KHÁNG SINH ỨC CHẾ TỔNG HỢP THÀNH TẾ BÀO

Kháng sinh tác dụng trên thành tế bào Jamie Kisgen Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition Tóm tắt một số kháng sinh ức chế tổng hợp thành tế bào ( còn tiếp ở trang tới) Dịch: Vũ Tiến Khoa Cộng đồng dược Việt Nam Namud.vn Một số kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn – cấu trúc này không có ở tế bào động vật có vú. Thành tế bào vi khuẩn cấu tạo từ Peptidoglycan, một loại polymer hình thành từ các chuỗi glycan, nối với nhau bằng các cầu peptide. Các kháng sinh tác động lên sinh tổng hợp thành tế bào đạt hiệu quả cao nhất khi vi khuẩn đang phát triển, phân chia. Khi vi khuẩn không phân chia, nhóm kháng sinh này tác dụng rất ít hoặc không có tác dụng. Những kháng sinh quan trọng trong nhóm ức chế sinh tổng hợp vách tế bào bao gồm họ βLactam (được đặt tên theo vòng βlactam, thành phần quyết định tác dụng của thuốc), Vancomycin và Daptomycin. Hình 1: phân loại kháng sinh tác dụng lên sinh tổng hợp thành tế bào Nhóm Penicillin được biết đến như là một trong những kháng sinh hiệu quả, an toàn nhất, tuy nhiên do tỷ lệ kháng thuốc cao nên việc sử dụng Penicillin trên lầm sàng bị hạn chế rất nhiều. Các thành viên trong họ kháng sinh này khác nhau ở gốc R gắn với phân tử acid 6aminopenicillinanic (Hình 2). Nhóm R có vai trò quyết định đặc tính của thuốc bao gồm: Phổ kháng khuẩn, độ ổn định trong acid dịch vị, khả năng kháng enzyme lactamase và các phản ứng dị ứng chéo (cross – hypersensitivity)

Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn Kháng sinh tác dụng thành tế bào Jamie Kisgen - Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition Dịch: Vũ Tiến Khoa I. TỔNG QUAN Một số kháng sinh ức chế trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn – cấu trúc tế bào động vật có vú. Thành tế bào vi khuẩn cấu tạo từ Peptidoglycan, loại polymer hình thành từ chuỗi glycan, nối với cầu peptide. Các kháng sinh tác động lên sinh tổng hợp thành tế bào đạt hiệu cao vi khuẩn phát triển, phân chia. Khi vi khuẩn không phân chia, nhóm kháng sinh tác dụng tác dụng. Những kháng sinh quan trọng nhóm ức chế sinh tổng hợp vách tế bào bao gồm họ β-Lactam (được đặt tên theo vòng β-lactam, thành phần định tác dụng thuốc), Vancomycin Daptomycin. Hình 1: phân loại kháng sinh tác dụng lên sinh tổng hợp thành tế bào II. PENICILLIN Nhóm Penicillin biết đến kháng sinh hiệu quả, an toàn nhất, nhiên tỷ lệ kháng thuốc cao nên việc sử dụng Penicillin lầm sàng bị hạn chế nhiều. Các thành viên họ kháng sinh khác gốc R- gắn với phân tử acid 6-aminopenicillinanic (Hình 2). Nhóm R- có vai trò định đặc tính thuốc bao gồm: Phổ kháng khuẩn, độ ổn định acid dịch vị, khả kháng enzyme lactamase phản ứng dị ứng chéo (cross – hypersensitivity) A.Cơ chế tác dụng: PENICILLINS Amoxicillin AMOXIL Ampicillin PRINCIPEN Dicloxacillin DYNAPEN Nafcillin Oxacillin Penicillin G PFIZERPEN Penicillin V Piperacillin Ticarcillin CEPHALOSPORINS Cefaclor CECLOR Cefadroxil DURACEF Cefazolin KEFZOL Cefdinir OMNICEF Cefepime MAXIPIME SUPRAX Cefotaxime CLAFORAN Cefotetan CEFOTAN Cefoxitin MEFOXIN Cefprozil CEFZIL Ceftaroline TEFLARO Ceftazidime FORTAZ Ceftibuten CEDAX Ceftizoxime CEFIZOX Ceftriaxone ROCEPHIN Cefuroxime CEFTIN Cephalexin KEFLEX CARBAPENEMS Doripenem DORIBAX Ertapenem INVANZ Imipenem/cilastatin PRIMAXIN Meropenem MERREM Thuốc tác dụng vào bước cuối tổng hợp thành tế bào (quá trình vận chuyển chuỗi peptide tạo cầu nối chéo chuỗi glycan), làm giảm độ bền vững học thành tế bào MONOBACTAMS màng tế bào bị ảnh hưởng áp suất thẩm thấu từ môi Aztreonam AZACTAM trường xung quanh. Tế bào vi khuẩn bị ly giải áp suất Hình thẩm thấu hoạt động Autolysis ( enzyme tự phân Tóm tắt số kháng sinh ức chế tổng giải vi khuẩn). Penicillin tác dụng tốt chủng vi khuẩn hợp thành tế bào ( tiếp trang tới) phân chia nhanh, trình sinh tổng hợp peptidoglycan diễn mạnh. Trái lại, với vi sinh vật peptidoglycan Mycobacteria, động vật đơn bào, nấm, virus thuốc tác dụng. Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn b-LACTAMASE INHIBITOR + ANTIBIOTIC COMBINATIONS Clavulanic acid + amoxicillin AUGMENTIN Clavulanic acid + ticarcillin TIMENTIN Sulbactam + ampicillin UNASYN Tazobactam + piperacillin ZOSYN OTHER ANTIBIOTICS Colistin COLOMYCIN, COLY-MYCIN M Daptomycin CUBICIN Fosfomycin MONUROL Polymyxin B AEROSPORIN Telavancin VIBATIV Vancomycin VANCOCIN Hình (Tiếp) Tóm tắt kháng sinh tác động tổng hợp thành tế bào Đặc tính nhóm R định khả kháng men, kháng acid hoạt phổ thuốc β-Lactam ring H N R O H C H C C N S C C CH3 CH3 H COOH 6-Aminopenicillanic acid Vị trí bị thủy phân penicillinase vi khuẩn tiết acid Hình Cấu trúc kháng sinh β-Lactam Tạo cầu nối peptide bước cuối sinh tổng hợp peptidoglyca. Quá trình bị ức chế bới Penicillin. NAM NAG NAM P E P NAG P E P P E P P E P NAM NAG OUTER SURFACE NAM NAG Cytoplasmic membrane CYTOPLASM Hình Thành tế bào vi khuẩn Gram dương (NAM = Acid N -acetylmuramic NAG = N - acetylglucosamine; PEP = Cầu peptide ) 1.Penicillin – binding proteins (PBPs): Các protein có mặt màng tế bào, tham gia vào trình sinh tổng hợp thành tế bào có vai trò trình hình dạng vi khuẩn. Penicillin bất hoạt PBPs, làm gián đoạn trình tổng hợp thành tế bào mà làm biến dạng, chí ly giải tế bào vi khuẩn. Số lượng protein thay đổi tùy loài vi khuẩn. Một chế kháng thuốc vi khuẩn thay đổi PBPs ( Tụ cầu kháng Methicillin – MRSA kháng thuốc theo chế này) 2.