Nghiên cứu xây dựng công thức siro paracetamol

Vi vây, viêc nghiên ciru xây dung công thuc siro paracetamol càn phâi dông thôi làm tâng duoc dô tan cüa paracetamol, han ché dén mire thâp nhât su thuy phân duoc chât trong dung dich, d

BÔ Y TÉ TRUÔNG DAI HOC DUÜC HÀ NÔI

0O0 -VÜ THI MAI HONG

NGHIÊN CtJU XÂY DIJNG CÔNG THÛC SIRO

PARACETAMOL

(KHÔA LUÂN TÔT NGHIÊP DUÜC SI DAI HOC KHÔA 1998 - 2003)

Nguâi huông dân : PGS.TS NGUYÊN VÂN LONG

TS NGUYÊN DÂNG HÔA

Noi thuc hiên : Bô mon Bào ché

Thùi gian thtfc hiên : 3/2003 - 5/2003

HÀ NÔI, 5-2003

£>m énq ỉin ềut ou eue tliùq eo qiùo, (fia (Tinh ó ban hè

cta etaq do, (Tơnq oièu eut ti'Ouq suât 5 úiu lioe oiiu quu.

Tfớ Qlơi, uqàq 27 thùuq 5 nam 2003

Sinh oiêu

r u a i ÇJTÙ^McỈ^ 7ƠƠQI&

CÂC KŸ HIÊU VIÉT TÂT

PEG 4000 : Polyethylen glycol 4000

MUC LUC

CAC KŸ HIÊU VIÊT TÂT

MUC LUC

1.1.5 Mot so yéu to ânh hu'cmg dén dô on dinh cüa siro thuoc 3

1.2.5 Tac dung duoc lÿ và dàc tmh duoc dông hoc 9

1.3 Phiïcmg phâp toi un hoâ công thîrc bào ché dira

PHÀN 2: THI NGHIÊM VÀ KET QUÂ 14

2.2.1 Thiét ké thi nghiêm và toi iru hoâ công thiîc

2.2.2 Phirong phâp nghiên cuu mot so yéu to ânh hircmg dén dô on

2.3.1 Thiét ké thi nghiêm theo mô hinh hoâ thirc nghiêm 212.3.2 Dânh giâ tâc dông cüa tùng yéu to dôc lâp lên hàm luong

2.3.3 Toi un hoâ công thiïc siro paracetamol 272.3.4 Két quâ nghiên cu’u mot so yéu to ành hu'ong dén dô on

DAT VAN DÊ

Hiên nay trên thi truông thuoc cô rat nhiêu dang bào ché chûa paracetamol nhu viên nén, viên süi, thuoc dan, bot süi bot vôi câc tên biêt duoc khâc nhau, tuy nhiên câc dang thuoc bào ché riêng cho trê em chua nhiêu Siro là mot trong nhûng dang thuoc rat phù hop vôi trê em do cô nhûng dàc diém sau: dê sir dung, cô thé che dàu duoc mùi vi khô chiu cüa thuôc, vi ngot Do dô, viêc nghiên cûu xây dung công thuc siro paracetamol cho trê

em là cân thiét và phù hop vôi yêu eau thuc tiên hiên nay

Paracetamol là mot duoc chât ît tan trong nuôc và dê bi thüy phân Vi vây, viêc nghiên ciru xây dung công thuc siro paracetamol càn phâi dông thôi làm tâng duoc dô tan cüa paracetamol, han ché dén mire thâp nhât su thuy phân duoc chât trong dung dich, dam bâo dô on dinh cüa ché phâm thuôc Mât khâc, siro thuôc là dang bào ché thuông dông nhiêu liêu trong mot chai do dô càn cô bien phâp nhàm ngân chàn su phât triën cüa vi khuân, nâm môc de dâm bâo chât luong cüa ché phâm

Trong pham vi cüa mot khôa luân tôt nghiêp, chüng tôi thuc hiên dê tài

“Nghiên cthi xây dung công thirc siro paracetamol ” vôi mue tiêu:

Lua chon tÿ le dung môi thich hop cho viêc xây dung công thüc siro paracetamol dira trên mô hinh quy hoach thuc nghiêm toân hoc

PHAN 1: TONG QUAN

1.1 DAI CÜONG VÊ SIRO THUÔC

- Co hàm luong duông cao, cho phép bâo quân duoc duoc châ't

- Co thé che dâ'u duoc mùi vi khô chiu cüa mot sô duoc chat và là dang thuôc rat thich hop vôi trê em

- Do hàm luofng ducmg cao, siro thuôc côn co tâc dung dinh duông [7]

1.1.2 Phân loai

Cô thé phân loai siro thuôc theo nhièu câch.

