CẬP NHẬT điều TRỊ VIÊM GAN b mạn 2015

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VGB HIỆN NAY 1... CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ... TÓM TẮT VỀ NUCLEOSIDE/TIDES Đường uống  Dung nạp tốt  Giảm nhanh HBV DNA  Có thể dùng được ở bn xơ gan, kể cả xơ gan mất bù

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN NĂM 2015

PGS.TS Trần Văn Huy

HỘI NGHỊ NỘI KHOA MIỀN TRUNG MỞ RỘNG 2015

ĐẶT VẤN ĐỀ

WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov

2 tỷ người nhiễm HBV

300–400 tr nhiễm HBV mạn

15–25% chết do xơ gan

và K gan

Normal liver Chronic

hepatitis B

ESLD

No further progression

Not all patients have progressive

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VGB

HIỆN NAY

1 WHY ?

1 WHY? MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

Mục tiêu trước mắt:

Mục tiêu lâu dài:

® Làm giảm các biến chứng xơ gan, UTG (+++)

 B ằng chứng của nhiễm mạn: HBsAg (+) > 6 tháng

tăng/ Fibroscan/sinh thiết

HBeAg (+)

2 WHO? CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

CÓ KHI NÀO ALT BÌNH THƯỜNG

WHO GUIDELINE - 2015

1 Đối tượng ưu tiên:

VGBM có bằng chứng Xơ Gan lâm sàng còn bù hoặc mất bù

Bất kể ALT, HBeAg hoặc HBV DNA

WHO 2015

2.2 NGĂN NGỪA TÁI HOẠT HÓA

2.3 PHỤ NỮ CÓ THAI 3 THÁNG CUỐI

CÓ TẢI LƯỢNG SIÊU VI CAO

 Tải lượng siêu vi cao

 Tiêm vắc xin sớm+ HBIg cần thiết nhưng ko đủ

 LAMIVUDINE, TENOFOVIR, TELBIVUDINE

6 months old

Hepatitis B Vaccine 3

Baby Shots Khi mẹ có HBsAg (+)

1 - 2 months old

Hepatitis B Vaccine 2

+

Birth

H-BIG Hepatitis B

Vaccine 1

KHÁNG HBV VÀ THAI KỲ:

TBV BẮT ĐẦU TỪ TUẦN 20-32

 HBeAg-positive Chinese mothers with HBV DNA > 107 copies/mL received TBV

600 mg/day beginning in Wk 20-32 of gestation or served as untreated controls

- Not randomized; controls chose not to receive treatment

TBV (n = 135) Control (n = 94)

Maternal HBV DNA

< 500 c/mL at Delivery0

HBsAg+

at 7 Mos Anti-HBs Detectableat Wk 280

20406080100

APASL 2/2012

EASL 2012

Telbivudine, Lamivudine or tenofovir

may be used for the prevention of perinatal and

intra-uterine HBV transmission in the last trimester

of pregnancy in HBsAg-positive women with high

levels of viremia ( serum HBV DNA>106-7 UI/ml ) (B1)

1992 2008 & sau này…

IFN alfa ADV TELBIVUDINE

TÓM TẮT VỀ NUCLEOSIDE/TIDES

 Đường uống

 Dung nạp tốt

 Giảm nhanh HBV DNA

 Có thể dùng được ở bn xơ gan, kể cả xơ gan mất bù

 Hiệu quả làm giảm tiến triển đến ung thư gan

 Giá thành thấp hơn các thuốc khác

NHƯNG:

- Thời gian điều trị không xác định

- Tái phát nhanh

INTERFERON

INTERFERON ƯU

LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ

1 Lok AS, et al Hepatology 2009;50:661–2

2 EASL clinical practice guidelines J Hepatol 2012;57:167–85

3 Liaw YF, et al Hepatol Int 2012;6:531–61

 First-line Tx: Peg-IFN alfa-2a; ENTECAVIR,

TDF1–3

 Second-line: ADV, LAM or LdT

EASL 2012, AASLD 2009 and

HBeAg-positive:

monitor for 3–6 months

and treat if no spontaneous HBeAg loss

HBeAg-negative:

treatment is clearly indicated

HBeAg-positive:

monitor for 3–6 months

and treat if no spontaneous HBeAg loss

Persistent ALT <ULN

(≥4 occasions within first

year) and HBV DNA <2000

IU/mL

(HBeAg->HBeAg+)

Persistent ALT <ULN

(≥4 occasions within first

year) and HBV DNA <2000

IU/mL

(HBeAg->HBeAg+)

ALT 1–2 x ULN and/or

HBV DNA 2000–20,000 IU/mL

(HBeAg+/-)

ALT 1–2 x ULN and/or

HBV DNA 2000–20,000 IU/mL

(HBeAg+/-)

HBeAg-negative: †

– liver biopsy is recommended

– treat if biopsy shows moderate/severe inflammation

or significant fibrosis

HBeAg-positive:

– monitor every 3–6 months ‡

– consider liver biopsy if: ALT persistently 1–2 x ULN,

ALT <ULN & age >30–40 years § or family history of HCC

– treat if biopsy shows moderate/severe inflammation

or significant fibrosis

HBeAg-negative: †

– liver biopsy is recommended

– treat if biopsy shows moderate/severe inflammation

or significant fibrosis

HBeAg-positive:

– monitor every 3–6 months ‡

– consider liver biopsy if: ALT persistently 1–2 x ULN,

ALT <ULN & age >30–40 years § or family history of HCC

– treat if biopsy shows moderate/severe inflammation

PHỐI HỢP Peg-IFN alfa-2a - NA

Improve viral response Achieve HBeAg seroconversion and HBsAg clearance Provide sustained immune control with finite therapy

