65 Thuốc trò Trichomonas amib 18 THUỐC TRỊ TRICHOMONAS VÀ AMIB Mục tiêu - Phân loại nhóm thuốc điều trò Trichomonas amib - Trình bày phương pháp điều chế số thuốc điển hình - Trình bày phương pháp đònh tính đònh lượng số thuốc - Hướng dẫn sử dụng số thuốc điều trò Trichomonas amib 18.1 ĐẠI CƯƠNG Các bệnh ký sinh trùng amib hay loài đơn bào Trichomonas, Giardia… gây chiếm tỉ lệ lớn nước nhiệt đới Phụ nữ thường dễ mắc bệnh KST gây đường sinh dục nam giới Tỉ lệ thống kê cho thấy Trichomonas tác nhân gây viêm nhiễm âm đạo, âm hộ nhiều sau vi nấm Candida albicans Các thuốc nhóm 5-nitro imidazol trò ký sinh trùng gây bệnh có nhiều công dụng khác việc điều trò bệnh viêm nhiễm loài vi khuẩn yếm khí (cơ quan sinh dục, xoang, tai mũi họng…,thường kết hợp spiramycin) dùng kết hợp với clarithromycin, chất ức chế bơm proton (thường lanzoprazol, pantoprazol) để điều trò Helicobacter pylori 18.2 MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG DẪN CHẤT 5-NITROIMIDAZOL Cấu trúc chung Bảng 18.1 Cấu trúc thuốc nhóm 5-nitro imidazol R1 CH3 R2 CH3 CH2CH2OH CH3 CH2CHCH3 CH3 OH CH2CHCH2Cl CH3 OH (CH2)2CH2OH CH3 Tên khoa học 1,2-dimethyl-5-nitro-1Himidazol 2-(2-methyl-5-nitro-1Himidazol-1-yl)ethan-1-ol 1-(2-methyl-5-nitro-1Himidazol-1-yl)propan-2-ol 1-cloro-3-(2-methyl-5nitro1H-imidazol-1yl)propan-2-ol 3-(2-methyl-5-nitro-1Himidazol-1-yl)propan-1-ol Tên Dimetridazol Metronidazol Secnidazol Ornidazol Ternidazol 66 Thuốc trò Trichomonas amib CH3 H (CH2)2SO2CH2CH3 CH3 CH3 CH2CH2OH CH3 CH3 Điều chế số chất Dimetridazol Metronidazol Ornidazol Tinidazol CH2OCONH2 2-methyl-5-nitro-1-(4pyridyl ethyl)-1H-imidazol 4-[2-(nitro-1H-imidazol-1yl)ethyl]morpholin 1-[2-(ethylsulfonyl)ethyl]2methyl-5-nitro-1H-imidazol N-[2-(2-methyl-5-nitro-1Himidazol-1-yl)ethyl methyl thiocarbamat 2-[2-(4-fluorophenyl) -5nitro-1H-imidazol-1-yl] ethan-1-ol (1-methyl-5-nitro-1Himidazol-2-yl)methyl carbamat 1-(1-methyl-5-nitro-1Himidazol-2-yl)-3(methylsulfonyl)imidazolidin -2-on Panidazol Nimorazol Tinidazol Camidazol Flunidazol Ronidazol Satranidazol 67 Thuốc trò Trichomonas amib Một số tác nhân khác điều chế dẫn chất 5-Nitroimidazol R-X HOCH2CH2CH2Cl R1 HOCH2CH2CH2 Chất Ternidazol Nimorazol Panidazol Tính chất lý hóa Bảng 18.2 Tính chất lý hóa số thuốc nhóm 5-nitro imidazol Tên Camidazol Dimetridazol Metronidazol Nimorazol Ornidazol Ronidazol Secnidazol Ternidazol Tinidazol Kiểm đònh Đònh tính - Đo độ chảy - Phổ UV Công thức C8H12N4O3S 244,3 C5H7N3O2 141,1 C6H9N3O3 171,2 C9H14N4O3 226,2 C7H10ClN3O3 219,6 C6H8N4O4 200,2 C7H11N3O3 185,2 C7H11N3O3 185,2 C6H13N3O4S Độ tan Tan/alcol Ít tan/nước, ether Nước (1), EtOH (0,5), CHCl3, ether (0,05) Ít tan/nước Tan/alcol, aceton Tan/nước, MeOH, EtOH, CHCl3 Tan/nước, benzen Độ chảy 142,5 (EtOH) 138-142 (Nước) 159-163 110-111 (nước) 77-78 (Toluen) 167-169 UV-dung môi 276 nm (HCl 0,1 M) 277 nm (HCl 0,1 M) 289, 312 nm (Propanol) 76 (Toluen) 58 125-128 310 nm (MeOH) 68 Thuốc trò Trichomonas amib - Các phản ứng màu Đònh lượng Môi trường khan acid acetic chuẩn độ HClO 0,1N Cơ chế tác động - Do dẫn chất có tính khử mạnh nên tham gia vào trình oxy hóa khử (redox) trình chuyển hóa vi khuẩn yếm khí Bacteroides fragilis Các dẫn chất nitro imidazol tạo thành gốc tự do, tác động vào hệ thống đa enzym nên can thiệp vào trình nhân đôi làm gãy chuỗi ADN sinh vật đơn bào protozoa có chứa nhiều adenin thymin Trichomonas Entamoeba Chỉ đònh điều trò Đơn bào - Trichomonas vaginalis phụ nữ (gây viêm nhiễm âm đạo đường tiểu), liều g/ngày x 10 ngày metronidazol liều g chất secnidazol tinidazol - Lamblia (trùng roi): g/ngày x ngày (metronidazol) 1-2 g liều (các dẫn chất lại) - Entamoeba (amib ruột gan) : g liều người lớn 30 mg/kg cho trẻ em Vi khuẩn yếm khí - 1,5-2 g/ngày dùng uống hay dung dòch tiêm truyền - Phòng ngừa nhiễm khuẩn yếm khí sau phẫu thuật Trò Helicobacter pylori: kết hợp với clarythromycin (500 mg/ngày) + lanzoprazol (30 mg/ngày) + tinidazol (1 g/ngày) x ngày Tác dụng phụ-Chống đònh Mề đay, nhức đầu, chóng mặt, tê Phân nước tiểu nâu đỏ Chống đònh bệnh nhân mẫn cảm, phụ nữ có thai Lưu ý : có tượng antabuse nên tránh dùng có uống rượu Liên quan cấu trúc tác động dược lực Nhóm NO2 cần thiết bắt buộc phải có Nhóm N vò trí cần thiết Vò trí số methyl hay nhóm khác phenyl, imidazolidinendion, carbamat, nhóm chức có chứa oxy Các chất nghiên cứu gần - - Fexinidazol Propenidazol Người ta thay nhóm NO vò trí thay thu nhiều dẫn chất ứng dụng điều trò bệnh KST gây 69 Thuốc trò Trichomonas amib Benzmidazol Misonidazol Ro-15-0216 DẪN CHẤT CỦA THIAZOL Cấu trúc chung Dẫn chất 5-nitro thiazol Bảng 18.3 Cấu trúc số thuốc nhóm 5-nitro thiazol R NHCOMe NHCOH Danh pháp N-(5-nitrothiazol-2-yl) acetamid N-(5-nitrothiazol-2-yl) formamid N-(5-nitrothiazol-2-yl) Thiophen-2-carboxamid 1-(5-nitrothiazol-2-yl) imidazolidin-2-on Tên Aminitrozol Forminitrozol Tetonitrozol Niridazol Chỉ đònh điều trò Niridazol: sán máng đường tiết niệu hệ tiêu hóa Schistosoma haematobium 25 mg/kg/ngày chia lần sáng tối x 5-10 ngày Trò Entamoeba histolytica mô Tetonitrozol có tác dụng tốt Trichomonas Candida albicans nên sử dụng trường hợp viêm nhiễm âm hộ, âm đạo tác nhân với liều 200 mg, 2-3 lần/ngày x 3-10 ngày Aminitrozol dùng trò Trichomonas vaginalis Cấu trúc EMETIN VÀ DẪN CHẤT 70 Thuốc trò Trichomonas