Théo câch hôa tan dircmg, siro duoc chia làm 2 loai:

Siro diêu ché nông và siro diêu ché nguôi

Theo mue dich sû dung:

Siro dùng làm chat dân và siro thuôc

- Siro thuôc cô chùa duoc chat cô tâc dung diêu tri bênh

- Siro dùng làm chât dân không cô duoc chat, chi cô câc chât làm thom, dièu vi (nhu siro don, siro vô cam, siro cânh kién trâng) dùng de phôi hop vôi câc duoc chât khi pha ché thuôc [7],

1.1.3 Thành phân siro thuôc

Thành phân cüa siro thuôc bao gôm câc duoc chât, dung môi, nuôc, duông và mot sô chât khâc

Siro thuoc cô thë chira mot hoâc nhiêu loai duông nhu saccarose, glucose, fructose, sorbitol, manitol

- Câc chât làm tâng dô tan, tàng sinh khâ dung và dô on dinh cüa siro thuôc nhu: glycerin, propylen glycol, ethanol

- Câc chât làm tâng dô nhôt nhu natri carboxymethylcellulose, polyethylen glycol

- Câc chât tao hê dêm, diêu chînh pH nhâm dâm bâo dô on dinh cho duoc chât nhu acid citric, acid hydrocloric, natri hydroxyd

- Câc châ't chông oxy hôa nhu dinatri edetat, natri metabisulfit

- Câc chât bâo quân: nipagin, nipasol, acid sorbic

- Câc chât màu, chât làm thom [7]

1.1.4 Kÿ thuât dieu che

Diêu ché siro thuôc cô thë thuc hiên theo 2 câch [7]:

- Câch 1 : Hôa tan duông vào dung dich duoc chât

- Câch 2: Phôi hop duoc chât hoâc dung dich duoc chât vôi siro don

1.1.5 Mot so yéu to ânh htfâng dén dô on dinh cüa siro thuoc

+ Khâi niêm dô on dinh

Dô on dinh cüa thuôc là khâ nâng cüa thuôc (nguyên lieu hay thành phâm) bâo quân trong diêu kiên xâc dinh giû duoc nhûng dâc tfnh von cô vê vât lÿ, hôa hoc, vi sinh, dâc tmh vê duoc lÿ, dôc tfnh trong nhûng giôi han qui dinh

Moi thành phân cô hay không cô dâc tfnh tri lieu trong dang thuôc phân liêu dêu cô thë ânh huông dén dô on dinh cüa ché phâm Câc yéu tô bên ngoài nhu nhiêt dô, bûc xa, dô âm, tap chât trong không khi (dàc biêt là cacbon dioxyd và hoi nuôc) dêu cô ânh huông dén dô on dinh cüa ché phâm thuôc Yéu tô con nguôi cüng cô ânh huông nhâ't dinh dén dô on dinh cüa thuôc (trong câch bâo quân ) [1]

+ Ânh huong cüa câc yéu tô vé bào ché

- Duac chât: Dô on dinh cûa siro thuôc truôc hét phu thuôc vào tînh chât lÿ hoc, hôa hoc von cô cûa duac chât (dô tan, mire dô nhay câm vôi ânh

sang, nhiêt dô, dô âm, phân ung thüy phân, oxy hôa khCr )

- Dung môi: Dung môi cüa siro thuôc ânh huong rât Ion dén dô on dinh

cüa ché phâm thuôc Mot trong nhüng nguyên nhân thuông gâp nhât làm cho

duoc chât không bên vùng là phân üng thüy phân Viêc sü dung câc dung môi

khan nuôc nhu PG, glycerin, ethanol, PEG thay thé mot phân hay toàn bô

nuôc trong dung dich han ché dang kë su thüy phân duoc chât [1] Mât khâc,

dé ngân cân quâ trinh thüy phân trong dung dich thuôc, nguôi ta côn dùng

dung dich dêm dé diêu chînh pH cûa ché phâm vê tri sô thich hop nhât cho su

bên vüng cüa duoc chât [7]