Improve long-term disease outcomes

Improve viral response Achieve HBeAg seroconversion and HBsAg clearance Provide sustained immune control with finite therapy

Improve long-term disease outcomes

Reduce the duration of therapy

Reduce the duration of therapy

Sequential Combination Therapy with

Pegylated Interferon

 Sequential Combination Therapy with Pegylated Interferon Leads to

Loss of Hepatitis B Surface Antigen and Hepatitis B e Antigen (HBeAg) Seroconversion in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients

Receiving Long-Term Entecavir Treatment

 Guo-Jun Li,a Yi-Qi Yu,b Shao-Long Chen,b Ping Fan,c Ling-Yun Shao,b Jia-Zhen Chen,b Chang-Shui Li,a Bin Yi,a Wei-Cun Chen,a Shu-Yuan Xie,a Xiao-Na Mao,a He-Hui Zou,a Wen-Hong Zhangb,d,e

 baseline HBeAg of <200 S/CO and HBsAg of <1,000 IU/ml

 HBsAg decline at week 12 of >0.5 log10 IU/ml

 the highest rate of HBeAg seroconversion (92.31%)

 HBsAg loss (83.3%) at week 48 !!!

May 2015

HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ VGB HIỆN NAY

CẢI THIỆN MÔ HỌC SAU ĐIỀU TRỊ

ENTECAVIR KÉO DÀI

*Median duration on ETV at time of long-term biopsy: 280 wks (~ 6 yrs; range: 3-7 yrs)

26 Chang TT, et al Hepatology 2010;52:886-893.

96% bn điều trị Tenofovir có xơ hóa gan

ổn định hoặc cải thiện sau 5 năm

Ishak Fibrosis Scores

40 20 0

6 5 4 3 2 1 0

Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: Assessment and modification with

current antiviral therapy

George V Papatheodoridis, Henry Lik-Yuen Chan, Bettina E Hansen, Harry L.A Janssen, Pietro

Fig 1

Journal of Hepatology 2015 62, 956-967DOI: (10.1016/j.jhep.2015.01.002)

Copyright © 2015 European Association for the Study of the Liver Terms and Conditions

4 TRIỂN VỌNG ĐIỀU TRỊ VGB

Grimm D, et al Hepatol Int 2011;5:644–53 cccDNA: covalently closed circular DNA

4.2 TRIỂN VỌNG ĐIỀU TRỊ VGB

Adapted from Stein LL, Loomba R Infect Disord Drug Targets 2009;9:105–16

Polymerase inhibitor

ER: endoplasmic reticulum

TÌM MỘT HƯỚNG TIẾP CẬN MỚI?

• The virus replication cycle offers many targets

Immunomodulators Inhibition of

HBsAg secretion Entry inhibitor

cccDNA

NTCP: MỘT THỤ THỂ CỦA HBV

Adapted from Watashi K, et al Int J Mol Sci 2014;15:2892–5 NTCP: sodium taurocholate cotransporting polypeptide

• Small molecule library screening (n=85,000) revealed disubstituted sulfonamides

(CCC-0975 and CCC-0346) block production of cccDNA in cell culture and

Kinetics of cccDNA decay

tet+/3TC tet+/3TC/CCC-0975

PatientPopulation TreatmentArms Endpoints

PartII:

28daysofNVR3-778(QD oral)+Pegasys(subQ)vs.

- Ức chế tái tạo ccc DNA

- Ngăn cản tái xâm nhập gan

Gane E et al AASLD 2014 LB19

CÁC CHẤT ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

•

•

ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

– Potential for therapeutic immune modulation in CHB shown by durable

responses in a low proportion of patients treated with a finite course

of PEG-IFN

Toll-like receptors (TLRs)

– Recognise a variety of broadly conserved pathogen-associated

molecular patterns– TLR agonists trigger innate and adaptive immune responses

– Currently in Phase ½

VACCIN TRỊ LIỆU

Marcellin P, et al Gastroenterology 2009;136:2169–79;

Moucari R, et al J Hepatol 2009;50:1084–92;

Lanford RE, et al Gastroenterology 2013;144:1508–17

HIỆN TƯỢNG BIRINAPANT !

Dr Marc Pellegrini, Dr Greg Ebert and colleagues have

developed a new treatment for chronic hepatitis B infections

Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS),

USA, 2015

BIRINAPANT !

 Birinapant: phá hủy các tế bào chứa HBV, không ảnh hưởng lên các tế bào lành.

 virus : ảnh hưởng các tín hiệu nội bào, làm cho tế

bào trong cơ thể làm ngơ trước các tb nhiễm HBV.

 Birinapant : tác động lên cơ chế này của virus, buộc các tế bào nhiễm HBV phải chết theo chương trình !

 Birinapant + entecavir: tăng tỷ lệ thanh lọc virus lên gấp đôi.

CẦN MỘT TIẾP CẬN TOÀN DIỆN ĐỂ CHỮA LÀNH

HBV TRONG TƯƠNG LAI !

Potential benefit Prevent entry/spread

Deplete cccDNA reservoir

Suppress replication

Activate or restore antiviral immunity

Entry/release inhibitor

KẾT LUẬN

giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan, ung thư gan

thời gian điều trị kéo dài.

sẵn có và thuốc mới nghiên cứu

cccDNA, ức chế nhân lên, ngăn chặn xâm nhập & phóng

thích virus và điều hòa hệ miễn dịch kháng virus

XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN !