17. THUỐC TRỊ GIUN SÁN

49 Thuốc trò giun sán 17 THUỐC TRỊ GIUN SÁN Mục tiêu - Phân loại loại thuốc tác động lên loại giun sán - Trình bày tính chất lý hóa, công dụng loại thuốc trò giun sán - Hướng dẫn sử dụng điều trò số bệnh giun sán thông thường 17.1 ĐẠI CƯƠNG Bệnh giun sán gây thường gặp nước phát triển thường lây nhiễm qua nguồn nước bẩn, thức ăn không nấu chín, tình trạng vệ sinh hay tiếp xúc Ngoài tác động gây suy dinh dưỡng ỡ trẻ con, giun sán nguyên nhân gây nên số bệnh khác dò ứng, tắc ống mật, bệnh phù chân voi, ho khan… Có thể chia làm nhóm giun sán sống ký sinh thể người • Giun tròn (nematodes) - Giun kim : Enterobius vermicularis - Giun đũa : Ascaris lumbricoides - Giun tóc : Trichiuris trichiura - Giun móc : Ankylostoma duodenale • Nhóm sán lá, sán máng (trematodes) - Schistosoma hematobium, S masoni, S japonicum - Clonorchis sinensis - Paragomiunus westermani - Fasciola hepatica, F buski • Nhóm sán dãi (cestodes) - Taenia saginana, T solium - Diphyllobotrrium latum - Hymenonepid nana - Dipylidum caninum Các loại giun sán đa phần ký sinh ruột người, có trường hợp ký sinh mô khác gan, phổi, cơ, mô liên kết, mắt, não hạch bạch huyết 17.2 MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG NICLOSAMID C11H8C12N2O4 Tên khoa học: 2’,5-dicloro-4’-nitro salicylanilid P.t.l: 327,1 50 Thuốc trò giun sán Điều chế Tính chất Bột kết tinh màu kem, không mùi Không tan nước, tan 150 phần alcol, tan cloroform, ether, aceton Kiểm đònh Đònh tính - Hòa tan DMF, thêm KOH/ethanol → đỏ sậm - Acetyl hóa với anhydrid acetic tạo tinh thể, kết tinh ethanol có nhiệt độ nóng chảy 178 OC - Dung dòch ethanol hấp thu UV λ = 335 nm - Phổ IR Đònh lượng Môi trường khan với DMF tetrabutylamonium hydroxyd 0,1 N Cơ chế tác động Ở liều điều trò niclosamid ức chế phosphoryl hóa oxy hóa yếm khí ADP làm giảm tổng hợp ATP Phong bế chu trình Krebs nên làm tích lũy acid lactic gây rối loạn chuyển hóa ký sinh trùng, sán trở nên nhạy cảm với enzym protease vật chủ nên ký sinh trùng bò tiêu hủy Chỉ đònh điều trò Cũng praziquantel, niclosamid ưu tiên chọn lựa trường hợp nhiễm sán dãi heo sán dãi bò, thuốc tác động lên sán lùn (Hymenolepis nana) với liều g người lớn chia làm lần cách (nên nhai hay uống với thật nước), trẻ em 2-7 tuổi liều 1g trẻ em tuổi liều 0,5g Niclosamid dùng trò Fasciolopsis buski Heterophyes với liều 2g/ngày x ngày liên tiếp Tác dụng phụ Đau bụng, nhức đầu, buồn nôn, nôn, chóng mặt PIPERAZIN ADIPAT C4H10N2.C6H10O4 Tính chất P.t.l: 232,3 51 Thuốc trò giun sán Bột kết tinh hay tinh thể không màu, không mùi Tan nước, thực tế không tan alcol, ether, cloroform Độ chảy : 250 OC (bò phân hủy) Kiểm đònh Đònh tính Quang phổ hấp thu hồng ngoại Sắc ký lớp mỏng, phun ninhydrin Thử tinh khiết Độ màu sắc dung dòch, tạp chất liên quan, kim loại nặng, nước, tro sulfat Đònh lượng Môi trường khan môi trường acid acetic băng với HClO 0,1 N PIPERAZIN CITRAT (C4H10N2)3.2C6H8O7 P.t.l: 642,7 Tính chất Bột trắng xốp, không mùi Tan 1,5 phần nước, không tan ethanol, ether Nhiệt độ nóng chảy : 158 OC Kiểm đònh Như piperazin adipat Tác dụng Các muối piperazin làm tê liệt giun đũa ngăn chặn kích thích acetylcholin nơi tiếp hợp thần kinh Do giun thể bò tê liệt tống theo phân Trên giun kim chế chưa rõ ràng Chỉ đònh điều trò Trò nhiễm giun đũa giun kim Tác dụng phụ Nhức đầu, nôn, buồn nôn Dạng bào chế Sirop viên nén liều 7,5 mg/kg cho giun đũa 6,5 mg/kg cho giun kim 52 Thuốc trò giun sán CÁC DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL Cấu trúc chung Bảng 17.1 Cấu trúc thuốc trò giun sán nhóm benzimidazol R2 Thiazol-4-yl R5 H Thiazol-4-yl NHCOOMe NHCOOMe CO-Ph NHCOOMe CO-(pF)Ph NHCOOMe SPh NHCOOMe SO-Ph NHCOOMe Bu NHCOOMe SPr NHCOOMe Opr NHCOOMe CO SMe 2,3-diclorophenoxy 6-Cl Danh pháp 2-(thiazol-4-yl)-1Hbenzimidazol [2-(thiazol-4-yl)-1Hbenzimidazol-5-yl]methyl carbamat (5-benzoyl-1Hbenzimidazol-2-yl) methyl carbamat [5-(4-fluorobenzoyl)-1Hbenzimidazol-2-yl] methyl carbamat (5-phenylthio-1Hbenzimidazol-2-yl) methyl carbamat (5-phenylsulfinyl-1Hbenzimidazol-2-yl) methyl carbamat (5-butyl-1Hbenzimidazol-2-yl) methyl carbamat (5-propylthio-1Hbenzimidazol-2-yl) methyl carbamat (5-propoxy-1Hbenzimidazol-2-yl) methyl carbamat (5-cyclopropylcarbonyl1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat 6-cloro-5-(2,3diclorophenoxy)-2methylthiobenzimidazol Tên Tiabendazol Cambendazol Mebendazol Flubendazol Fenbendazol Oxfendazol Parbendazol Albendazol Oxibendazol Ciclobendazol Triclabendazol 53 Thuốc trò giun sán Điều chế số chất thông dụng Tiabendazol Mebendazol Cl Cl HNO Ph Ph O NH NH Ph NO NO O O H2 Ph xt O H N NH Ph NH N O O OCH NH Mebendazol Oxfendazol NO2 + SH Cl NO2 K CO NH2 S AcOOH NH2 H N NO O OCH3 NH S O NH S O Albendazol NO2 Cl NH2 PrBr NaOH Cambendazol NO2 Ac 2O Cl N H Ac S N H Ac Oxfendazol NO2 KSCN NCS N H Ac H N NO2 Pr N Pr O NH S N Albendazol OCH 54 Thuốc trò giun sán Tính chất Bảng 17.2 Tính chất vật lý số thuốc trò giun sán nhóm benzimidazol Thuốc Tiabendazol CTPT - TLPT C10H7N3S – 201,3 Albendazol C12H15N3O2S – 265,3 Ciclobendazol Fenbendazol C13H13N3O3 – 259,3 C15H13N3O2S – 299,4 Flubendazol C16H12FN3O3 – 313,3 Mebendazol C16H13N3O3 – 295,3 Oxfendazol Oxibendazol Parbendazol Cambendazol C15H13N3O3S – 315,4 C12H15N3O3 - 249,3 C13H17N3O2 – 247,3 C14H14N4O2S – 302,4 Triclabendazol C14H9Cl3N2OS - 359,7 Tonc , Dung môi Độ tan 304-305 Không tan/nước, tan ít/alcol, tan/DMF, DMSO 208-210 Không tan/nước, alcol Tan/HCOOH 250 (AcOH) Không tan/nước 233 (phân hủy) Không