HƯỚNG dẫn sử dụng các thuốc ức chế bơm PROTON

HỘI NGHỊ NỘI KHOA MIỀN TRUNG MỞ RỘNG 2015 HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG CÁC THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON (PPI) BS CK2 Trần Thị Khánh Tường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch NỘI DUNG Nhắc lại • Cơ chế tiết acid • Cơ chế hoạt động PPI • Dược lực học PPI • Chuyển hóa PPI Vai trò PPI điều trị Tương tác thuốc Tính an toàn vấn đề ngưng sử dụng PPI NHẮC LẠI CƠ CHẾ TIẾT ACID CƠ CHẾ TIẾT ACID (tt) TẾ BÀO THÀNH Tb thành bơm proton không hoạt động trước ăn bữa ăn CƠ CHẾ TIẾT ACID (tt) PPI CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA PPI PPI Ức chế tiết acid mạnh nhất* PPIs tiền chất (pro-drug)  hoạt hóa môi trường ( Protonation ) H+ H+,K+ - ATPase (Proton Pump) Sulphenamide K+ Tiểu quản tiết Ức chế acid  ức chế bơm proton Proton hóahóa tùy môi trường acid Hoạt thuộc: Chuyển thành sulphenamide pH tiểu quản tiết Phản ứng với SH gốc + cysteines Hcủa ,K+ - ATPase pKa PPI Ức chế H+,K+ - ATPase * Wolfe MM, Sachs G Gastroenterology 2002;118(2 Suppl 1):S9 • PPI hoạt hóa môi trường acid  hoạt hoá dùng lúc với thuốc kháng tiết khác (antacide, H2RAs, anticholinergic agents, misoprostol, hay somatostatin) Không nên uống PPI lúc với thuốc kháng tiết khác • PPIs: hiệu uống trước ăn 30 đến 60 phút  vào máu vài sau ăn lúc tế bào thành kích thích bơm proton hoạt động để tiết acid • Bơm proton huy động nhiều tế bào thành sau thời gian nhịn đói kéo dài nên uống PPI trước bữa ăn ngày PPI nên uống 30-60 phút trước ăn sáng để ức chế acid tối đa CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA PPI (tt) pKa: pH mà PPI có 50% dạng hoạt hóa Tốc độ hoạt hóa tùy thuộc vào Kpa : Rabe >Ome/ Esome = Lanso/dexlanzo > Panto * * Shin JM, Cho YM, Sachs G Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase by proton pump inhibitors J Am Chem Soc 2004; 126:7800 Current management of uninvestigated dyspepsia Camilleri, M Stanghellini, V Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013 Jun;10(6):320 TƯƠNG TÁC THUỐC TƯƠNG TÁC QUA HỆ THỐNG CYP450 PPI Diazepam Warfarin Phenytoin Theophylline Rabeprazole – – – – Omeprazole + + + – Lansoprazole – – – +* Pantoprazole _ _ _ _ * Không ức chế, giảm Humphries TJ, et al Gastroenterology 1996;110(Suppl):A138 Abstract Humphries TJ, et al Gut 1996;39(Suppl 3):A47 Abstract Ishizaki T, et al Clin Pharmacol Ther 1995;58:155-164 Andersson T Clin Pharmacokinet 1996;31:9-28 PPI VÀ CLOPIDOGREL 2-oxo-clopidogrel ADP P2Y Clopidogrel Incidence of cardiovascular events and gastrointestinal bleeding in patients receiving clopidogrel with and without proton pump inhibitors: an updated meta-analysis Results: We included 39 studies with a total of 214,851 patients, of whom 73,731 (34.3%) received the combination of clopidogrel and a PPI In pooled analysis, all-cause mortality, myocardial infarction, stent thrombosis and cerebrovascular accidents were more common in patients receiving both drugs However, among 23,552 patients from eight RCTs and propensity-matched studies, there were no significant differences in mortality or ischaemic events between groups The use of PPIs in patients taking clopidogrel was associated with a significant reduction in the risk of gastrointestinal bleeding Conclusions: PPIs are a marker of increased cardiovascular risk in patients taking clopidogrel, rather than a direct cause of worse outcomes The pharmacodynamic interaction between PPIs and clopidogrel most likely has no clinical significance Furthermore, PPIs have the potential to decrease gastrointestinal bleeding in clopidogrel users Cardoso RN, Benjo AM, DiNicolantonio JJ,et al Open Heart 2015;2:e000248 TƯƠNG TÁC LIÊN QUAN ĐẾN Ph DẠ DÀY TÍNH AN TOÀN VÀ VẤN ĐỀ NGƯNG SỬ DỤNG PPI PPIs Pharmacokinetics