Biện pháp làm tăng độ ổn định của thuốc tiêm vitamin c

Sô năm 2010 Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM VITAMIN c Dương Thị Hông Ánh, Nguyễn Văn Long, Nguyễn Thị Thu Hường Trường Đại học pược Hà Nội S u m m ary Chem ical degradation is the m ajor sta b ility problem o f vitam in c parenteral preparation The aim o f th is research was to study the effects o f som e form ulation factors on the sta b ility o f vitam in c injection The results show ed th at the solution was stable with sodium hydroxyd, excipient A 0,5% , the antioxidants o f R ongalit 0,2% and disodium edetate 0,05% Based on the results o f th is study, the form ulation o f 10% vitam in c injection was presented and the sta b ility o f th is preparation was in itia lly studied T kh ó a : a d d ascorbic, độ ổn định, thuốc tiêm , vitam in c Nghiên cứu độ ổn định: mẫu thuốc tiêm sau pha chế bảo quản điều kiện: Đặt vấn đê Hiện nay, chế phẩm chứa vitamin c sản xuất Việt Nam, đặc biệt dạng thuốc tiêm thường bị biến màu giảm hàm lượng hoạt chất nhanh chóng trước hết hạn sử dụng, vậy, để góp phần nâng cao chất lượng thuốc tiêm vitamin c sản xuất nước, đề tài "Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ ổn định thuốc tiêm vitamin C" thực với mục tiêu: nghiên cứu số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc tiêm vitamin c 10% từ đưa công thức thuốc tiêm vitamin c 10% bước đầu nghiên cứu độ ổn định + Điều kiện phòng thí nghiệm: nhiệt độ 20 35°c (1) + Điều kiện tủ vi khí hậu: nhiệt độ 40 ± 2°c, tránh ánh sáng (2) + Điều kiện khắc nghiệt: luộc sôi phơi ánh sáng (3) Sau khoảng thời gian định, đánh giá độ ổn định mẫu nghiên cứu dựa tiêu: hình thức (đánh giá cảm quan), pH (xác định máy đo pH) hàm lượng acid ascorbic theo phương pháp HPLC phương pháp chuẩn độ dung dịch 2,6diclorophenoHndophenol tiến hành theo USP 28 [4] phương pháp đo iod theo DĐVN IV [1] Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu Kết nghiên cứu Acid ascorbic (BP 2007), natri clorid, dinatri edetat, Rongalit, triethanolamin, tá dược A, B (tinh khiết hóa học), acid metaphosphoric, dinatrĩ hydrophosphat, kali dihydrophosphat (dùng cho HPLC), nước cất để pha tiêm (DĐVN IV) Ảnh hưởng tá dược kiềm Tiến hành pha chế dung dịch thuốc tiêm vitamin c 10% dùng tá dược kiềm điều chinh pH khác nhau: CT1 (14ml triethanolamin); CT2 (4,73 g natri bicarbonat); CT3 (2,36g natri hydroxyd) với thành phần sau: Phương pháp nghiên cứu - Các bước pha chế thuốc tiêm vitamin C: hòa Acid ascorbic 10,00 g tan chất chống oxy hóa, natri clorid, propylen Dinatri edetat 0,05 g glycol, tá dược A B (nếu có) nước cất để Natri clorid 0,55 g pha tiêm, hòa tan tiếp acid ascorbic (AA), thêm từ từ tá dược kiềm vào hòa tan Đo pH điều Rongalit 0,20 g chinh (nếu cần), thêm nước cất pha tiêm vđ Lọc Propylen glycol 10 ml dung dịch qua màng lọc kích thước lỗ xốp 0,2 Tá dược điều chinh pH (thay đổi điều ụm Soi kiểm tra độ Đóng hàn ống chỉnh pH 6) bầu khí nitơ Tiệt khuẩn 100°c 15 phút Soi loại bỏ ống hở, vẩn đục Dán nhãn NƯỚC cất để pha tiêm vđ lOOml 94 Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC Sau pha chế, luộc sôi thuốc tiêm liên tục để tăng tốc độ phân hủy dược chất Sô'3 năm 2010 Kết ghi bảng B n g 1: Ảnh hưởng tá dược kiềm đến độ ổn định thuốc tiêm vitam in c 10% CTĐG Hình thức CT CT1 CT2 CT3 HL AA (%) so với pH ± 0,02 ban đâu t - (h) Trong, không màu 6,00 100 t = (h) Trong, vàng đậm 6,91 87,36 t = (h) Trong, không màu 6,00 100 t = (h) Trong, vàng nhạt 6,38 94,59 t = (h) Trong, không màu 6,00 100 t = (h) Trong, vàng nhạt 6,76 96,00 Kết cho thấy hàm lượng acid ascor­ bic lại dd tiêm pha theo CT3 lớn Vì vậy, sử dụng NaOH đế điều chỉnh pH mẫu nghiên cứu Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c có thành phần CT3 thêm vào lượng tá dược Á 0,5% (CT4), 1,0% (CT5), 1,5% (CT6) 2,0% (CT7) Kết khảo sát số chi tiêu chất lượng ghi bảng 2 Ảnh hưởng nồng độ tá dược A B ả n g 2: Ảnh hưởng tá dược A tớ i độ ổn định thuốc tiêm vitam in c 10% CT CT4 CTĐG HL AA (%) lại CT5 CT7 CT6 t =0 t =8 t =0 t =8 t =0 t =8 t =0 t =8 (h) (h) (h) (h) (h) (h) (h) (h) 100 87,97 86,16 100 85,56 100 Sau luộc sôi, dd có màu vàng, dung dịch ứng với CT4 có màu vàng nhạt dung dịch ứng với CT7 có màu vàng đậm Hàm lượng acid ascorbic lại dung dịch ứng vứỉ CT4 > CT5 > CT6 > CT7 Trên sở nhận xét trên, rút kết luận: nồng độ 0,5%, tá dược A có khả cải thiện độ ổn định acid ascorbic tốt nồng độ khảo sát 86,76 100 Ảnh hưởng nồng độ tá dược B Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c 15% với nồng độ tá dược B thay đổi theo công thức (nồng độ tá dược B 5%), CT (nồng độ tá dược B 7,5 %) CT10 (nồng độ tá dược B 10%) Các mẫu thuốc tiêm bảo quản điều kiện (1) (2) Sau 15 ngày, đánh giá số chi tiêu chất lượng chế phẩm Kết trinh bày bảng B ả n g : Ảnh hưởng tá dược B tớ i độ ổn định thuõc tiêm vitam in c 15% CT CTĐG HL AA (%) lại CT8 CT9 CT10 ( 1) ( 2) (1) ( 2) (1 ) (2) 91,60 87,33 93,40 90,04 90,6 87,60 Ở điều kiện bảo quản, hàm lượng acid ascorbic dung dịch ứng với CĨ9 lớn so với CT8 CT10 Từ đó, rút kết luận: dung dịch thuốc tiêm vitamin c 15%, tá dược B với nồng độ 7,5% có khả cải thiện độ ổn định acid ascorbic tốt So sánh vai trò làm tăng độ ổn định cùa tá dược A B Tiến hành pha chế mẫu thuốc tiêm với nồng 95 Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC Số3 năm 2010 ổn định thuốc tiêm điều kiện phòng thí nghiệm (1) tủ vi khí hậu (2) 30 ngày Kết trình bày bảng độ acid ascorbic 10% theo công thức: CT3 (không có tá dược A B), CT4 (tá dược A 0,5%) CT11 (tá dược B 7,5%) Theo dõi độ B ả n g : Ảnh hưởng tá dược A B tớ i độ ổn định thuốc tiêm vitam in c 10% CT CTĐG HL AA (%) lại CT11 CT4 CT3 (1) ( 2) (1) (2) (1) (2) 95,80 92,79 98,20 95,20 97,00 93,39 tiêm ứng với CT12 CT13 sau tiệt khuẩn xuất màu vàng, chứng tỏ dược chất bị oxy hóa Trong đó, dung dịch tiêm vitamin c pha theo CT4, CT11 CT21 không màu Như vậy, có mặt Rongalit natri metabisulfit có ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc tiêm vitamin c Mặt khác, để mẫu thuốc tiêm tủ vi khí hậu sau 45 ngày, mẫu thuốc tiêm sử dụng natri metabisulfit có màu vàng mẫu thuốc tiêm sử dụng Rongalit không màu Do đó, lựa chọn Rongalit để tiếp tục pha chế mẫu thuốc tiêm nghiên cứu độ ổn định Kết cho thấy hàm lượng acid ascorbic thuốc tiêm pha theo CT4 > CT11 > CT3 Do đó, nồng độ khảo sát, tá dược A có khả cải thiện độ ổn định acid ascorbic tốt so với tá dược B Trên sở nhận xét trên, sử dụng tá dược A với nồng độ 0,5% để tiếp tục tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố khác Ảnh hưởng chất chống oxy hóa Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c có thành phần ghi bảng Kết đánh giá số chi tiêu chất lượng thuốc tiêm vitamin c cho thấy: dung dịch B ả n g : Thành phần thuốc tiêm vitam in c dùng chất chổng oxy hóa khác TT Thành phần CT12 CT4 CT13 CT11 CT21 Acid ascorbic 10,00 g 10,00 g 10,00 g 10,00 g 10,00 g Dinatri edetat 0,05 g 0,05 g 0,05 g 0,05 g 0,05 g 0,55 