Ức chế Transpeptidase: Một số PBPs (transpeptidase) đóng vai trò xúc tác cho trình tạo cầu nối bắt chéo chuỗi peptidoglycan (Hình 3). Penicillin ức chế enzyme này, làm cản trở hình thành cầu nối chéo chuỗi polymer, phá hỏng tính toàn vẹn thành tế bào vi khuẩn. 3.Hoạt hóa enzyme tự hủy (autolysis): Nhiều vi khuẩn, đặc biệt cầu khuẩn Gram dương, tiết enzyme tự phân hủy (autolysis), enzyme có vai trò tu sửa thành tế bào. Với có mặt Penicillin, hoạt động tự hủy diễn mạnh đồng thời trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bị gián đoạn. Như vậy, tác dụng kháng khuẩn Penicillin hệ trình ức chế tổng hợp thành tế bào qúa trình tiêu hủy phần thành tế bào cũ enzyme tự hủy. B.Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn thay đổi tùy thuộc loại thuốc nhóm, mặt khác, phụ thuộc vào khả vượt qua thành tế bào để gắn với PBPs nằm khoảng không thành màng tế bào. Yếu tố định khả gắn kết với PBPs kháng sinh họ β-Lactam bao gồm kích thước, điện tích, tính thân nước. Thông thường, thành tế bào vi khuẩn Gram dương dễ dàng cho thuốc qua, vậy, trường hợp vi khuẩn chưa kháng thuốc, Penicillin cho hiệu tốt với chủng Gram dương. Các vi khuẩn Gram âm, phía thành tế bào lớp lipopolysaccharide (kỵ nước), tạo thành rào cản với Penicillin ( thân nước). Tuy nhiên, số vi khuẩn âm có kênh protein xuyên màng nằm xuyên qua lớp Lipopolysaccharide, hoạt động kênh dẫn nước vào tế bào (Porin), kênh cho phép số kháng sinh họ β-Lactam vượt qua lớp Lipopolysaccharide. 1.Các Penicillin tự nhiên: Các Penicillin tự nhiên (Penicillin G Penicillin V) thu từ trình lên men nấm Penicillium chrysogenum. Các Penicillin bán tổng hợp Amoxicillin, Ampicillin tạo thành cách gắn gốc hydrocacbon R- khác lên acid 6-amiopenicillanic. Penicillin G có vai trò qua trọng điều trị số nhiễm khuẩn gây số chủng cầu khuẩn gram dương, gram âm, trực khuẩn gram dương, xoắn khuẩn (Hình 4). Penicillin nhạy cảm với enzyme β-lactamase tiết từ chủng vi khuẩn kháng thuốc. Mặc dù sử dụng rộng rãi từ lâu loại vi khuẩn kháng thuốc ngày tăng Penicillin lựa chọn điều trị hoại tử khí Clostridium perfringens giang mai. Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn Cầu khuẩn Gram (+) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans group VIÊM PHỔI DO PHẾ CẦU *Hiện vi khuẩn kháng thuốc nhiều Trực khuẩn Gram (+) Streptococcus pneumoniae nguyên nhân gây viêm phổi vi khuẩn lứa tuổi Cầu khuẩn Gram (–) Nhiễm khuẩn thường xảy bệnh nhân trạng yếu nhiều nguyên nhân. Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Gram (–) rods Vi khuẩn kháng Penicillin G toàn giới đột biến nhiều PBP. Bacillus anthracis Corynebacterium diphtheriae LẬU Bạc nitrat sử dụng nhỏ mắt phòng mù lậu cầu trẻ sơ sinh Đối với lậu cầu tiết penicillinase điều trị Ceftriaxone, hai kháng sinh dự phòng Azithromycin Streptomycin Vi khuẩn kỵ khí Clostridium perfringens Xoắn khuẩn Treponema pallidum (syphilis) Treponema pertenue (yaws) Mycoplasma Chlamydia Other GIANG MAI Một bệnh tình dục, làm tổn thương từ từ nhiều mô thể Liều Penicillin sử dụng điều trị giang mai mắc tái phát. Kháng kháng sinh chưa ghi nhận Bảng Các định điều trị Penicillin G Penicillin V có phổ kháng khuẩn tương tự Penicillin G không dùng điều trị nhiễm khuẩn huyết hấp thu qua đường uống. Penicillin V bền với acid dịch vị Penicillin G nên dùng thuốc qua đường uống. A. Phổ tác dụng Ampicillin Cầu khuẩn Gram (+) Enterococci Trực khuẩn Gram (+) Listeria monocytogenes Gram (–) cocci 2.Penicillin kháng tụ cầu: Methicillin, Nafcillin, Oxacillin, Dicloxacillin penicillin kháng men β-lactamase. Chúng sử dụng hạn chế điều trị nhiễm khuẩn tụ cầu tiết men penicillinase, kể tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (Staphylococcus aureus – MSSA) ( Chú ý: độc tính gây viêm thận kẽ, Methicillin không sử dụng Mỹ trừ xác định nhiễm khuẩn gây S.aureus. Tụ cầu kháng Methicillin (MRSA) nguyên nhân gây nhiễm khuẩn cộng đồng nhiễm khuẩn bệnh viện nghiêm trọng, chủng vi khuẩn kháng hầu hết kháng sinh β-Lactam có mặt thị trường). Các Penicillin kháng men penicillinase tác dụng tác dụng điều trị nhiễm khuẩn Gram âm. 3.Penicillin phổ trung bình: Ampicillin Amoxicillin phổ tác dụng tượng tự Penicillin G hiệu điều trị trực khuẩn Gram âm (Bảng 5). Ampicillin (đơn trị phối hợp với Gentamycin) lựa chọn điều trị trực khuẩn Gram dương Listeria monocytogenes chủng Enterococci chưa kháng thuốc. Các thuốc sử dụng rộng rãi điều trị nhiễm khuẩn hô hấp, Amoxicillin sử dụng nha khoa dự phòng viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn nhóm bệnh nhân có nguy cao. Hiện nay, thuốc bị kháng nhiều vi khuẩn qua trao đổi palasmid, có khả tiết enzyme penicillinase (E. coli, H. influenzea vi khuẩn kháng thuốc nhiều). Phối hợp với chất ức chế β-lactamase như: Amoxicillin + acid clavulanic, Ampicillin + sulbactam giúp bảo vệ kháng sinh không bị thủy phân, mở rộng phổ tác dụng. VD: MSSA không nhạy cảm vói kháng sinh nhóm không phối hợp với chất ức chế β-lactamase. Trực khuẩn Gram (–) Escherichia coli Haemophilus Proteus mirabilis Salmonella typhi Anaerobic organism s Spirochetes Mycoplasma Chlamydia Other B. Phổ tác dụng Ticarcillin Piperacillin Gram (+) cocci Gram (+) bacilli Gram (–) cocci Trực khuẩn Gram (–) Enterobacter species Escherichia coli Proteus mirabilis Proteus (indole positive) Haemophilus Pseudomonas aeruginosa Gram (–) rods Anaerobic organism s Spirochetes Mycoplasma Chlamydi a Other Bảng Phổ tác dụng Ampicillin (A) Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (B) Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn 4.Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh: Piperacillin Ticarcillin gọi Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh khả tác dụng trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa chúng (Hình 38.5). Các kháng sinh dùng qua đường tiêm. Piperacillin kháng sinh mạnh nhóm này. Nó hiệu hầu hết trực khuẩn Gram âm lại không không tác dụng Klebsiella bị bất hoạt penecillinase vi khuẩn tiết ra. Dạng phối hợp Ticarcillin Piperacillin với acid clavulanic tazobactam mở rộng phổ tác dụng thuốc lên chủng vi khuẩn tiết men penicillinase ( VD: Hầu hết vi khuẩn họ Enterobacteriaceae chủng Bacteroides). Hình 38.6 tóm tắt độ bền Penicillin với acid dịch vị men penicillinase. C.Sự đề kháng kháng sinh Đề kháng Penicillin tự nhiên xuất vi khuẩn thành tế bào có peptidoglycan (VD: Mycoplasma pneumoniae) có thành tế bào không cho thuốc thấm qua. Kháng thuốc thu thông qua trao đổi plasmid, vi khuẩn tiết β-lactamase vấn đề lớn điều trị. Sự gia tăng chủng kháng thuốc làm cho lượng gen kháng thuốc ngày đa dạng. Bằng cách thu nhận đoạn gen kháng thuốc qua trung gian plasmid, vi khuẩn thu đặc tính kháng thuốc sống sót bất chấp có mặt kháng sinh β-Lactam. 1.Hoạt động enzyme β-lactamase: Họ enzyme thủy phân liên kết amide vòng β-lactam, kết kháng sinh tác dụng (Hình 2). Chúng nguyên nhân đề kháng kháng sinh gây nhiều khó khăn điều trị nhiễm khuẩn. β-lactamase sản xuất nhiễm sắc thể vi khuẩn thường thu thông qua trao đổi plasmid với vi khuẩn khác. Một số kháng sinh họ nhạy cảm với β-lactamase, không bị thủy phân chúng tác dụng chủng vi khuẩn tiết β-lactamase ( Chú ý: Một số chủng vi khuẩn có nhiễm sắc thể liên quan đến β-lactamase hoạt hóa kháng sinh β-Lactam, VD: Cephalosporin hệ hệ 3). Vi khuẩn Gram dương thường tiết β-lactamase (bất hoạt thuốc ngoại bào), vi khuẩn Gram âm bất hoạt kháng sinh họ khoảng không thành màng tế bào. 2.Giảm tính thấm thuốc: Vi khuẩn tạo màng bảo vệ phía bên ngoài, ngăn không cho kháng sinh gắn với PBPs tạo bơm thải trừ thuốc (VD: Klebsiella pneumonia) làm giảm nồng độ thuốc nội bào. 3.Thay đổi Penicillin – Binding Proteins (PBPs): Thay đổi protein đích PBPs làm giảm khả gắn kết với thuốc, nồng độ thuốc không đủ để diệt khuẩn. Cơ chế giải thích MRSA kháng hầu hết kháng sinh họ β-Lactam thị trường. D.Dược động học 1.Đường dùng thuốc: Đường dùng thuốc quy định độ bền với acid dịch vị mức độ nghiêm trọng nhiễm khuẩn a.Đường dùng thông dụng: Các phối hợp Ampicillin + Sulbactam, Ticarcillin + Acid clavulanic, Piperacillin + Tazobactam Penicillin kháng tụ cầu Nafcillin, Oxacillin phải dùng đường tiêm tĩnh mạch (IV) tiêm bắp (IM). Penicillin V, Amoxicillin, Dicloxacillin dùng qua đường uống. Các kháng sinh khác nhóm dùng đường uống lẫn đường tiêm (Hình 6). (Chú ý: Phối hợp Amoxicillin + Acid clavulanic chấp nhận sử dụng đường uống Mỹ). b.Dạng giải phóng kéo dài: Procain penicillin G Benzathyl penicillin G tiêm bắp sử dụng dạng phóng thích chậm. Chúng hấp thu từ từ vào vòng tuần hoàn tồn máu nồng độ thấp thời gian dài (Dùng điều trị nhiễm khuẩn mạn điều trị dự phòng thấp tim – Dịch giả). Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn 2.Hấp thu: Hầu hết Penicillin hấp thu không hoàn toàn sử dụng qua đường uống, lượng kháng sinh không hấp thu gây ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn ruột. Thức ăn làm giảm hấp thu tất Penicillin kháng men penicillinase thời gian lưu dày lâu kháng sinh bị phá hủy acid dịch vị, Vì vậy, nên dùng thuốc lúc đói. 3.Phân bố: Các kháng sinh β-Lactam phân bố rộng rãi thể. Tất kháng sinh họ Penicillin qua thai, nhiên chứng thuốc gây quái thai. Lượng thuốc xâm nhập vào mô xương, dịch não tũy không đủ để điều trị trừ vị trí bị viêm, tính thấm thay đổi ( Hình 8). (Chú ý: Khi màng não bị viêm, tính thấm Penicillin tăng lên, tỷ lệ thuốc vào dịch não tủy tăng lên). Nồng độ Penicillin tuyến tiền liệt không đủ để điều trị nhiễm khuẩn đây. 4.Chuyển hóa: Penicillin chuyển hóa không đáng kể, nhiên bệnh nhân suy thận, số trình chuyển hóa Penicillin G xuất hiện. 5.Thải trừ: Penicillin thải trừ chủ yếu qua hệ tiết acid hữu ống thận qua lọc cầu thận. Bệnh nhân suy thận cần hiệu chỉnh liều dùng thuốc. Nafcillin Oxacillin trường hợp ngoại lệ, chúng chuyển hóa gan không cần chỉnh liều bệnh nhân suy thận. Probenecid làm giảm trình thải trừ Penecillin cạnh tranh hệ thống vận chuyển acid ống thận (hai thuốc thải trừ qua hệ thống – dịch giả), làm tăng nồng độ kháng sinh máu. Penecillin thải trừ qua sữa mẹ. Bền vững với acid dịch vị, cho phép dùng đường uống Penicillin tự nhiên Penicillin V Nhóm kháng tụ cầu Diclo xa cillin Methicillin Na fcillin Oxacillin Penicillin phổ trung bình Ampicillin Amoxicillin Amoxicillin + clavulanic acid Ampicillin + sulbac tam* *Chỉ có dạng tiêm Nhóm kháng P.aruginosa Piperacillin Ticarcillin Ticarcillin + clavulanic acid Piperacillin + tazobac ta m E.Tác dụng không mong muốn Penicillin nhóm thuốc an toàn, nồng độ thuốc máu không cần theo dõi. Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn xuất (Hình 9). 