Biện pháp làm tăng độ ổn định của thuốc tiêm vitamin c

T ừ kh ó a : a d d ascorbic, độ ổn định, thuốc tiêm , vitam in c Đặt vấn đê Hiện nay, các chế phẩm chứa vitamin c sản xuất tại Việt Nam, đặc biệt là dạng thuốc tiêm thường bị biến màu v

BIỆN PHÁP LÀM TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC TIÊM VITAMIN c

Dương Thị Hông Ánh, Nguyễn Văn Long, Nguyễn Thị Thu Hường

Trường Đại học pược Hà Nội

S u m m ary

Chem ical degradation is the m ajor sta b ility problem o f vitam in c parenteral preparation The aim

o f th is research was to study the effects o f som e form ulation factors on the sta b ility o f vitam in c

injection The results show ed th at the solution was stable with sodium hydroxyd, excipient A 0,5% , the antioxidants o f R ongalit 0,2% and disodium edetate 0,05% Based on the results o f th is study, the form ulation o f 10% vitam in c injection was presented and the sta b ility o f th is preparation was

in itia lly studied.

T ừ kh ó a : a d d ascorbic, độ ổn định, thuốc tiêm , vitam in c

Đặt vấn đê

Hiện nay, các chế phẩm chứa vitamin c sản

xuất tại Việt Nam, đặc biệt là dạng thuốc tiêm

thường bị biến màu và giảm hàm lượng hoạt

chất nhanh chóng trước khi hết hạn sử dụng, vì

vậy, để góp phần nâng cao chất lượng của thuốc

tiêm vitamin c sản xuất trong nước, đề tài

"Nghiên cứu biện pháp làm tăng độ ổn định của

thuốc tiêm vitamin C" được thực hiện với các

mục tiêu: nghiên cứu một số yếu tố thuộc về

công thức ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc

tiêm vitamin c 10% từ đó đưa ra công thức

thuốc tiêm vitamin c 10% và bước đầu nghiên

cứu độ ổn định

Nguyên liệu và phương pháp nghiên

cứu

Nguyên liệu

Acid ascorbic (BP 2007), natri clorid, dinatri

edetat, Rongalit, triethanolamin, tá dược A, B

(tinh khiết hóa học), acid metaphosphoric, dinatrĩ

hydrophosphat, kali dihydrophosphat (dùng cho

HPLC), nước cất để pha tiêm (DĐVN IV)

Phương pháp nghiên cứu

- Các bước pha chế thuốc tiêm vitamin C: hòa

tan chất chống oxy hóa, natri clorid, propylen

glycol, tá dược A và B (nếu có) trong nước cất để

pha tiêm, hòa tan tiếp acid ascorbic (AA), thêm

từ từ tá dược kiềm vào hòa tan Đo pH và điều

chinh (nếu cần), thêm nước cất pha tiêm vđ Lọc

dung dịch qua màng lọc kích thước lỗ xốp 0,2

ụm Soi kiểm tra độ trong Đóng và hàn ống

trong bầu khí nitơ Tiệt khuẩn ở 100°c trong 15

phút Soi loại bỏ ống hở, vẩn đục Dán nhãn

- Nghiên cứu độ ổn định: các mẫu thuốc tiêm sau khi pha chế được bảo quản ở các điều kiện: + Điều kiện phòng thí nghiệm: nhiệt độ 20 -

35°c (1).

+ Điều kiện tủ vi khí hậu: nhiệt độ 40 ± 2°c,

tránh ánh sáng (2)

+ Điều kiện khắc nghiệt: luộc sôi trong 8 giờ hoặc phơi ngoài ánh sáng (3)

Sau từng khoảng thời gian nhất định, đánh giá độ ổn định của các mẫu nghiên cứu dựa trên các chỉ tiêu: hình thức (đánh giá bằng cảm quan), pH (xác định bằng máy đo pH) và hàm lượng acid ascorbic theo phương pháp HPLC hoặc phương pháp chuẩn độ dung dịch 2,6- diclorophenoHndophenol tiến hành theo USP 28 [4] hoặc phương pháp đo iod theo DĐVN IV [1]

Kết quả nghiên cứu

1 Ảnh hưởng của tá dược kiềm

Tiến hành pha chế dung dịch thuốc tiêm vita-

min c 10% dùng các tá dược kiềm điều chinh pH

khác nhau: CT1 (14ml triethanolamin); CT2 (4,73

g natri bicarbonat); CT3 (2,36g natri hydroxyd) với thành phần cơ bản như sau:

Acid ascorbic 10,00 g Dinatri edetat 0,05 g Natri clorid 0,55 g Rongalit 0,20 g Propylen glycol 10 ml

Tá dược điều chinh pH (thay đổi và điều chỉnh về pH 6)