tan/nước, DMF, alcol, CH2Cl2 260 Không tan/nước – Tan DM hữu Tan/HCOOH 285-289 Không tan/nước, tan (MeOH) ít/alcol, tan/DMF, DMSO 253 (MeOH) Không tan/nước, alcol 230-231 Không tan/nước 225-227 (EtOH) Không tan/nước 238-240 Không tan/nước, alcol, DMF, tan/aceton, benzen 175-176 Không tan/nước Kiểm đònh Đònh tính Tất dẫn chất đònh tính IR sắc ký lớp mỏng Thử tinh khiết Tạp chất liên quan, tro sulfat Đònh lượng Bằng môi trường khan với acid percloric 0,1 N Cơ chế tác động Nhóm benzimidazol tác động tubulin protein nhò hợp có vai trò thành lập vi quản ống polymer hóa Do thuốc ức chế thành lập vi quản ruột giun tròn vỏ sán dãi, ký sinh trùng bò rối loạn mặt hình thái giải phóng enzym thủy giải, điều dẫn đến phá hủy tế bào ký sinh trùng Tác động lên tubulin ảnh hưởng đến tế bào ký chủ 400 lần Một chế khác thuốc làm phong bế trình tổng hợp glucose ruột ký sinh trùng dẫn đến giảm tổng hợp ATP KST chết Thuốc trò giun sán 55 Tác dụng phụ Tiabendazol chất dung nạp với nhiều tác dụng phụ : sốt, lạnh, phù Quinke, phản ứng phản vệ, phát ban, hội chứng Stevens-Johnson, tiêu chảy, đau bụng, ói mửa, buồn nôn, loạn thò giác, chóng mặt, nhức đầu…, vài trường hợp tăng men transaminase bạch cầu ghi nhận Mebendazol dung nạp tốt hơn, tác dụng phụ xảy sử dụng liều cao hay thời gian dài rụng tóc, tăng bạch cầu, dò ứng Flubendazol albendazol tác dụng phụ thấp, gặp hệ tiêu hóa gan dùng liều cao lâu dài Có thể tăng nguy lẫn lộn dùng chung với clopromazin Có tượng cạnh tranh với pyrantel mebendazol, không điều trò xen kẽ với thuốc Ngoài dẫn chất tác động trực tiếp lên trứng KST ngăn không cho chúng phát triển Mebendazol chất tốt ức chế trứng loài giun móc (ankylostome) giun tóc (trichocéphale) Tiabendazol ức chế enzym fumarat reductase ty thể giống levamisol Sự kháng thuốc Sự kháng thuốc giun sán liên quan đến gen Các KST đột biến gen ben-1 kéo theo thay đổi vò trí nối tiểu đơn vò protein (sous unité β) Điều làm giảm lực thuốc tubulin Sự kháng thuốc ghi nhận ngày nhiều tiabendazol, mebendazol albendazol số KST cừu ngựa người Các chế kháng thuốc khác ghi nhận làm bất hoạt thuốc, thay đổi tính thấm màng tế bào làm thuốc không thấm, thay đổi đích tác động Chỉ đònh điều trò Tất benzimidazol tác động tốt giun tròn Riêng mebendazol albendazol có tác động sán dãi Tiabendazol Chủ yếu giun kim 50 mg/kg (PO) chia lần cách 12 Nên nhai viên thuốc bữa ăn, không nên nuốt Lập lại đợt điều trò sau 2-3 tuần Điều trò giun đũa giun tóc với liều tương tự Mebendazol Giun kim 200 mg/ngày chia lần ngày hay 300 mg/ngày chia lần ngày Điều trò lập lại sau 2-3 tuần lễ Để trò tất loài giun thể, liều 500 mg khuyến cáo cho tất đối tượng tuổi, lập lại sau 2-3 tuần Flubendazol Rất mạnh loài giun kim, giun móc, giun đũa, giun tóc Liều 100 mg cho trẻ em 200 mg cho người lớn Lập lại liều sau 2-3 tuần Một số chất nghiên cứu phát triển Febantel: chất sau hấp thu chuyển hóa thành fenbendazol oxfendazol Liều dùng 5-7 mg/kg 56 Thuốc trò giun sán Netobimin: chuyển hóa thành albendazol sau uống CDRI 87-144 : loài giun móc, giun dẹt nhạy cảm, dung nạp thuốc tỏ tốt có cấu trúc tương tự benzimidazol DẪN CHẤT TETRAHYDROPYRIMIDIN PYRANTEL PALMOAT C34H30N2O6S Tên khác: pyrantel embonat P.t.l: 594,7 Tên khoa học (E)-1-methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin methylen di(naphtalen-2-carboxylat) 3,3’-dihydroxy-4,4’- Tính chất Bột vàng hay nâu, có mùi đặc trưng Không tan nước alcol, tan DMF, tan DMSO Dễ bò đồng phân hóa tác động ánh sáng vò trí nối đôi thành đồng phân Z hiệu dạng E Kiểm đònh Đònh tính Quang phổ UV, IR so với chất đối chiếu Thử tinh khiết Ion Cl-, SO42-, sắt, kim loại nặng, tạp chất liên quan, khối lượng sấy khô, tro sulfat 57 Thuốc trò giun sán Đònh lượng Bằng phương pháp môi trường khan với HClO 4, phát điểm kết thúc phép đo điện Cơ chế tác động Ức chế dẫn truyền thần kinh giun sán qua việc phong bế khử cực thần kinh nên làm giun bò liệt bò tống nhu động ruột Chỉ đònh điều trò Pyrantel palmoat sử dụng dạng viên nén hỗn dòch 5% Giun đũa giun kim: 10-12 mg/kg liều Để tránh tự tái nhiễm liều lặp lại sau 23 tuần cần thiết Giun móc Ancylostoma duodenale nhẹ : 10 mg/kg Giun móc Necator americanus nặng : mg/kg uống liên tục 2-3 ngày Tác dụng phụ-Chống đònh n không ngon, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng (4%) Nhức đầu, chóng mặt, ngủ, mệt mỏi, phát ban ([...]... 2 năm), liều 150-400 µg/kg là cần thiết Avermectin cũng loại trừ giun chỉ ở cơ và màng nhày (kể cả mắt) rất tốt Giun đũa, giun kim liều 150 µg/kg/ngày Các loài giun móc ít hiệu quả Các loài KST khác như chí (Pediculus capitis), cái ghẻ (Sarcoptes scabiei) cũng rất nhạy cảm với avermactin với liều 100-200 µg/kg/ngày 63 Thuốc trò giun sán IVERMECTIN Ivermectin B1a : R2 = Et, P.t.l: 875,1 Ivermectin... tác động của các thuốc nhóm benzimidazol ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 3 Chọn thuốc có thể trò được giun chỉ A Tiabendazol B Mebendazol C Praziquantel D Ivermectin D Pyrvinium 4 Chọn lựa một loại thuốc có thể trò được tất cả các loại sán trong cơ thể A Praziquantel B Mebendazol C Flubendazol D Diclorophen E Niclosamid 5 Trong các thuốc sau đây, thuốc nào được sử... đôi sự phosphoryl hóa oxy hóa của ADP Chỉ đònh Diệt sán dãi (ténicide), dùng uống liều duy nhất 6-7 g ở người lớn, trẻ em 150 mg/kg Dùng diệt sán lá (distomatose) ở ruột ở các nước nhiệt đới Thuốc dung nạp rất tốt, ít tác dụng phụ, thỉnh thoảng bò đau bụng, đau đầu, nôn, buồn nôn, mề đay BITHIONOL C12H6Cl4O2S Điều chế P.t.l: 356,1 Thuốc