1.Quá mẫn, dị ứng thuốc: khoảng 5% bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ này, từ phát ban đến phù mạch (sưng môi, lưỡi quanh vùng mắt) kể shock phản vệ. Dị ứng chéo xảy kháng sinh họ β-Lactam. Điều trị với β-Lactam cần ý đến phản ứng dị ứng, tìm hiểu tiền sử, mức độ nghiêm trọng phản ứng mẫn trước bệnh nhân điều cần thiết. 2.Tiêu chảy: tác dụng phụ thường gặp uống thuốc, nguyên nhân cân hệ vi sinh ruột (loạn khuẩn ruột). Tiêu chảy kéo dài nặng kháng sinh hấp thu có phổ kháng khuẩn rộng. Viêm đại tràng giả mạc Clostridium difficile số vi khuẩn khác xuất sử dụng Penicillin. Bền với penicillinase Hình Độ ổn định Penicillin môi trường acid penicillinase Cộng đồng dược Việt Nam-Namud.vn Không xâm nhập vào CNS trừ màng não bị viêm IV IM Hầu hếtunchanged Mostly thải trừ dạng drug appears in nguyên vẹn qua the urine nước tiểu Penicillin G 3.Tổn thương thận: Penicillin, đặc biệt Methicillin gây viêm thận kẽ (Chú ý: Vì lý trên, Methicillin không sử dụng kéo dài lâm sàng). 4.Độc tính thần kinh: Các penicillin kích thích mô thần kinh, chúng gây co giật tiêm trực tiếp vào tủy sống đạt nồng độ cao máu. Các bệnh nhân có nguy cao gặp phải độc tính thần kinh dùng thuốc nhóm bệnh nhân động kinh khả ức chế chất dẫn truyền thần kinh GABA Penicillin. 5.Độc tính hệ tạo máu: Piperacillin, Ticarcillin, Nafcillin (và vài dạng Pennicillin G giải phóng kéo dài) dùng liều cao làm giảm đông máu. Đối với đợt điều trị kéo dài tuần, loại tế bào máu bị giảm. Do đó, cần theo dõi kỹ công thức máu hàng tuần bệnh nhân này. Hình Đường dùng số thông số DĐH Penicillin G (CNS=central nervous system - Hệ thần kinh trung ương.) ( Penicillin dịch não tủy/Penicillin huyết tương)x100 Màng não viêm, làm tăng tính thấm với Penicillin, cho phép kháng sinh xâm nhập nhanh vào dịch não tủy Ngày điều trị 50 III. CEPHALOSPORIN Cephalosporin kháng sinh họ β-Lactam, vòng β-Lactam treatmen nhóm kháng sinh có cấu trúc vai trò tương tự Penicillin. Hầu hết Cephalosporin bán tổng hợp hóa học cách gắn gốc khác vào Acid -7-aminocephalosporanic. Cephalosprin có chế tác dụng chế đề kháng nhóm kháng sinh vi khuẩn tương tự Penicillin. Tuy nhiên, Cephalosporin bền với số men β-lactamase so với Penicillin. A.Phổ kháng khuẩn 25 Ngày Ngày 10 Cephalosporin chia thành nhiều hệ: Thế hệ 1, hệ 2, hệ 3, hệ hệ sau hệ (advanced generation), việc phân loại dựa phổ kháng khuẩn, khả kháng men β-lactamase thuốc (Hình 10). (Chú ý: Các Cepjhalosporin thị trường khả điều trị MRSA, L. monocystogenes, C. difficile Enterococci) 0 Thời gian sau dùng thuốc (h) Hình Khả thấm vào dịch não tủy Penicillin tăng màng não bị viêm 1.Thế hệ 1: Các Cephalosporin hệ có phổ tương tự dùng thay Penicillin G điều trị tụ cầu tiết penicillinase (hiệu MSSA). Chúng tác dụng tốt chủng Proteus mirabilis, E. coli, K. pneumonia. 2.Thế hệ 2: Các Cephalosporin hệ mở rộng phổ tác dụng lên chủng Gram âm: H. influenza, Enterobacter aerogenes số loài Neisseria, nhiên, hiệu lực vi khuẩn Gram dương lại giảm. Cephamycin Cefoxitin tác dụng tốt các vi khuẩn kỵ khí (VD: Bacteroides fragilis), Cephalosprin thị trường có khả điều trị vi khuẩn kỵ khí Gram âm. Tuy nhiên, chúng lựa chọn đầu tay tỷ lệ B. fragilis kháng hai kháng sinh ngày tăng. A A 3.Thế hệ 3: Nhóm kháng sinh có vai trò quan trọng điều trị bệnh nhiễm khuẩn. Mặc dù tác dụng yếu hai hệ đầu MSSA Cephalosproin tác dụng tốt trực khuẩn Gram âm, bao gồm vi khuẩn đẫ đề cập phía hầu hết vi khuẩn đường ruột Serratia marcescens. Ceftriaxone Cefotaxime kháng sinh sử dụng điều trị viêm màng não. Ceftazidime có tác dụng chống trực khuẩn mủ xanh P.auruginosa, nhiên tỷ lệ kháng thuốc ngày tăng nên định chọn kháng sinh hay không cần dựa vào trường hợp cụ thể. Các kháng sinh Cephalosporin hệ cần sử dụng thận trọng có liên quan đến “collateral damage”, nghĩa làm sản sinh gia tăng chủng vi khuẩn kháng thuốc (Chú ý: Fluoroquinolon có liên quan đến tượng này). A Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn Dị ứng thuốc Tiêu chảy 4.Thế hệ 4: Cefepime phân loại vào hệ kháng sinh sử dụng qua đường tiêm. Cefepime có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng tốt chủng tụ cầu liên cầu (nhưng có tác dụng với loài nhạy cảm với Methicillin). Cefepime tác dụng vi khuẩn Gram âm hiếu khí loài Enterobacter, E. coli, K. pneumonia, P. mirabilis P. auruginosa. Khi lựa chọn kháng sinh để điều trị trực khuẩn mủ xanh P. auruginosa, bác sĩ nên tham khảo tính nhạy cảm vi khuẩn với kháng sinh địa phương trước định. 5.Thế hệ sau hệ (Advanced generation): Ceftaroline kháng sinh phổ rộng, sử dụng đường tiêm tĩnh mạch dạng tiền thuốc (prodrug): Ceftaroline fosamil. Đây β-Lactam lưu hành thị trường Mỹ có tác dụng điều trị MRSA, định nhiễm khuẩn da viêm phổi cộng đồng. Nhờ có cấu trúc đặc biệt, Ceftaroline gắn với PBP2a tìm thấy MRSA PBP2x tìm thấy Streptococcus pneumonia. Không có phổ tác dụng vi khuẩn Gram dương, kháng sinh tác dụng vi khuẩn Gram âm tương tự Ceftriaxone. Một đặc tính quan trọng thuốc có tác dụng trực khuẩn mủ xanh P. auruginosa, Enterobacteriaceae tiết β-Lactamase hoạt phổ rộng (ESBL), Acinetobacter baumannii. B.Sự đề kháng kháng sinh Cơ chế kháng vi khuẩn giống chế kháng Penicillin (Chú ý: Cơ chế kháng thuốc giống Cephalosporin không bị thủy phân penicillinase số loại tụ cầu tiết ra, Cephalosporin bị bất hoạt β-lactamase hoạt phổ rộng tiết E.coli, K. pneumonia) Tổn thương thận Độc tính thần kinh Độc tính hệ tạo máu Hình Tóm tắt tác