NƯỚC cất để pha tiêm vđ lOOml

Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC Sô '3 năm 2010

Sau khi pha chế, luộc sôi thuốc tiêm liên tục

trong 8 giờ để tăng tốc độ phân hủy dược chất

Kết quả được ghi trong bảng 1

CT

B à n g 1 : Ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ ổn định của thuốc tiêm vitam in c 10%

ban đâu Hình thức pH ± 0,02

Kết quả trên cho thấy hàm lượng acid ascor­

bic còn lại trong các dd tiêm pha theo CT3 lớn

hơn cả Vì vậy, chúng tôi sử dụng NaOH đế điều

chỉnh pH trong các mẫu nghiên cứu tiếp theo

2 Ảnh hưởng của nồng độ tá dược A

Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c có thành phần như CT3 và thêm vào một lượng tá dược Á 0,5% (CT4), 1,0% (CT5), 1,5% (CT6) và 2,0% (CT7) Kết quả khảo sát một số chi tiêu chất lượng được ghi ở bảng 2

B ả n g 2 : Ảnh hưởng của tá dược A tớ i độ ổn định của thuốc tiêm vitam in c 10%

t = 0 t = 8 t = 0 t = 8 t = 0 t = 8 t = 0 t = 8

HL AA (%) còn lại 100 87,97 100 86,76 100 86,16 100 85,56 Sau 8 giờ luộc sôi, các dd đều có màu vàng,

trong đó dung dịch ứng với CT4 có màu vàng

nhạt nhất và dung dịch ứng với CT7 có màu vàng

đậm nhất Hàm lượng acid ascorbic còn lại trong

dung dịch ứng vứỉ CT4 > CT5 > CT6 > CT7 Trên

cơ sở những nhận xét trên, chúng tôi rút ra kết

luận: ở nồng độ 0,5%, tá dược A có khả năng cải

thiện độ ổn định của acid ascorbic tốt nhất trong

các nồng độ đã khảo sát

3 Ảnh hưởng của nồng độ tá dược B

Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c 15% với các nồng độ tá dược B thay đổi theo các công thức 8 (nồng độ tá dược B 5%), CT 9 (nồng độ

tá dược B 7,5 %) và CT10 (nồng độ tá dược B 10%) Các mẫu thuốc tiêm được bảo quản trong điều kiện (1) và (2) Sau 15 ngày, đánh giá một

số chi tiêu chất lượng của chế phẩm Kết quả được trinh bày trong bảng 3

B ả n g 3 : Ảnh hưởng của tá dược B tớ i độ ổn định của thuõc tiêm vitam in c 15%

HL AA (%) còn lại 91,60 87,33

Ở cả 2 điều kiện bảo quản, hàm lượng acid

ascorbic trong dung dịch ứng với CĨ9 lớn hơn so

với CT8 và CT10 Từ đó, chúng tôi rút ra kết

luận: đối với dung dịch thuốc tiêm vitamin c

15%, tá dược B với nồng độ 7,5% có khả năng

93,40 90,04 90,6 87,60 cải thiện độ ổn định của acid ascorbic tốt nhất

4 So sánh vai trò làm tăng độ ổn định cùa tá dược A và B

Tiến hành pha chế 3 mẫu thuốc tiêm với nồng

độ acid ascorbic 10% theo các công thức: CT3

(không có tá dược A và B), CT4 (tá dược A

0,5%) và CT11 (tá dược B 7,5%) Theo dõi độ

ổn định thuốc tiêm ở điều kiện phòng thí nghiệm (1) và tủ vi khí hậu (2) trong 30 ngày Kết quả được trình bày ở bảng 4

B ả n g 4 : Ảnh hưởng của tá dược A và B tớ i độ ổn định của thuốc tiêm vitam in c 10%

HL AA (%) còn lại 95,80 92,79 98,20 95,20 97,00 93,39 Kết quả cho thấy hàm lượng acid ascorbic

trong thuốc tiêm pha theo CT4 > CT11 > CT3

Do đó, ở nồng độ đã khảo sát, tá dược A có khả

năng cải thiện độ ổn định của acid ascorbic tốt

hơn so với tá dược B Trên cơ sở những nhận xét

trên, chúng tôi sử dụng tá dược A với nồng độ

0,5% để tiếp tục tiến hành nghiên cứu ảnh

hưởng của các yếu tố khác

5 Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa

Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c có

thành phần ghi trong bảng 5

Kết quả đánh giá một số chi tiêu chất lượng

của thuốc tiêm vitamin c cho thấy: dung dịch

tiêm ứng với CT12 và CT13 sau khi tiệt khuẩn đã xuất hiện màu vàng, chứng tỏ dược chất bị oxy hóa Trong khi đó, dung dịch tiêm vitamin c pha theo CT4, CT11 và CT21 vẫn trong và không màu Như vậy, sự có mặt của Rongalit và natri metabisulfit có ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm vitamin c Mặt khác, khi để các mẫu thuốc tiêm trong tủ vi khí hậu sau 45 ngày, mẫu thuốc tiêm sử dụng natri metabisulfit đã có màu vàng còn mẫu thuốc tiêm sử dụng Rongalit vẫn trong và không màu Do đó, chúng tôi đã lựa chọn Rongalit để tiếp tục pha chế các mẫu thuốc tiêm và nghiên cứu độ ổn định

