137]

Sự ra đời của thuốc hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) đã đánh dấu một bước ngoặt mới trong lịch sử điều trị tiêu sợi huyết Đây là một tác nhân tiêu sợi huyết tự nhiên được tìm thấy trong các tế bào nội mô mạch máu và có liên quan đến sự cân bằng giữa hai quá trình tan huyết và tạo huyết khối Thuốc hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) có tác động chuyên biệt đối với fibrin với ái lực cao Tại vị trí cục huyết khối, các mối gắn kết giữa rtPA và plasminogen trên bề mặt fibrin làm chuyển đổi plasminogen thành plasmin có tác dụng hòa tan cục máu đông

Vào cuối những năm 1980, máy CLVT đã trở nên phổ biến rộng rãi tại Hoa Kỳ, đồng thời có nhiều báo cáo trường hợp lâm sàng điều trị tiêu sợi huyết với kết quả tốt đã khuyến khích thực hiện các thử nghiệm sử dụng trong điều trị bệnh lý thiếu máu não cục bộ Thử nghiệm của Von Kumer là thử nghiệm đầu tiên nhằm đánh giá độ an toàn và tính hiệu quả trên 33 bệnh nhân NMN cấp vừa sử dụng rtPA và heparin [149] Kết quả có 3/33 trường hợp bị XHN, ngoài ra có thêm 7/33 bệnh nhân bị nhồi máu chuyển dạng xuất huyết Một thử nghiệm tiếp theo của Wolpert và cộng sự

tiến hành trên 104 bệnh nhân nhồi máu não cấp sử dụng rtPA với thời gian khởi phát dưới 8 giờ [159] Kết quả cho thấy tỷ lệ XHN là 11%, ngoài ra tác giả còn ghi nhận tình trạng nhồi máu não chuyển dạng xuất huyết thường gặp ở những bệnh nhân có mức huyết áp cao, những bệnh nhân có thời gian khởi phát trên 6 giờ, hoặc khi sử dụng rtPA với liều cao [159] Tiếp theo, một loạt các nghiên cứu tiến hành đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên cơ sở của tình trạng tái thông mạch máu não Một thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng của các tác giả Nhật Bản trên 98 bệnh nhân sử dụng thuốc rtPA hoặc giả dược, kết quả cho thấy tỷ lệ tái thông mạch máu não là 25,6% ở nhóm bệnh nhân sử dụng rtPA so với 4,3% ở nhóm giả dược Del Zoppo và cộng sự qua nghiên cứu 93 bệnh nhân nhồi máu não cấp sử dụng rtPA có chụp mạch máu não và thấy tỷ lệ tái thông mạch máu não sau 1 giờ là 34,4% Tuy nhiên kết quả tái thông mạch máu thay đổi rất khác nhau tùy thuộc vào vị trí tắc: 8% với động mạch cảnh trong đoạn ngoài sọ, 26% với tắc động mạch não giữa, và 36% đối với các trường hợp tắc ở những nhánh xa [54] Kết quả của những nghiên cứu mở đường trên đã xác định độ an toàn, liều tối ưu khi dùng tiêu sợi huyết cũng như xác định thời gian cần thiết để bảo đảm cho điều trị thành công Chính dựa trên cơ sở của những nghiên cứu này, liều 0,9mg/kg cho tiêu sợi huyết đã được chọn cho những thử nghiệm sau này [46]

Một bước ngoặt quan trọng xuất hiện vào năm 1995 khi Viện Thần Kinh và Đột Quỵ Não Hoa Kỳ công bố kết quả nghiên cứu NINDS [138] Kết quả cho thấy việc sử dụng chất hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp

(rtPA) đường tĩnh mạch có thể giúp cải thiện các chức năng thần kinh sau

ba tháng trên các bệnh nhân thiếu máu não cục bộ cấp Nhiều thử nghiệm khác được tiến hành sau đó càng khẳng định hiệâu quả của liệu pháp điều trị này, và ngày nay đã được xem là điều trị chuẩn mực trong bệnh lý thiếu máu não cục bộ cấp tại nhiều quốc gia

Tại Việt Nam, những điều trị thăm dò đầu tiên phương pháp điều trị rtPA đường tĩnh mạch trên các bệnh nhân thiếu máu não cục bộ cấp được Phan Công Tân báo cáo từ năm 2005 [11] Kết quả 15 trường hợp ban đầu cho thấy kết quả phục hồi chức năng thần kinh hoàn toàn ở 5/15 bệnh nhân và không ghi nhận tình trạng xuất huyết não có triệu chứng trong nhóm bệnh nhân này Năm 2006, thử nghiệm phương pháp điều trị này được thực hiện tại ba bệnh viện ở Thành phố Hồ Chí Minh đã cho thấy tính khả thi trong điều trị các bệnh nhân thiếu máu não cục bộ cấp tại Việt Nam [14] Cho đến nay, đã có năm trung tâm trên cả nước áp dụng phương pháp điều trị rtPA đường tĩnh mạch trên các bệnh nhân thiếu máu não cục bộ cấp

1.5.1 Nghiên cứu điều trị tiêu sợi huyết trong cửa sổ 0-3 giờ

Dựa trên kết quả của nghiên cứu NINDS, năm 1996 Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp nhận liệu pháp điều trị thuốc hoạt hóa plasminogen mô (rtPA) trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cấp Nghiên cứu NINDS bao gồm hai nghiên cứu qua hai giai đoạn [138] Nghiên cứu đầu tiên gồm 291 bệnh nhân, với mục đích đánh giá tác động của rtPA trên sự cải thiện về lâm sàng trong 24 giờ đầu, được định nghĩa là làm giảm 4 điểm theo thang điểm NIHSS Nghiên cứu thứ hai bao

gồm 333 bệnh nhân, nhằm đánh giá lợi ích của điều trị rtPA trên sự cải thiện về vận động tại thời điểm sau ba tháng Cả hai thử nghiệm lâm sàng này đều được thiết kế lựa chọn ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh điều trị rtPA đường tĩnh mạch và giả dược trên các bệnh nhân thiếu máu não cấp trong

ba giờ đầu sau khi khởi phát triệu chứng Một nửa số bệnh nhân (50%) điều trị trong vòng 90 phút đầu, 50% còn lại điều trị trong vòng 91-180 phút Huyết áp được kiểm soát chặt chẽ, không sử dụng các thuốc kháng đông và chống kết tập tiểu cầu trong 24 giờ đầu sau khi bắt đầu điều trị Trong nghiên cứu đầu, không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa về tiêu chí chính được đánh giá trên tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện lâm sàng sau 24 giờ (NIHSS giảm trên 4 điểm) Tuy nhiên, có sự khác biệt rõ rệt về mức độ cải thiện lâm sàng chung ở nhóm điều trị và giả dược (điểm NIHSS trung bình sau 24 giờ là 8 điểm ở nhóm điều trị và 12 điểm ở nhóm giả dược, p< 0,02)

Trong nghiên cứu thứ hai, kết quả cho thấy những bệnh nhân được điều trị thuốc tiêu sợi huyết có thêm 30% cơ hội phục hồi vận động hoàn toàn hoặc tàn phế ở mức độ tối thiểu tại thời điểm sau ba tháng so với nhóm bệnh nhân điều trị giả dược Kết quả này cũng được thấy rõ khi đánh giá kết quả gộp chung của hai nghiên cứu Lợi ích của rtPA thấy rõ qua cả bốn phương tiện đánh giá kết quả sau ba tháng