- Câc chât chông oxy hôa: Ânh huàng nhiêu dén dô on dinh cüa siro

thuôc cô duac châ't dê bi oxy hôa

- Câc châ't bâo quân, chô'ng nâ'm mô'c, châ't làm tâng dô nhôt cüng ânh

huong dén dô on dinh cüa siro thuô'c

- Bao bî dung siro thuôc cô ânh huong truc tiép dén châ't luong cüa

thuô'c, vi cô thé xây ra tuông tâc giùa câc thành phân cô trong công thûc vôi

thành phân nhâ ra tù bao bï trong quâ trinh bâo quàn ché phâm thuô'c [7]

- Kÿ thuât bào ché cüng ânh huong dén dô on dinh cüa siro thuô'c, tùy

theo tfnh chât cûa duac châ't mà lua chon câch hôa tan duông vào dung dich

duoc châ't (duoc châ't bên vôi nhiêt), hay phô'i hop duac châ't hoâc dung dich

duac châ't vôi siro don (duac châ't dê tan trong nuôc ) Cô thé bâo quân tôt

siro thuô'c nê'u câc chê' phâm này duac pha ché dung phuang phâp, dâm bâo

duac nông dô duông quy dinh Siro khi diêu chê' nông hoâc nguôi dêu phâi loc

[7]

+ Dieu kiên bâo quân

- Câc diêu kiên khi bào quân ché phâm siro thuôc nhu: Nhiêt dô, dô âm, ânh sâng dêu cô tâc dông truc tiép dén dô on dinh cüa dung dich siro thuôc.

- Siro thuôc thuông duoc cap phât trong nhûng vât dung bàng thüy tinh hay nhua (chai, lo ) cô thë tich vùa phâi Chai lo nüt dâ duoc tiêt khuân truoc, nüt km, bào quân noi mât Không nên dë noi lanh vï cô thë két tinh duông trong siro [7]

1.2 DAI CÜONG VÊ PARACETAMOL

Nhôm thuôc ha sot, giâm dau là mot nhôm thuôc duoc sü dung rât rông râi Trong dô, paracetamol duoc dùng nhiêu nhâ't vî cô tâc dung ha sot, giâm

dau tôt và cô dôc tmh khâ thâp à liêu diêu tri.

1.2.1 Công thûc hôa hoc

Công thûc phân tu: C8H9N 0 2

Khôi luong phân tü: C8H9N 0 2=151,2

Công thûc câu tao:

OH

N H -CO -CH3Tên khoa hoc: N-acetyl-p-aminophenol

4 ’ -hydroxyacetanilide N-(4-hydroxyphenyl)acetamide Tên khâc: Acetaminophen [13][16]

1.2.2 Diêu chê

Cho tôi nay paracetamol dâ duoc diêu ché bàng 11 phuong phâp khâc nhau tù câc nguôn nguyên lieu khâc nhau nhu benzen, phénol, nitrobenzen, clorobenzen và da so dêu qua chât trung gian là p-aminophenol [3] Vî vây,

paracetamol nguyên liêu duac sü dung de bào ché câc dang thuôc cô thé cô tap chât p-aminophenol, do tap chât này côn lân trong quâ trinh diêu ché hoâc

do phân ung phân huÿ paracetamol xây ra trong quâ trinh bâo quân ché phâm

1.2.3 Tinh chât

Tmh chât vât lÿ:

- Paracetamol là chât bot, hoâc tinh thé cô màu trâng, không mùi, vidâng

Paracetamol là thuôc ha sot duoc su dung phé bién cho trè em và trè so

sinh à dang siro và thuôc dan Dây là mot chât cô vi dâng, mire dô dâng phu

thuôc vào nông dô cüa duoc chât Vi dâng cô thé gây câm giâc khô chiu hoâc

non, trô à trè em khi dùng theo ducmg uông Két quâ là giâm hiêu lue diêu tri

cûa thuôc Vi vây, nhiêu kÿ thuât dâ duoc nghiên cüu de nhâm han ché vi dâng cüa thuôc Theo mot sô nghiên cüu thi mot sô chât duoc sü dung de giâm bôt vi dâng cüa paracetamol là bot cacao, bo cacao, duông, lactose, câc hôn hop bot tong hop tù lecithin (Benecoat BMI-40) Tùy thuôc dang thuôc và công thûc bào ché, cô thé lua chon câc chât thfch hop [18]