dụng không mong muốn Penicillin Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn Cephalosporin hệ Cầu khuẩn Gram (+) Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Anaerobic streptococci Trực khuẩn Gram (–) Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis *Methicillin-resistant staphylococci are resistant Cephalosporin hệ Cầu khuẩn Gram (+) Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Anaerobic streptococci Cầu khuẩn Gram (–) Neisseria gonorrhoeae Cầu khuẩn Gram (–) Enterobacter aerogenes Escherichia coli Haemophilus Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Vi khuẩn kỵ khí** **Cefoxitin cefotetan có tác dụng Cephalosporin hệ Cầu khuẩn Gram (+) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Anaerobic streptococci Cầu khuẩnGram (–) Neisseria gonorrhoeae Trực khuẩn Gram (–) Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Hình 10 Tóm tắt phổ tác dụng Cephalosporin C.Dược động học 1.Đường dùng thuốc: Đa số Cephalosporin phải sử dụng đường tiêm tĩnh mạch tiêm bắp hấp thu qua đường tiêu hóa (Hình 11). Các trường hợp ngoại lệ mô tả hình 12. 2.Phân bố: Tất kháng sinh nhóm phân bố tốt vào dịch thể. Tuy nhiên, vài Cephalosporin có khả đạt nồng độ điều trị dịch não tủy, kể màng não bị viêm. VD: Ceftriaxone, Cefotaxime tác dụng tốt điều trị viêm màng não H. influenzae trẻ sơ sinh trẻ nhỏ. Cefazolin thường dùng liều với mục đích dự phòng phẫu thuật có thời gian bán thải ngắn t1/2 = 1,8h, tác dụng tụ cầu vàng S. aureus tiết men penecillinase. Cefazolin có hiệu dự phòng hầu hết thủ thật phẫu thuật, kể phẫu thuật chỉnh hình thuốc thấm vào xương. Tất Cephalosporin qua hàng rào thai. 3.Thải trừ: Các Cephalosporin thải trừ qua ống thận hoặc/và qua lọc cầu thận (Hình 11). Vì vậy, cần chỉnh liều bệnh nhân suy thận, tránh tũy lũy thuốc gây độc tính. Trường hợp ngoại lệ Ceftriaxone thải trừ tập trung dịch mật, thải trừ qua phân, thuốc thường lựa chọn cho bệnh nhân suy thận. D.Tác dụng không mong muốn: Tương tự Penicillin, Cephalosporin nhìn chung dung nạp tốt nhiên cần ý phản ứng dị ứng thuốc. Những bệnh nhân tiền sử shock phản vệ, hội chứng Stevens-Johson, hoại tử thượng bì dùng Penicillin không sử dụng Cephalosporin. Ngoài bệnh nhân dị ứng với Penicillin cần thận trọng sử dụng Cephalosporin. Các liệu có cho thấy, tỷ lệ dị ứng chéo nhóm Penicillin Cephalosporin khoảng 3-5%, dị ứng chéo định tương tự nhóm xung quanh, vòng β-lactam. Dị ứng chéo xảy nhiều Penicillin Cephalosporin hệ 1. IV. CÁC KHÁNG SINH β-LACTAM KHÁC A.Carbapenem Là nhóm kháng sinh bán tổng hợp, so với Penicillin, vòng carbapenem khác vòng β-lactam (Hình 2) chỗ thay nguyên tử lưu huỳnh nguyên tử carbon vòng thiazolidine (Hình 13). Imipenem, Meropenem, Doripenem Ertapenem carbapenem có mặt thị trường. Imipenem dùng phải phối hợp với Cilastatin để tránh bị chuyển hóa men dehydropeptidase thận. Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn 1.Phổ kháng khuẩn: Imipenem kháng hầu hết β-lactamase trừ metallo-β-lactamase. Đây kháng sinh quan trọng điều trị kinh nghiệm trước có kết kháng sinh đồ, tác dụng lên loại vi khuẩn Gram dương, kể chủng tiết β-lactamase, vi khuẩn Gram âm, vi khuẩn kỵ khí trực khuẩn mủ xanh ( chủng Pseudomonas khác kháng thuốc tỷ lệ kháng thuốc P. auruginosa tăng lên). Meropenem Doripenem có hoạt phổ tương tự Imipenem (Hình 14). Riêng Ertapenem, khác với Cabarpenem lại, tác dụng yếu P. auriginosa, loài Enterococcus loài Acinetobacter. 2.Dược động học: Imipenem/Cilastatin Meropenem sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, thấm tốt vào mô dịch thể, màng não bị viêm, thuốc thấm tốt vào dịch não tủy. Meropenem chí đạt nồng độ điều trị dịch não tủy màng não không bị viêm. Các kháng sinh thải trừ qua lọc cầu thận. Imipenem bị phân hủy dehydropeptidase có bờ bàn chải ống lượn gần. Enzyme chuyển hóa thuốc thành sản phẩm không hoạt tính gây độc cho thận. Phối hợp Cilastatin không giúp bảo vệ thuốc mà phòng ngừa hình thành chất chuyển hóa độc hại. Các Carbapenem khác không cần phối hợp thêm Cilastatin. Ertapenem sử dụng đường tiêm tĩnh mạch tiêm bắp lần/ngày. (Chú ý: Các kháng sinh cần hiệu chỉnh liều bệnh nhân suy thận). Hầu hết Cephalosporin không vào dịch não tủy; Thế hệ đạt nồng độ điều trị dịch não tủy IV IM Ceftriaxone thải trừ qua mật appears in bile Hầu hếtunchanged Mostly thải trừ drug appears in nguyên vẹn qua the urine nước tiểu Cephalosporins Hình 11 Đường dùng dược động học Cephalosporin 3.Tác dụng không mong muốn: Imipenem/Cilastatin gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Giảm bạch cầu toan, bạch cầu trung tính xảy so với β-Lactam khác. Liều cao Imipenem gây co giật, Carbapenem lại xảy Thế hệ Thế hệ Cefazolin Cefadroxil Cephalexin Dùng đường tiêm, thời gian tác dụng phổ tác dụng tương tự Cephalosporin hệ khác. Thấm tốt vào mô xương. Cefotaxime Là thuốc hệ 1, dùng đường uống. Uống lần/ngày, hiệu điều trị viêm họng. Thế hệ Cefuro xime sodium Cefuro xime axetil Cefdinir Cefixime Thuốc hệ 2, dùng đường tiêm có thời gian bán thải cao thuốc hệ. Thuốc qua hàng rào máu não. Kháng sinh dùng điêu điều trị viêm phế quản viêm phổi cộng đồng người già người suy giảm miễn dịch. Dùng lần/ngày, hấp thu tốt qua đường uống, tác dụng tốt số chủng tiết men β-lactamase Có thể uống lần/ngày. Thấm tốt vào dịch não tủy Ceftazidime Có tác dụng Pseudomonas auruginosa s Ceftibuten Thời gian