trò giun sán 61 Tính chất Bột tinh thể trắng đến trắng xanh Không... volvulus Các loài giun chỉ, liều 150 µg/kg 64 Thuốc trò giun sán OXAMNIQUIN C14H12N3O3 P.t.l: 279,3 Tên khoa học: (2-isopropylaminomethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinolein-6-yl) methanol Tính chất Bột kết tinh màu vàng cam, hơi tan trong nước, tan trong MeOH và aceton Kiểm đònh Độ chảy 145-152 OC Đònh lượng : ở bước sóng 251 nm trong MeOH Chỉ đònh điều trò Kích thích sự di trú của giun từ màng treo... ion kim loại có mặt trong các enzym Chỉ đònh điều trò Sán lá ở gan do Fasciola hepatica, dùng đường uống liều 20-50 mg/kg/ngày chia 3 lần sau bữa ăn, uống cách ngày trong 10-15 ngày, tối đa 30 ngày Bệnh sán ở phổi do Paragonimus westermani (có trong loài giáp xác tôm cua, người ăn vào sẽ bò bệnh), nên dùng xen kẽ với praziquantel 62 Thuốc trò giun sán AVERMECTIN Avermectin A : R1 = Me Avermectin B :... thích sự di trú của giun từ màng treo ruột về gan Ở đó các giun đực bò giữ lại và tiêu hủy, các giun cái sẽ trở lại màng treo và ngưng đẻ trứng trong vòng 24-72 giờ Oxamniquin còn được chỉ đònh cho nhiều loại KST khác như sán máng Schistosoma mansoni (20 mg/kg/ngày x 2-3 ngày) và có thể dùng xen kẽ với pyrantel CÂU HỎI TỰ LƯNG GIÁ 1 Tất cả các thuốc nhóm benzimidazol đều có thể đònh lượng bằng phương... glucid của giun) liều 5 mg base (# 7,5 mg embonat), lặp lại sau 2-3 tuần Nếu bò nhiễm nặng có thể lặp lại ngay ngày hôm sau Tác dụng phụ-Tương tác thuốc Hiếm gặp như buồn nôn, nôn, chóng mặt, nhức đầu, đau bụng DICLOROPHEN C13H10Cl2O2 P.t.l: 269,1 60 Thuốc trò giun sán Tên khoa học: 2,2’-methylenbis (4-clorophenol) Điều chế Tính chất Bột trắng hay vàng nhạt, có mùi phenol nhẹ Không tan trong nước, dễ tan... Diclorophen E Niclosamid 5 Trong các thuốc sau đây, thuốc nào được sử dụng dễ dàng với liều duy nhất trò giun A Pyrantel B Mebendazol C Piperazin adipat D Pyrvinium E Bithionol Albendazol 52 Cambendazol 52 AVERMECTIN .62 Ciclobendazol .52 BITHIONOL 60 DICLOROPHEN 59 Thuốc trò giun sán Fenbendazol 52 Flubendazol 52 IVERMECTIN 63 Mebendazol 52 MORANTEL 57 NICLOSAMID... NICLOSAMID 49 OXAMNIQUIN 64 OXANTEL 57 Oxfendazol 52 65 Oxibendazol 52 Parbendazol 52 PIPERAZIN ADIPAT 50 PRAZIQUANTEL 57 PYRANTEL PALMOAT .56 PYRVINIUM EMBONAT 59 THUỐC TRỊ GIUN SÁN .49 Tiabendazol 52 Triclabendazol 52 ... cloroform, tan trong acid acetic và DMF Kiểm đònh Đònh tính Phổ IR so sánh với chất đối chiếu Phổ UV-Vis trong MeOH : CHCl3 (1:1) với λmax ở 358 và 505 nm với tỉ số E(1%,1 cm) của 2 bước sóng trên phải ở trong khoảng 1,93 và 2,07 Đònh lượng Ở bước sóng 505 nm với dung môi như trên Chỉ đònh điều trò Giun kim (làm thay đổi hấp thu glucid của giun) liều 5 mg base (# 7,5 mg embonat), lặp lại sau 2-3 tuần Nếu