- Nhiêt dô chây: 169 -172°C

- Dô tan: lg hôa tan trong khoâng 70 ml nuôc ô 25°C, 20 ml nuôc soi, 7

ml ethanol, 13 ml aceton, 50 ml cloroform, 40 ml glycerin và trong 9 ml propylen glycol Paracetamol cüng tan trong methanol, tan trong câc dung dich kiëm It tan trong ether và benzen [13] [16]

De tâng dô hôa tan cüa paracetamol trong câc dung dich cô thé sü dung phuong phâp dùng hôn hop dung môi (hôn hop PEG, PG, glycerin ) Cô thé két hop paracetamol vôi PEG 4000 và polyvinyl pyrrolidon (PVP) dé làm tâng khâ nâng hôa tan cüa paracetamol trong dung dich nuôc Tÿ le két hop giûa paracetamol và PEG 4000 tôt nhât là 1:2 (kl/kl) [13] Dô tan cüa paracetamol

trong dung dich nuôc à 25°C tâng tù 19,7 mg/ml khi cô mât 4% (kl/tt) PVP

dén 26,7 mg/ml khi cô 8% (kl/tt) PVP [21]

Trong môi truông ethanol, paracetamol cô hâp thu eue dai à buôc song

250nm vôi e=13800 [14][15]

Trong môi truông kiêm, paracetamol hâp thu eue dai ânh sang à buôc

song 257 nmvôi E;=715 .[4]

Tînh chat hoâ hoc:

Paracetamol thé hiên tfnh chat hoa hoc cua nhôm -OH phénol tu do

(tînh acid y eu, tac dung vôi kiêm manh tao muôi, tao etheroxyd, tao ester)

Dông thôi paracetamol cüng cô câc phân üng hoa hoc cüa mot base yéu do

nhôm -NH trong phân tir côn dôi diên tu tu do (tac dung vôi acid manh tao

muôi, cô phân üng thüy phân, phân ung diazo hoa) [8]

- Phân ung thüy phân: Do công thu’e câu tao cô nhôm chut amid (Ar- NH-CO-R) nên paracetamol rat dê bi thûy phân, trong nhièu trucmg hop nuôc

giü vai trô quan trong nhât dôi vôi phân üng này [6]

Trong dung dich nuôc, paracetamol bi thüy phân à môi trucmg acid và

kièm Toc dô phân hüy phu thuôc chü yéu vào nông dô duoc chat Mue dô

thüy phân thâp nhât trong khoâng pH 5 -7 Ô 25°C, tuoi tho cüa paracetamol ô

câc pH 2, 5, 6 và 9 tuong üng là 0,73; 19,8; 21,8 và 2,28 nâm [16]

Paracetamol trong dung dich thuôc dat dô on dinh cao nhât à khoâng pH 5

-7, ô dang dung dich thuôc nên diêu chînh dên giâ tri pH = 6 [13]

Nhiêt dô cao và dung dich loâng cüng là nhüng nhân tô gôp phân thüc

dây toc dô cüa phân üng thüy phân Phân üng thüy phân cüa paracetamol xây

Ô 25°C, pH = 6, hàng so toc dô phân üng thüy phân bâc 1 cüa

acetaminophen là 1 x 10"9 ( s 1) [22],

- Phân ûng oxy hôa: Paracetamol tuong dôi bên viïng vôi câc tâc nhân

oxy hôa khü Paracetamol khi à dirôi dang dung dich, bât buôc phâi bâo quân

trânh ânh sâng Ô trang thâi khô, paracetamol bên vüng khi nhiêt dô duôi

45°C Sân phâm phân hüy cüa paracetamol là p-aminophenol Tap chât này

néu dé à diêu kiên âm cao lai tiép tue phân hüy thành quinonimin cô màu

chuyën dàn tir hông dén nâu và den [16]

p-aminophenol là chât cô dôc tmh cao Duoc diën Viêt nam 3 qui dinh

paracetamol dùng trong bào chê' câc dang thuôc nên chûa p-aminophenol ît

hon 0,005% (kl/kl) Vï vây, viêc xâc dinh dông thôi hàm luong cüa cà

paracetamol và p-aminophenol là càn thiét nhât là khi nghiên crïu dô on dinh

cüa câc ché phâm paracetamol [17]