Special Populations Population Effects Dosing Healthy elderly1 AUC doubled, Cmax↑60% * No adjustment Renal impairment2 Similar to controls No adjustment Hepatic impairment3 AUC and Cmax↑20% No adjustment † (mild-to-moderate) * No evidence of drug accumulation † No data available with severe hepatic dysfunction, caution is advised in such patients Laurent AL, et al Clin Geriatr 1999;7:27-33 Keane W, et al J Clin Pharmacol 1999;39:927-933 Hoyumpa AM, et al Clin Ther 1999;21:691-701 FDA Classification of PPI for Pregnancy PPI FDA class Comments Omeprazole C Embryotoxic and fetotoxic in animals Case reports in human suggest similar concerns Acceptable for use for aspiration prophylaxis in labour Lansoprazole B No fetal teratogenicity or harm Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy Rabeprazole B No fetal teratogenicity or harm Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy Pantoprazole B No fetal teratogenicity or harm Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy Esomeprazole B No fetal teratogenicity or harm Limited human pregnancy date Use is acceptable for aspiration prophylaxis during pregnancy CÁC NGUY CƠ KHI SỬ DỤNG PPI KÉO DÀI Gãy xương [1]  FDA khuyến cáo… - Hông - Cột sống - Các vị trí RR 1.30; (95% CI 1.19-1.43) RR 1.56; (95% CI 1.31-1.85) RR 1.16; (95% CI 1.02-1.32) VPM tự phát/ XG [3] OR 2.77 (95% Cl 1.82–4.23) Nhiễm Clostridium difficile [4] Tái nhiễm FDA khuyến cáo… OR 1.7 (95% CI 1.5-2.9) OR 2.5 (95% CI 1.2-5.4) Viêm phổi (CAP/HCAP) [2] OR 1.27 (95% CI 1.11-1.46) (H2RA: OR 1.22) Viêm thận mô kẻ cấp [5] Hiếm Thiếu Fe, vit B12, Mg Dữ liệu hạn chế Viêm teo DD, K DD Dữ liệu hạn chế 1.Yu EW, Bauer SR, Bain PA, Bauer DC Am J Med 2011; 124:519 Eom CS, Jeon CY, Lim JW, et al CMAJ 2011; 183:310 rikudanathan G, Israel J, Cappa J, et al Int J Clin Pract 2011;65:674–678 4.Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, et al Am J Gastroenterol 2012; 107:1011 Sampathkumar K, Ramalingam R, Prabakar A, Abraham A Indian J Nephrol 2013 Jul;23(4):304-7 Proton pump inhibitors versus histamine receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis Fourteen trials enrolling a total of 1,720 patients were included PPI were more effective than H2RA at reducing clinically important upper gastrointestinal bleeding (RR 0.36; 95% CI 0.19-0.68; p = 0.002; I = 0%) and overt upper gastrointestinal bleeding (RR 0.35; 95% CI 0.21-0.59; p < 0.0001; I = 15%) There were no differences between PPI and H2RA in the risk of nosocomial pneumonia (RR1.06; 95% CI 0.73-1.52; p = 0.76; I = 0%), ICU mortality (RR 1.01; 95% CI 0.83-1.24; p = 0.91; I = 0%), or ICU length of stay (mean difference -0.54 days; 95% confidence interval -2.20 to 1.13; p = 0.53; I = 39%) Alhazzani W, et al Crit Care Med 2013 Mar;41(3):693-705 Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis Of the 238 504 new users of NSAIDs, 2.3% also started a PPI The cumulative 6-month incidence of HCAP was 0.17% among patients prescribed PPIs and 0.12% in unexposed patients After adjustment, PPIs were not associated with an increased risk of HCAP (aOR=1.05; 95% CI 0.89 to 1.25) Histamine-2 receptor antagonists yielded similar results (aOR=0.95, 95% CI 0.75 to 1.21) CONCLUSIONS: Our study does not support the proposition of a pharmacological effect of gastric acid suppressors on the risk of HCAP Filion KB, Chateau D, Targownik LE, et al Gut 2014 Apr;63(4):552-8 NGƯNG SỬ DỤNG PPI Tăng tiết acid bùng phát xảy sau ngưng sử dụng PPI kéo dài (> tháng) sau 14 ngày Bệnh nhân GERD khó tiêu giảm liều dần sau hết triệu chứng tối thiểu ba tháng BN điều trị loét tá tràng dày cấp 4-8 tuần không cần giảm liều Bệnh nhân điều trị H.Pylori không cần giảm liều PPI Đối với bệnh nhân dùng PPI liều trung bình đến cao (ví dụ omeprazole 40 mg/ngày lần/ngày), giảm liều 50 % tuần  liều thấp  liều thấp tuần  ngưng thuốc Inadomi JM, Jamal R, Murata GH, et al Gastroenterology 2001; 121:1095 KẾT LUẬN PPI thuốc điều trị hiệu nhiều bệnh lý liên quan đến tiết acid dày Cần nắm vững nguyên tắc sử dụng hợp lý để đạt hiệu điều trị tối ưu Các PPI tương đối an toàn, nguy không nhiều gặp điều trị kéo dài Khi sử dụng PPI kéo dài cần giảm liều trước ngưng thuốc Cảm ơn theo dõi quí Thầy Cô, anh chị bạn ! [...]