g 0,55 g 0,55 g 0,55 g 0,55 g Natri clorid Rongalit - Natri metabisulfit - Propylen glycol Chất phụ Natri hydroxyd NC pha tiêm 0,20 g - - 0,20 g - 0,20 g 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml 10 ml A (0,5 g) A (0,5 g) B (7,5 g) B (7,5 g) A (0,5 g) vđ vđ vđ 100ml vđ 100ml vđ vđ lOOml vđ vđ 100ml vđ vđ lOOml Kết bước đâu theo dõi độ ổn định 10% pha chế theo CT đảm bảo tiêu chất lượng vòng 30 ngày thuốc tiêm vitamin c điều kiện bảo quản Tuy nhiên, hàm lượng acid Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c 10% ascorbic lại CT17 > CT20 > CT5 Do với thành phần bảng (trang 96) đó, dung dịch tiêm vitamin c 10% nên dùng tá Theo dõi độ Ổn định dung dịch tiêm vitadược A với nồng độ 0,5% propylene glycol c 10% điều kiện khác vòng 5% thích hỢp 30 ngày Kết thực nghiệm ghi Bàn luận bảng (trang 96) Các tá dược kiềm natri hydroxyd, natri hyKết cho thấy thuốc tiêm vitamin c drocarbonat triethanolamin sử dụng 96 Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC Sô'3 năm 2010 B ả n g 6: công thức thuõc tiêm vitam in c 10% Thành phần CT20 CT5 CT17 Acid ascorbic 50g 50g 50g Dinatri edetat 0,25g 0,25g 0,25g Natri clorid 2,75g 2,75g 2,75g Rongalit lg 0,5g 0,5g Tá dược A 5g 2,5g 2,5g Propylen glycol 50ml 25ml Natri hydroxyd lOg llg llg dd NaOH IM điều chinh pH vđ vđ vđ Nước cất pha tiêm vđ 500ml 500ml 500ml B ả n g : Độ ổn định dung dịch tiêm vitam in c 10% điều kiện khác CTĐG CT CT5 CT17 CT20 Hình thức pH ± 0,02 HL A A (% ) lại (1) Trong, không màu 6,55 98,21 (2) Trong, không màu 6,68 94,59 (1) Trong, không màu 6,29 99,41 (2) Trong, không màu 6,50 97,00 (1) Trong, không màu 6,28 99,11 (2) Trong, không màu 6,62 94,40 thành phần thuốc tiêm vitamin c với vai trò chuyển dạng acid ascorbic bền sang dạng muối ascorbat bền vững So sánh mẫu nghiên cứu, nhận thấy NaOH làm tăng độ ổn định thuốc tiêm vitamin c tốt so với NaHC03 triethanolamin Kết phù hợp với nghiên cứu X Zhan cộng Theo Zhan, để góp phần tăng độ ổn định thuốc tiêm vitamin c nên điều chỉnh pH natri hydroxyd [5], - Theo dõi độ ổn định mẫu thuốc tiêm vitamin c bào chế theo công thức đề xuất cho thấy mẫu nghiên cứu đảm bảo chì tiêu chất lượng thời gian 30 ngày điều kiện phòng thí nghiệm Tuy nhiên, để nghiên cứu độ Ổn định dự đoán tuổi thọ chế phẩm cần phải tiến hành thử nghiệm dài hạn Kết luận Theo số tài liệu tham khảo, có mặt tá dược B triethanolamin, phức hợp tạo thành acid ascorbic, tá dược B triethanolamin làm tăng độ ổn định chế phẩm [3] Trong phạm vi nghiên cứu, khảo sát ảnh hưởng tá dược A B đến độ Ổn định chế phẩm thuốc tiêm vitamin c Khi so sánh vai trò hai tá dược này, nhận thấy với nồng độ acid ascorbic 10%, tá dược A có khả cải thiện độ ổn định acid ascorbic tốt so với tá dược B Điều có thê’ thân tá dược A aminoacid [2] đóng vai trò tá dược kiềm làm tăng độ ổn định vitamin c 97 - Đã đánh giá ảnh hưởng tá dược kiềm độ Ổn định thuốc tiêm vitamin c, natri hydroxyd thích hợp - Đã nghiên cứu đánh giá vai trò tá dược A B độ ổn định thuốc tiêm vitamin c Kết cho thấy thuốc tiêm vitamin c có độ ổn định cao dùng chất phụ A với tỷ lệ 0,5% thành phần - Đã xây dựng công thức thuốc tiêm vitamin c nồng độ 10% đảm bảo tiêu chất lượng vòng 30 ngày điều kiện phòng thí nghiệm (Xem tiế p tra n g 87) Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC tháng tốt nghiệp, tỷ lệ 100% sau 12 tháng tốt nghiệp Đại đa số DSĐH có công việc phù hỢp với chuyên môn đào tạo SÔ3 năm 2010 sinh viên để xây dựng kế hoạch, chương trình, nội