* Mot so bien phâp hati ché phân ûng thüy phân, dam bào dô on dinh cüa duçfc chât trong câc ché phâm long:

- Diêu chînh giâ tri pH: Nên chon giâ tri pH thich hop mà à pH dô

thuôc cô dô on dinh cao nhât và néu cân cô thë dùng hê dêm dë duy tri pH à

khoâng dâ chon

- Thay thé mot hay toàn bô nuôc trong dung dich bàng câc chât lirông

eue, dung môi hùu co tinh khiét, dung môi khan nuôc

- Sü dung câc chât diên hoat

- Bào ché duôi dang bôt dông khô [22]

1.2.4 Phuang phâp dinh luong:

Nguôi ta cô thë dinh luong paracetamol trong câc ché phâm bàng nhiêu

phuong phâp khâc nhau:

- Phép do nitrit: Phân ùng cüa acid nitoro môi sinh vôi nhôm amin thom

cüa paracetamol trong môi truông acid tao thành hop chât diazo hôa

cô kich thuôc 20 cm x 4,6 mm vôi detector UV dât ô buôc sông 272 nm [12].

- Cô thé xâc dinh dông thôi câ paracetamol và p-aminophenol bàng phuong phâp sàc kÿ long hiêu nâng cao, phuong phâp diên di mao quân [17]

1.2.5 Tâc dung duac ly và dâc tinh duac dông hoc

Paracetamol cô tâc dung ha nhiêt và giâm dau Tâc dung giâm dau và

ha sot tôt han aspirin, xuât hiên nhanh, duy tri tâc dung lâu han nên thuông duac dùng dé làm thuôc ha sot và giâm dau Co ché giâm dau chua xâc dinh dây dû, cô thé là do ùc ché quâ trinh tong hop prostaglandin a hê thân kinh trung uong hoâc ûc ché su tong hop và tâc dung cûa câc chât nhay câm vôi câm giâc dau Co ché ha nhiêt chü yéu là tâc dông lên trung tâm diêu nhiêt a vùng duôi dôi, làm tê liêt câc dâp ûng cüa trung tâm này vôi chât gây sot ngoai sinh Ngoài ra, nô côn cô tâc dung làm giâm sinh nhiêt trong quâ trinh chuyén hoâ co ban cüa co thé và gây giân mach ngoai vi, tâng cuông trao dôi nhiêt

Paracetamol thuông duoc dùng theo duông uong hoâc dât truc tràng Theo duông uong, thuôc hâp thu nhanh và gân nhu hoàn toàn, khâ nàng hâp thu cô thé giâm khi dùng sau büa ân cô nhièu tinh bôt Nông dô toi da trong mâu dat duoc khoâng 0,5 - 2 giô sau khi dùng thuôc Sinh khâ dung dat khoâng 80 - 90% Paracetamol phân bô ô tâ't câ câc mô trong co thé, nô vuot

qua duoc hàng rào nhau thai và sua me Liên két thuôc-protein huyét tuong thâp, chi khoâng 25%.

Paracetamol duoc chuyën hoa chu yéu à microsom gan và mot phân

nhô ô thân, cho câc dân xuât glucuro và sulfo liên hop

Thai trir chmh qua nuôc tiëu, 95% à dang chuyën hoa không côn hoat tînh là dang liên hop acid glucuronic và acid sulfuric, 3% a dang không bién

phât ban và bênh truyên nhiêm à trè em [2].

1.2.7 Tuang tac thuôc

- Không dùng phôi hop vôi câc thuôc: bacbiturat, ruou, phenyltoin,

rimifon dê gây ngô dôc gan [9]

1.2.8 Chong chî âinh

- Mân càm vôi thuôc, suy gan nâng Câc bênh vé gan, thân [2].