... NSAID-Related Ulcer Complications Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738 PPI VÀ DIỆT TRỪ H.Pylori Tác động trực tiếp lên H.Pylori (ức chế sx urease) Cải thiện hoạt tính KS Cải thiện quá trình giao thuốc đến vị trí Maastricht IV guideline (2012): PPI hiện diện trong tất cả các phác đồ diệt trừ Hpylori LIỀU PPIs TRONG DIỆT TRỪ H pylori Maastricht IV guideline (2012) Maastricht IV guideline (2012) GERD... ĐIỀU TRỊ CÁC LOẠI PPI Loại uống Rabeprazole 10, 20 mg Loại chích Pantoprazole 40 mg Omeprazole 40mg (chỉ có một số nước) Lansoprazole 15, 30 mg Pantoprazole 40mg / Dexlansoprazole Esomeprazole 40mg Omeprazole 20 mg Esomeprazole 20, 40 mg CHỈ ĐỊNH DÙNG PPI Điều trị loét và các biến chứng Dự phòng tái XH trong XHTH ko do vỡ giãn TMTQ Điều trị và ngừa loét do NSAID Tiệt trừ H.Pylori Điều trị GERD và các biến... TIÊU CHỨC NĂNG PPIs • Liệu pháp điều trị chính, hiệu quả hơn ở nhóm HC đau TV (EPS) • Meta analysis: giảm triệu chứng với NNT=15, RRR 10,3% * H2 receptor antagonists • Meta analysis: NNT=7, RRR 23% **, hầu hết NC thiết kế kém và xếp nhầm GERD vào khó tiêu chức năng Current management of uninvestigated dyspepsia Camilleri, M Stanghellini, V Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013 Jun;10(6):320 TƯƠNG TÁC THUỐC... QUẢ ĐT CỦA PPI PPI có CH càng nhanh  clearance càng tăng nồng độ thuốc càng giảm nhanh  giảm hiệu quả kháng tiết * PM: có tốc độ CH chậm hiệu quả mạnh EM: có tốc độ CH nhanh hiệu quả kém  có thể gây thất bại diệt trừ H Pylori, loét/ GERD kháng trị  PPI nào có CH ít phụ thuộc vào CYP2C9 có:  Hiệu quả ĐT ổn định  Ít tương tác thuốc * Krisztina Hagymási; Pharmacogenomics 2011;12(6):873-888 KIỂU... 2013 Jun;10(6):320 TƯƠNG TÁC THUỐC TƯƠNG TÁC QUA HỆ THỐNG CYP450 PPI Diazepam Warfarin Phenytoin Theophylline Rabeprazole – – – – Omeprazole + + + – Lansoprazole – – – +* Pantoprazole _ _ _ _ * Không ức chế, có thể giảm Humphries TJ, et al Gastroenterology 1996;110(Suppl):A138 Abstract Humphries TJ, et al Gut 1996;39(Suppl 3):A47 Abstract Ishizaki T, et al Clin Pharmacol Ther 1995;58:155-164 Andersson... Điều trị loét và các biến chứng Dự phòng tái XH trong XHTH ko do vỡ giãn TMTQ Điều trị và ngừa loét do NSAID Tiệt trừ H.Pylori Điều trị GERD và các biến chứng Điều trị HC Zollinger-Ellison Khó tiêu chức năng (đặc biệt HC đau TV) Management of Patients With Ulcer Bleeding 20 After successful endoscopic hemostasis, intravenous PPI therapy with 80 mg bolus followed by 8 mg/h continuous infusion for 72... DƯỢC LỰC HỌC CHUYỂN HÓA THUỐC KIỂU GEN VÀ KIỂU HÌNH CYP2C19 M 1 2 3 4 5 6 CY P2C19*2 in exon 5 ←169b p ←120b p CY P2C19*3 in exon 4 ←119bp ←93bp *1/*1 *1/*3 *1/*2 Homozygous extensive metabolizer = Extensive metabolizer (EM) ...  hoạt hóa môi trường ( Protonation ) H+ H+,K+ - ATPase (Proton Pump) Sulphenamide K+ Tiểu quản tiết Ức chế acid  ức chế bơm proton Proton hóahóa tùy môi trường acid Hoạt thuộc: Chuyển thành... Tb thành bơm proton không hoạt động trước ăn bữa ăn CƠ CHẾ TIẾT ACID (tt) PPI CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA PPI PPI Ức chế tiết acid mạnh nhất* PPIs tiền chất (pro-drug)  hoạt hóa môi trường ( Protonation... lại • Cơ chế tiết acid • Cơ chế hoạt động PPI • Dược lực học PPI • Chuyển hóa PPI Vai trò PPI điều trị Tương tác thuốc Tính an toàn vấn đề ngưng sử dụng PPI NHẮC LẠI CƠ CHẾ TIẾT ACID CƠ CHẾ TIẾT