B ả n g 5 : Thành phần thuốc tiêm vitam in c dùng chất chổng oxy hóa khác nhau

1 Acid ascorbic 10,00 g 10,00 g 10,00 g 10,00 g 10,00 g

7 Chất phụ A (0,5 g) A (0,5 g) B (7,5 g) B (7,5 g) A (0,5 g)

9 NC pha tiêm vđ 100ml vđ 100ml vđ lOOml vđ 100ml vđ lOOml

6 Kết quả bước đâu theo dõi độ ổn định

của thuốc tiêm vitamin c

Tiến hành pha chế thuốc tiêm vitamin c 10%

với thành phần như bảng 6 (trang 96)

Theo dõi độ Ổn định của dung dịch tiêm vita-

min c 10% ở các điều kiện khác nhau trong vòng

30 ngày Kết quả thực nghiệm được ghi trong

bảng 7 (trang 96)

Kết quả trên cho thấy thuốc tiêm vitamin c

10% pha chế theo 3 CT vẫn đảm bảo được các chỉ tiêu chất lượng trong vòng 30 ngày ở cả 2 điều kiện bảo quản Tuy nhiên, hàm lượng acid ascorbic còn lại trong CT17 > CT20 > CT5 Do

đó, dung dịch tiêm vitamin c 10% nên dùng tá dược A với nồng độ 0,5% và propylene glycol 5% thích hỢp hơn cả

Bàn luận

- Các tá dược kiềm natri hydroxyd, natri hy- drocarbonat và triethanolamin được sử dụng

Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC Sô '3 năm 2010

B ả n g 6: công thức thuõc tiêm vitam in c 10%

B ả n g 7 : Độ ổn định của dung dịch tiêm vitam in c 10% ở các điều kiện khác nhau

CT

CTĐG

Hình thức pH ± 0,02 HL A A (% ) còn lại

trong thành phần thuốc tiêm vitamin c với vai trò

chuyển dạng acid ascorbic kém bền sang dạng

muối ascorbat bền vững hơn So sánh các mẫu

nghiên cứu, nhận thấy NaOH làm tăng độ ổn

định của thuốc tiêm vitamin c tốt hơn so với

NaHC03 và triethanolamin Kết quả này cũng phù

hợp với nghiên cứu của X Zhan và cộng sự

Theo Zhan, để góp phần tăng độ ổn định thuốc

tiêm vitamin c nên điều chỉnh pH bằng natri

hydroxyd [5],

- Theo một số tài liệu tham khảo, khi có mặt

tá dược B và triethanolamin, phức hợp tạo thành

giữa acid ascorbic, tá dược B và triethanolamin

có thể làm tăng độ ổn định của chế phẩm [3]

Trong phạm vi nghiên cứu, chúng tôi chỉ khảo

sát được ảnh hưởng của tá dược A và B đến độ

Ổn định của chế phẩm thuốc tiêm vitamin c Khi

so sánh vai trò của hai tá dược này, nhận thấy

với cùng nồng độ acid ascorbic 10%, tá dược A

có khả năng cải thiện độ ổn định của acid

ascorbic tốt hơn so với tá dược B Điều này có

thê’ do bản thân tá dược A là một aminoacid [2]

đóng vai trò như tá dược kiềm làm tăng độ ổn

định của vitamin c.

- Theo dõi độ ổn định của mẫu thuốc tiêm vitamin c bào chế theo công thức đề xuất cho thấy mẫu nghiên cứu có thể đảm bảo các chì tiêu chất lượng trong thời gian 30 ngày ở điều kiện phòng thí nghiệm Tuy nhiên, để có thể nghiên cứu độ Ổn định và dự đoán tuổi thọ của chế phẩm cần phải tiến hành những thử nghiệm dài hạn hơn

Kết luận

- Đã đánh giá ảnh hưởng của 3 tá dược kiềm đối với độ Ổn định của thuốc tiêm vitamin c, trong đó natri hydroxyd thích hợp hơn cả

- Đã nghiên cứu đánh giá vai trò của tá dược

A và B đối với độ ổn định của thuốc tiêm vitamin

c Kết quả cho thấy thuốc tiêm vitamin c có độ

ổn định cao hơn khi dùng chất phụ A với tỷ lệ 0,5% trong thành phần

- Đã xây dựng công thức thuốc tiêm vitamin

c nồng độ 10% có thể đảm bảo các chỉ tiêu chất lượng trong vòng 30 ngày ở điều kiện phòng thí nghiệm