bán thải dài họ kháng sinh Cephalosporin (6-8h), dùng lần/ngày. Thuốc dễ dàng đạt nồng độ cao máu dịch não tủy. Tác dụng tốt điều trị nhiễm khuẩn phụ khoa, viêm họng lậu cầu kháng Penicillin. Thuốc thải trừ qua mật dùng cho bệnh nhân suy thận. Thuốc thấm tốt vào mô xương. Ceftriax one Thế hệ Cefepime Có tác dụng Pseudomonas auruginosa Hình12 Một số ưu điểm Cepahlosprin thường sử dụng lâm sàng (Chú ý: Thuốc dùng qua đường uống nằm ô đen, thuốc thường sử dụng in đậm) Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn Vòng β-lactam OH CH3 CH O H C H C C N Vòng β-lactam O H H H S CH 2CH N C N H R C N O C OOH Imipenem ( carbapenem) H C H C CH3 C N SO3H Aztreonam ( monobactam) Hình 13 Đặc điểmcấu trúc Imipenem Aztreonam B.Monobactam Cầu khuẩn Gram (+) Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Enterococcus faecalis Streptococcus groups A, B, C Streptococcus pneumoniae *MRSA Trực khuẩn Gram (+) Listeria monocytogenes Cầu khuẩn Gram (–) Neisseria gonorrhoeae** Neisseria meningitidis **Kể chủng tiết men penicillinase Trực khuẩn Gram (–) Acinetobacter species Citrobacter species Enterobacter species Escherichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus influenzae Klebsiella species Proteus species Providencia species Pseudomonas aeruginosa Salmonella species Serratia species Vi khuẩn kỵ khí Clostridium species Peptococcus species Peptostreptococcus species Propionibacterium species Bacteroides species Fusobacterium species Spirochetes Mycoplasma Chlamydia Khác Actinomyces Nocardia species Hình 14 Phổ tác dụng Imipenem Nhóm Monobactam tác dụng trình sinh tổng hợp thành tế bào, đặc biệt phân tử Monobactam gồm vòng β-lactam nhất, không liên kết với vòng khác (Hình 13). Aztreonam Monobactam thị trường, tác dụng vi khuẩn Gram âm, kể Enterobacteriaceae P. auruginosa. Thuốc tác dụng vi khuẩn Gram dương vi khuẩn hiếu khí. Aztreonam kháng hầu hết enzyme β-lactamase trừ β-lactamase hoạt phổ rộng. Nó dùng đường tiêm tĩnh mạch tiêm bắp, bệnh nhân suy thận bị tích lũy thuốc. Aztreonam tương đối độc, gây viêm tĩnh mạch, ban, cần xét nghiệm đánh giá chức gan. Thuốc gây mẫn, dị ứng chéo với thuốc khác, kể β-Lactam khác. Chính thế, Aztreonam lựa chọn thay trường hợp bệnh nhân dị ứng với Penicillin, Cephalosporin Carbapenem. V. CÁC CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE Vòng β-lactam bị thủy phân β-lactamase acid, làm tác dụng kháng khuẩn thuốc. Các chất ức chế men β-lactamase Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam chứa vòng β-lactam phân tử tác dụng kháng khuẩn không gây tác dụng phụ đáng kể lâm sàng. Chúng liên kết, chiếm bất hoạt enzyme β-lactamase, giúp bảo vệ kháng sinh bị thủy phân enzyme này. Chính vậy, chất ức chế β-lactamase thường phối hợp chung với kháng sinh nhạy cảm với loại enzyme này. Hình 15: Hiệu kháng E.coli phổi hợp Acid clavulanic + Amoxicillin (Chú ý: Acid clavulanic gần hiệu kháng khuẩn). Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn Nhóm chứng (Không dùng thuốc) VI. VANCOMYCIN 106 Số lượng vi khuẩn sống Vancomycin có cấu trúc gồm vòng glycopeptide, ngày giữ vai trò quan trọng điều trị nhiễm khuẩn nặng MRSA, MRSE nhiễm khuẩn Enterococus (Hình 16). Với việc vi khuẩn kháng kháng sinh ngày tăng, việc hạn chế, ngăn cản gia tăng chủng vi khuẩn kháng Vancomycin (VD: Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis) thực quan trọng, nên sử dụng hạn Vancomycin điều trị nhiễm khuẩn nặng kháng β-Lactam, nhiễm khuẩn Gram âm, Gram dương bệnh nhân dị ứng nghiêm trọng với kháng sinh họ β-Lactam. Vancomycin tiêm tĩnh mạch sử dụng cho bệnh nhân ghép van tim trải qua can thiệp ngoại khoa cấy ghép phận khác, đặc biệt bệnh viện có tỷ lệ MRSA MRSE cao. Nồng độ thuốc máu thường theo dõi chặt chẽ để đảm bảo tính hiệu an toàn. Vancomycin không hấp thu qua đường tiêu hóa, sử dụng hạn chế nhiễm khuẩn nặng viêm đại tràng giả mạc C. difficile Clavulanic acid đơn trị 105 Amoxicillin đơn trị 104 Amoxicillin + acid clavulanic 103 102 Thời gian Hình 15 Thử nghiệm In-vitro phát triển E. coli có Amoxicillin thêm không thêm Acid clavunanic VII. DAPTOMYCIN Daptomycin kháng sinh có cấu trúc hệ vòng lipopeptide, thuốc diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Đây lựa chọn thay cho kháng sinh khác Linezolid, Quinupristin/Dalfopristin điều trị nhiễm khuẩn Gram dương kháng thuốc, kể MRSA Enterococcus kháng Vancomycin (VRE) (Hình 17). Daptomycin định điều trị viêm da, nhiễm khuẩn huyết S. aureus, bao gồm viêm màng tim. Hiệu điều trị Daptomycin viêm màng tim chưa chứng minh. Thêm vào đó, Daptomycin bị bất hoạt tiếp xúc với bề mặt phổi, đó, thuốc không dùng điều trị viêm phổi. VIII. TELAVANCIN Telavancin kháng sinh lipoglycopeptide bán tổng hợp từ Vancomycin, thuộc loại kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Giống Vancomycin, thuốc ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Ngoài có thêm chế tác dụng khác tương tự Daptomycin phá vỡ màng tế bào diện phần thân dầu phân tử thuốc (Theo hiểu chỗ giống chế diệt khuẩn chất diện hoạt, xà phòng – Dịch giả). Đây kháng sinh dùng thay cho Vancomycin, Daptomycin, Linezolid điều trị viêm da vi khuẩn Gram dương kháng thuốc, kể MRSA. Nó lựa chọn cuối viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy trường hợp thất bại với điều trị thay khác. Sử dụng Telavancin lâm sàng bị hạn chế tác dụng phụ thuốc (VD: Tổn thương thận), tương tác với thuốc chống đông, độc tính với thai nhi thai phụ, tương tác với số thuốc (VD: Fluoroquinolon, Marclorid, thuốc kháng nấm nhóm Azole) làm kéo dài khoảng QTc. Hình 18: đặc tính quan trọng Vancomycin, Daptomycin, Telavancin. Cầu khuẩn Gram (+) Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Streptococcus groups A,B,C Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis *(Kể tụ cầu vàng kháng Methicillin - MRSA) Trực khuẩn Gram (+) Listeria monocytogenes Corynebacterium jeikeium Gram (–) cocci Gram (–) rod s Vi khuẩn kỵ khí Clostridium species** Spirochetes Mycoplasma Chlamydia **Chỉ dùng Vancomycin đường uống điều trị C. difficile Khác Actinomyces Hình16 Phổ tác dụng Vancomycin Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn IX. FOSFOMYCIN Cầu khuẩn Gram (+) Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus aureus (MRSA and MSSA) Streptococcus pneumoniae (penicillin resistant) Streptococcus pyogenes Trực khuẩn Gram (+) Corynebacterium jeikeium Gram (–) cocci Gram (–) rod s Anaerobic organisms Spirochetes Mycoplasma Chlamydia Other Hình17 Phổ tác dụng Daptomycin Fosfomycin kháng sinh diệt khuẩn, bán tổng hợp từ dẫn chất acid phosphonic. Thuốc ức chế enzyme UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase, enzyme đóng vai trò xúc tác giai đoạn đầu trình tồng hợp peptidoglycan, ức chế trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Fosfomycin định điều trị nhiễm khuẩn E. coli E. faecalis. Do cấu trúc chế tác dụng đặc biệt nên thuốc bị vi khuẩn kháng chéo với kháng sinh khác. Fosfomycin hấp thu nhanh qua đường uống, phân bố tốt vào thận, bàng quang tuyến tiền liệt. Thuốc thải trừ nguyên vẹn dạng hoạt tính qua nước tiểu phân. Do có khả trì nồng độ cao nước tiểu vài ngày, sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm trùng đường tiểu với liều/ngày (Chú ý, chế phẩm dạng tiêm số quốc gia sử dụng điều trị nhiễm khuẩn toàn thân). Các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm: Tiêu chảy, viêm âm đạo, buồn nôn, đau đầu. X. POLYMYXIN Các Polymyxin cation chất polypeptide, có khả gắn với phospholipid màng tế bào vi khuẩn Gram âm. Nhóm kháng sinh có tác dụng tương tự chất tẩy rửa(diện hoạt), thay đổi tính thấm, phá vỡ tính toàn vẹn màng tế bào, làm thành phần bên tế bào rò rỉ, cuối tế bào vi khuẩn bị tiêu diệt. Các Polymyxin thuốc loại kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, tác dụng hầu hết loại vi khuẩn Gram âm quan trọng, bao gồm trực khuẩn mủ xanh, E. coli, K. pneimoniae, chủng Acinetobacter, Enterobacter. Tuy nhiên, nhờ thay đổi lipid polysaccharide màng tế bào, số loại vi khuẩn Proteus Serratia có khả kháng thuốc. Hiện tại, có dạng Polymyxin sử dụng lâm sàng Polymyxin B Colistin (Polymyxin E). Polymyxin B sử dụng dạng thuốc tiêm, nhỏ mắt, nhỏ tai chế phẩm dùng ngoài. Colistin sử dụng dạng tiền thuốc – Colistimethate Natri, dùng qua đường tiêm tĩnh mạch, ống hít (inhaled) qua máy xông thuốc (nebulizer). Colistin sử dụng thời gian dài độc tính nặng nề thận thần kinh (VD: nói lắp, nhược cơ) dùng đường toàn thân. Tuy nhiên, gần người ta phải sử dụng lại kháng sinh độc vi khuẩn Gram âm kháng thuốc nhiều. Thuốc sử dụng điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn đa kháng. Để tối ưu hóa hiệu hạn chế tối đa độc tính thuốc, cần thận trọng việc phân liều phải theo dõi chặt chẽ tác dụng ngoại ý. Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn VANCOMYCIN DAPTOMYCIN TELAVANCIN Cơ chế tác dụng Ức chế sinh tổng hợp phospholipid màng tế bào tổng hợp peptidoglycan. Causes rapid depolarization of the cell membrane, inhibits intracellular synthesis of DNA, RNA, and protein Ức chế sinh tổng hợp thành tế bào Phá hủy màng tế bào Dược lực Diệt khuẩn phụ thuộc thời gian Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Phổ kháng khuẩn thông thường Tác dụng chủ yếu vi khuẩn Gram dương: Staphylococcus aureus (kể MRSA), Streptococcus pyogenes, S. agalactiae, kháng penicillin S. pneumoniae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis nhạy cảm với Vancomycin, E. faecium. Tác dụng chủng vi khuẩn đặc biệt Clostridium difficile (Dùng đường uống) E. faecalis E. faecium kháng Vancomycin Một vài loài Enterococci kháng Vancomycin Đường dùng IV/PO IV IV Thời gian dùng thuốc Truyền tĩnh mạch từ 60-90 phút Tiêm tĩnh mạch phút Truyền tĩnh mạch 30 phút Truyền tĩnh mạch 90 phút Dược động học Thải trừ qua thận T1/2 người bình thường: 6-10h Điều chỉnh liều dựa vào chức thận nồng độ thuốc máu Tác dụng không mong muốn Giải phóng Histamin liên quan đến truyền Đau cơ, tăng men gan, tăng creatine tĩnh mạch: Sốt, ớn lạnh, viêm tĩnh mạch, phosphokinase, tiêu vân ( cân nhắc redman syndrome; độc tính tai ngừng Statin sử dụng) thận liên quan đến liều dùng Các lưu ý đặc biệt Thuốc lựa chọn điều trị nhiễm khuẩn nặng MRSA; Dạng uống sử dụng điều trị C.difficile; Kháng Daptomycin bị bất hoạt tiếp xúc với thuốc xảy vi khuẩn trao đổi bề mặt phổi không dùng plasmid, làm giảm tính thấm thuốc thuốc để điều trị viêm phổi. làm giảm khả bám dính thuốc lên thụ thể tế bào; Khi sử dụng cần theo dõi nồng độ thuốc máu để đảm bảo hiệu an toàn. Thải trừ qua thận Thải trừ qua thận T1/2 người bình thường: 7-8h T1/2 người bình thường: 7-9h Điều chỉnh liều dựa vào chức thận Điều chỉnh liều dựa vào chức thận Hình 18 So sánh đặc tính kháng sinh Vancomycin, Daptomycin Telavancin Rối loạn vị giác, nước tiểu đục, có bọt, kéo dài khoảng QT, giảm tác dụng số thuốc chống đông, không sử dụng cho phụ nữ có thai ( Khuyến cáo trước bắt đầu điều trị cần test xem có thai hay không) Sử dụng thận trọng với bệnh nhân suy thận (CrCl ≤ 50 mil/phút) tỷ lệ điều trị thất bại cao có người tử vong nghiên cứu lâm sàng; Ngưng dùng thuốc chống đông trước dùng thuốc để tránh tương tác [...]