dung hoạt động, góp phần đảm bảo, nâng cao chất lượng đào tạo Phân bố DSĐH vào lĩnh vực công tác: Kinh doanh dược phẩm (53,8%); Quản lý đào tạo (13,5%); sản xuất đảm bảo chất lượng (12,9%); Nghiên cứu phát triển (7,3%); DƯỢc bệnh viện (5,0%); Lĩnh vực khác (7,3%) TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Giáo dục Đào tạo, "Hướng dẫn tự đánh giá trường đại học, cao đẳng trung cấp chuyên nghiệp, Số 564/KTKĐCLGD, ngày 9/6/2008 Mức thu nhập bình quân tháng: Dưới triệu (7,9%); Từ 3-5 triệu (29,8%); Từ 5-10 triệu (42,1%); Trển 10 triệu (17,5%) Lê Viết Hùng, Nguyễn Thanh Hương nhóm nghiên cứu, "Nghiên cứu thực trạng sử dụng dược s ĩ đại học sau tõt nghiệp giai đoạn 2003- Phần lớn cựu sinh viên cảm thấy hài lòng hài lòng với công việc tại, có 6,2% hài lòng 1,2% không hài lòng với công việc 2007', Tạp chí Nghiên cứu dược Thông tin thuốc, số 1/2010, Tr 3-8 Ngô Thị Thanh Tùng (2009), "Nghiên cứu đánh giá mức độ đáp ứng với công việc sinh viên tõt nghiệp đại học ngành kinh tế giai đoạn 2000-2005 thông qua ý kiến người sử dụng lao động sõ doanh nghiệp địa bàn Hà NỘI', Luận văn thạc sĩ quản lý giáo dục, ĐH Quốc gia Hà Nội MỘT SỐ ĐỀ XUẤT Thẩm định, hoàn thiện câu hỏi sở phiếu điều tra thu để tiếp tục sử dụng với khảo sát sau Triển khai khảo sát thường niên để có sở liệu phục vụ công tác tự đánh giá phần hoạt động đảm bảo chất lượng Xây dựng hoàn thiện sở liệu sinh viên tốt nghiệp Phạm Xuân Thanh (2005), "Đảm bảo chất lượng giáo dục đại học: vận dụng vào thực tiễn Việt Narrt', Tạp chí giáo dục, số 115, kỳ 1, tr 12 Bureau of higher Education standard (2002), "Thailand's learning experiences on QA", Bang­ kok, Ministry of University Affairs Tiến hành khảo sát đánh giá nhà tuyển dụng mức độ đáp ứng sản phẩm đào tạo nhà trường yêu cầu công việc http://www.uq.edu.au/quality Nghiên cứu ý kiến phản hồi cựu Phân loại thông tin nhu cầu thông tin thuốc (tiếp trang 93) Tài liệu tham khảo Pradhan s.c (2002) "The performance of Drug Information Center at the University of Kansas Medical Center, Kansas city, USA- Experiences and evaluations" Indian J Pharmacol 34: 123-29 Seaboldt 3.A and Kuiper R (1997) "Comparison of information obtained from a Usenet newsgroup and drug information centers" Am J Health-Syst Pharm 54: 1732-35 Biện pháp làm tăng độ ổn định (tiếp theo trang 97) Tài liệu tham khảo Bộ Y tế, DƯỢC điển Việt Nam IV, 2009, tr 14 Tsutomu A et al (2008), Solubility enhancement of gluten and organic compounds by arginin, Int J Pharm., 355, p.220-223 Claudia G, et al (2007), study of ascorbic acid interaction with hydroxypropyl-b-cydodextrin and triethanolamin, separately and in combination, J Phar Biomed Anal., 45, p 536-545 The United state Pharmacopoeia 28, vol 1, p 1441-1442 Xiancheng z et al (1998), Improved stability of 25% vitamin c parenteral formulation, Int J Pharm., 173, p 43-49 87 ... nghiên c u đánh giá vai trò tá dư c A B độ ổn định thu c tiêm vitamin c Kết cho thấy thu c tiêm vitamin c có độ ổn định cao dùng chất phụ A với tỷ lệ 0,5% thành phần - Đã xây dựng c ng th c thu c tiêm. .. nghiên c u X Zhan c ng Theo Zhan, để góp phần tăng độ ổn định thu c tiêm vitamin c nên điều chỉnh pH natri hydroxyd [5], - Theo dõi độ ổn định mẫu thu c tiêm vitamin c bào chế theo c ng th c đề... dịch ứng với C 9 lớn so với CT8 CT10 Từ đó, rút kết luận: dung dịch thu c tiêm vitamin c 15%, tá dư c B với nồng độ 7,5% c khả c i thiện độ ổn định acid ascorbic tốt So sánh vai trò làm tăng độ