(Xem tiế p tra n g 87 )

tháng tốt nghiệp, tỷ lệ này là 100% sau 12 tháng

tốt nghiệp Đại đa số DSĐH có công việc phù

hỢp với chuyên môn đào tạo

Phân bố DSĐH vào các lĩnh vực công tác:

Kinh doanh dược phẩm (53,8%); Quản lý và đào

tạo (13,5%); sản xuất và đảm bảo chất lượng

(12,9%); Nghiên cứu và phát triển (7,3%); DƯỢc

bệnh viện (5,0%); Lĩnh vực khác (7,3%)

Mức thu nhập bình quân trên tháng: Dưới 3

triệu (7,9%); Từ 3-5 triệu (29,8%); Từ 5-10 triệu

(42,1%); Trển 10 triệu (17,5%)

Phần lớn cựu sinh viên cảm thấy hài lòng

hoặc rất hài lòng với công việc hiện tại, chỉ có

6,2% ít hài lòng và 1,2% không hài lòng với

công việc hiện tại của mình

MỘT SỐ ĐỀ XUẤT

Thẩm định, hoàn thiện bộ câu hỏi trên cơ sở

các phiếu điều tra đã thu về được để tiếp tục sử

dụng với các cuộc khảo sát sau này

Triển khai khảo sát thường niên để có cơ sở

dữ liệu phục vụ công tác tự đánh giá và cũng là

một phần của hoạt động đảm bảo chất lượng

Xây dựng và hoàn thiện cơ sở dữ liệu về sinh

viên tốt nghiệp

Tiến hành khảo sát đánh giá của nhà tuyển

dụng về mức độ đáp ứng của sản phẩm đào tạo

của nhà trường đối với yêu cầu công việc

Nghiên cứu những ý kiến phản hồi của cựu

sinh viên để xây dựng kế hoạch, chương trình, nội dung hoạt động, góp phần đảm bảo, nâng cao chất lượng đào tạo

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Bộ Giáo dục và Đào tạo, "Hướng dẫn tự đánh

giá trường đại học, cao đẳng và trung cấp

chuyên nghiệp, Số 564/KTKĐCLGD, ngày

9/6/2008

2 Lê Viết Hùng, Nguyễn Thanh Hương và nhóm

nghiên cứu, "Nghiên cứu thực trạng sử dụng

dược s ĩ đại học sau tõt nghiệp giai đoạn 2003-

2007', Tạp chí Nghiên cứu dược và Thông tin

thuốc, số 1/2010, Tr 3-8

3 Ngô Thị Thanh Tùng (2009), "Nghiên cứu

đánh giá mức độ đáp ứng với công việc của sinh viên tõt nghiệp đại học ngành kinh tế giai đoạn 2000-2005 thông qua ý kiến người sử dụng lao động của một sõ doanh nghiệp trên địa bàn Hà NỘI', Luận văn thạc sĩ quản lý giáo

dục, ĐH Quốc gia Hà Nội

4 Phạm Xuân Thanh (2005), "Đảm bảo chất

lượng giáo dục đại học: sự vận dụng vào thực tiễn của Việt Narrt', Tạp chí giáo dục, số 115,

kỳ 1, tr 12

5 Bureau of higher Education standard (2002),

"Thailand's learning experiences on QA", Bang­

kok, Ministry of University Affairs

6 http://www.uq.edu.au/quality

Phân loại thông tin và nhu cầu thông tin thuốc (tiếp trang 93)

Tài liệu tham khảo

8 Pradhan s.c (2002) "The performance of Drug Information Center at the University of Kansas Medical

Center, Kansas city, USA- Experiences and evaluations" Indian J Pharmacol 34: 123-29.

9 Seaboldt 3.A and Kuiper R (1997) "Comparison of information obtained from a Usenet newsgroup

and drug information centers" Am J Health-Syst Pharm 54: 1732-35.

Biện pháp làm tăng độ ổn định (tiếp theo trang 97)

Tài liệu tham khảo

1 Bộ Y tế, DƯỢC điển Việt Nam IV, 2009, tr 14

2 Tsutomu A et al (2008), Solubility enhancement of gluten and organic compounds by arginin, Int J

Pharm., 355, p.220-223

3 Claudia G, et al (2007), study of ascorbic acid interaction with hydroxypropyl-b-cydodextrin and trietha- nolamin, separately and in combination, J Phar Biomed Anal., 45, p 536-545

4 The United state Pharmacopoeia 28, vol 1, p 1441-1442

5 Xiancheng z et al (1998), Improved stability of 25% vitamin c parenteral formulation, Int J Pharm., 173,

p 43-49