amib Emetin Dehydroemetin Đó alcaloid chiết xuất từ Uragoga ipecacuanha Rubiaceae sử dụng trò amib từ thập niên 40-50 nhiều nước giới Tính chất Do cấu trúc có Nitơ nên chất dibase, tạo loại muối với acid mạnh HCl, HBr Các muối tan tốt nước alcol, dạng base tan dung môi hữu Kiểm đònh Đònh tính - Quang phổ UV : emetin dihydroclrid hấp thu 230 280 nm - Quang phổ IR Đònh lượng Môi trường khan Chỉ đònh điều trò Ngày nay, emetin thay hẳn dehydroemetin chất nhóm 5nitroimidazol Các chất sử dụng xen kẽ với để trò amib ruột trường hợp nặng abces gan amib Tác dụng phụ Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau nơi chích, nhòp tim nhanh, hạ huyết áp, viêm tim, đau thần kinh, đau cơ… PAROMOMYCIN Đó kháng sinh nhóm aminosid, hoạt tính kháng khuẩn paromomycin có hoạt tính đặc biệt kháng vài đơn bào chiết xuất từ nhiều loài Streptomyces S rimosus, var paromomycinus Paromomycin gọi tên hydroxymycin, aminosidin… 71 Thuốc trò Trichomonas amib C23H45N5O14 P.t.l: 615,6 Tính chất Dạng muối sulfat bột vô đònh hình trắng hay vàng nhạt, tan nước, tan alcol, không tan dung môi phân cực Kém bền dạng dung dòch pH acid Kiểm đònh Quang phổ IR, SKLM Đònh lượng phương pháp vi sinh Cơ chế tác động Như nhóm aminosid Chỉ đònh điều trò Amib ruột vài trường hợp tiêu chảy Giardia hay nhiễm khuẩn Tiêu chảy bệnh nhân AIDS nhiễm Cryptosporidum parvum với liều x tuần lễ Thuốc dùng trò sán máng giun Dạng bào chế Dạng sirop, cốm hay viên nén 50 mg/kg/ngày chia lần x 5-10 ngày CÂU HỎI TỰ LƯNG GIÁ Cho cấu trúc R1 O2N R2 N N Metronidazol có cấu trúc : A R1 = CH3, R2 = CH2CH2OH C R1 = H, R2 = CH2CH2OH E R1 = CH3, R2 = CH2CH2CH3 B R1 = CH2CH2OH, R2 = CH3 D R1 = CH3, R2 = H 72 Thuốc trò Trichomonas amib Secnidazol có cấu trúc : A R1 = H, R2 = CH3 B R1 = CH3, R2 = CH2CH2OH C R1 = CH2CHOHCH3, R2 = CH3 D R1 = CH3, R2 = CH2CHOHCH3 E R1 = CH2CHOHCH2Cl, R2 = CH3 Cơ chế tác động chung dẫn chất A Tham gia trình red-ox vi khuẩn yếm khí B Làm gảy chuỗi ARN protozoa C Làm gảy chuỗi ADN protozoa D Phong bế trình tổng hợp protein E Câu A C Vai trò nhóm cấu trúc A Nhóm vò trí không cần thiết B Nhóm vò trí không cần thiết C Nhóm NO2 bắt buộc phải có D Nhóm vò trí cần thiết E Câu C D Lựa chọn thuốc dùng phối hợp với kháng sinh để trò Helicobacter pylori A Metronidazol B Paromomtcin C Secnidazol D Tinidazol E Ornidazol Aminitrozol Nimorazol Benzmidazol Niridazol Camidazol Ornidazol Dẫn chất 5-nitro thiazol Panidazol DẪN CHẤT 5-NITROIMIDAZOL Paromomycin Dehydroemetin Propenidazol Dimetridazol Ronidazol EMETIN Satranidazol Fexinidazol Secnidazol Flunidazol Ternidazol Forminitrozol Tetonitrozol Metronidazol Tinidazol Misonidazol