... TELAVANCIN Telavancin là kháng sinh lipoglycopeptide được bán tổng hợp từ Vancomycin, thuộc loại kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Giống như Vancomycin, thuốc cũng ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Ngoài ra nó còn có thêm một cơ chế tác dụng khác tương tự Daptomycin đó là phá vỡ màng tế bào do sự hiện diện của phần thân dầu trong phân tử thuốc (Theo mình hiểu chỗ này giống như cơ chế diệt khuẩn của... Fosfomycin là kháng sinh diệt khuẩn, bán tổng hợp từ dẫn chất của acid phosphonic Thuốc ức chế enzyme UDP-N-acetylglucosamine enolpyruvyl transferase, enzyme này đóng vai trò xúc tác trong giai đoạn đầu của quá trình tồng hợp peptidoglycan, do đó ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Fosfomycin được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn do E coli hoặc E faecalis Do cấu trúc và cơ chế tác dụng... chế tác dụng Ức chế sinh tổng hợp phospholipid màng tế bào cũng như tổng hợp peptidoglycan Causes rapid depolarization of the cell membrane, inhibits intracellular synthesis of DNA, RNA, and protein Ức chế sinh tổng hợp thành tế bào Phá hủy màng tế bào Dược lực Diệt khuẩn phụ thuộc thời gian Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Phổ kháng khuẩn thông thường Tác dụng chủ yếu trên vi... bản chất polypeptide, có khả năng gắn với phospholipid trên màng tế bào vi khuẩn Gram âm Nhóm kháng sinh này có tác dụng tương tự như các chất tẩy rửa(diện hoạt), thay đổi tính thấm, phá vỡ tính toàn vẹn của màng tế bào, làm các thành phần bên trong tế bào rò rỉ, cuối cùng tế bào vi khuẩn sẽ bị tiêu diệt Các Polymyxin thuốc loại kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, tác dụng trên hầu hết các loại... sử dụng lại kháng sinh rất độc này do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc quá nhiều Thuốc được sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng Để tối ưu hóa hiệu quả và hạn chế tối đa độc tính của thuốc, cần rất thận trọng trong việc phân liều và phải theo dõi chặt chẽ các tác dụng ngoại ý Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn VANCOMYCIN DAPTOMYCIN TELAVANCIN Cơ chế tác dụng Ức chế sinh tổng hợp phospholipid... (Hình 16) Với việc vi khuẩn kháng kháng sinh ngày càng tăng, việc hạn chế, ngăn cản sự gia tăng các chủng vi khuẩn kháng Vancomycin (VD: Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis) thực sự quan trọng, chỉ nên sử dụng hạn Vancomycin trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng đã kháng β-Lactam, các nhiễm khuẩn Gram âm, Gram dương ở bệnh nhân dị ứng nghiêm trọng với các kháng sinh họ β-Lactam Vancomycin... thuốc ít bị vi khuẩn kháng chéo với các kháng sinh khác Fosfomycin hấp thu nhanh qua đường uống, phân bố tốt vào thận, bàng quang và cả tuyến tiền liệt Thuốc được thải trừ nguyên vẹn ở dạng còn hoạt tính qua nước tiểu và phân Do có khả năng duy trì nồng độ cao trong nước tiểu trong vài ngày, có thể sử dụng kháng sinh này điều trị nhiễm trùng đường tiểu với 1 liều/ngày (Chú ý, chế phẩm dạng tiêm ở một... chất diện hoạt, xà phòng – Dịch giả) Đây là kháng sinh được dùng thay thế cho Vancomycin, Daptomycin, Linezolid trong điều trị viêm da do vi khuẩn Gram dương kháng thuốc, kể cả MRSA Nó cũng là lựa chọn cuối cùng trong viêm phổi bệnh viện, viêm phổi do thở máy trong trường hợp thất bại với các điều trị thay thế khác Sử dụng Telavancin trên lâm sàng bị hạn chế do các tác dụng phụ của thuốc (VD: Tổn thương... DAPTOMYCIN Daptomycin là kháng sinh có cấu trúc là hệ vòng lipopeptide, thuốc diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ Đây là lựa chọn thay thế cho các kháng sinh khác như Linezolid, và Quinupristin/Dalfopristin trong điều trị nhiễm khuẩn Gram dương kháng thuốc, kể cả MRSA và Enterococcus kháng Vancomycin (VRE) (Hình 17) Daptomycin được chỉ định trong điều trị viêm da, nhiễm khuẩn huyết do S aureus, bao gồm cả viêm màng... Acinetobacter, Enterobacter Tuy nhiên, nhờ thay đổi lipid polysaccharide trên màng tế bào, một số loại vi khuẩn như Proteus và Serratia có khả năng kháng thuốc Hiện tại, có 2 dạng Polymyxin được sử dụng trên lâm sàng là Polymyxin B và Colistin (Polymyxin E) Polymyxin B được sử dụng dưới dạng thuốc tiêm, nhỏ mắt, nhỏ tai và các chế phẩm dùng ngoài Colistin chỉ sử dụng dưới dạng tiền thuốc – Colistimethate . tắt một số kháng sinh ức chế tổng hợp thành tế bào ( còn tiếp ở trang tới) Dịch: Vũ Tiến Khoa Cộng đồng dược Việt Nam - Namud.vn Một số kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. (Tiếp) Tóm tắt các kháng sinh tác động trên tổng hợp thành tế bào 1.Penicillin – binding proteins (PBPs): Các protein này có mặt ở màng tế bào, tham gia vào quá trình sinh tổng hợp thành tế bào và có. phổi. Telavancin là kháng sinh lipoglycopeptide được bán tổng hợp từ Van- comycin, thuộc loại kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Giống như Vancomycin, thuốc cũng ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.