- Thân trong khi cô thai, trè nhô [9]

1.2.9 Lieu dùng-câch dùng

- Uông:

Nguôi lôn: ngày 1 - 3 làn x 0,2 - 0,3g

Liêu toi da: 0,5 g/ làn và 1,5 g/ 24 giô

Trê em: ngày 2 - 3 lân x 0,025 - 0,2g, tùy theo tuoi

- Dàt hâu mon:

Nguôi lôn: ngày dât 3-4 lân môi lân 1 viên dan cô 0,4-1 g duoc chât.Trê em: ngày dât 3-4 làn môi lân mot viên dan 80-150 mg tuÿ theo tuoi.Không dùng liêu cao và kéo dài dé dê phông ton thuong gan [2].

1.2.10 Câc dang bào chê thuàng gâp

Paracetamol duoc bào ché ô nhiêu dang: Thuôc bot, viên nén, viên nén sui bot, viên nhai, viên nang, thuôc bôt tiêm, thuôc dan, siro, elixir [11]

1.3 PHÜONG PHÂP TOI UU HÔA CÔNG THÛC BÀO CHÊ DlTA TRÊN MANG THAN KINH NHÂN TAO

Kÿ thuât toi uu hôa vôi su hô tro cüa câc phân mêm mây tmh dâ chûng

tô là phuong phâp cô hiêu quâ dé nghiên cûu lua chon công thûc bào ché toi

uu do giâm thiëu duoc sô luong thi nghiêm Hai phuong phâp toi uu hôa thông dung là:

- Toi uu hôa dua trên hàm mue tiêu bâc hai

- Toi uu hôa dua trên mang thàn kinh nhân tao

Trong khôa luân này chüng tôi dâ sü dung phuong phâp toi uu hôa dira trên mang thàn kinh nhân tao

Toi iru hôa dira trên mang thàn kinh nhân tao [5][19]:

Su vân hành cüa mang thàn kinh nhân tao (artificial neural network - ANN) dua trên su mô phông quâ trînh thàn kinh sinh hoc diên ra trong bô nâo nguôi Su vân hành này cô thë xâc dinh môi tuong quan giûa nhûng câp dû lieu vào và ra và cô thé duoc coi là kÿ thuât nhân dang mâu ANN rât hûu ich

dôi vôi nhûng mô hînh hê thông mà à dô môi quan hê giûa câc bién dôc lâp và

bién phu thuôc rât phûc tap (phuong trinh hôi quy dang da thûc bâc hai không thë mô tâ dây dü môi quan hê này)

lÿ tâp hop câc thông tin vào tù câc lôp phîa truôc và sau dô âp dung hàm sigma de tmh toân giâ tri ra cho câc lôp tiép theo dua vào phuong trinh:

“huàn luyên” bàng câch bién dôi Wy

Quâ trinh “hoc” cüa ANN phâi dua trên giâ tri dâ biét cüa câc bién dôc lâp và câc bién phu thuôc trong mot thiét ké thi nghiêm Dô là mot quâ trinh

lâp di lâp lai duoc bât dau bang mot tâp hop câc giâ tri ngâu nhiên cüa “khoi luong” câc synap Sau môi làn lâp lai, “khôi luong” câc synap duoc diêu chînh qua lan truyên nguoc de toi thiëu hoa câi goi là “sai sô delta” (sai sô này dàc trung cho sai khâc giüa giâ tri cüa câc bien phu thuôc duoc tmh toân bôi ANN

và thuc té thi nghiêm):

RMS = £ ( y ' - y r ) 2i=l

Trong dô: RMS : Sai sô delta

yj1 : Giâ tri cüa câc bién phu thuôc trong thuc té thi nghiêmy™ : Giâ tri cüa câc bién phu thuôc duoc tmh toân bcri ANN

n : So thi nghiêm Quâ trinh “hoc” két thüc khi sai sô delta dat dén giâ tri toi thiëu và khi

dô “khô'i luong” câc synap tro thành don vi nhô Nhô câc don vi nhô này mà ANN cô thé tmh toân tuong doi chmh xâc giâ tri cüa câc bién phu thuôc khi biét giâ tri cüa câc bién dôc lâp mà không càn làm thêm thi nghiêm Dây

chmh là co sô cho phuong phâp toi uu hoa dua trên ANN.

Cô thé tôm tât câc buôc cüa quâ trinh toi uu hoa dua trên ANN duoc sü

dung trong nghiên ciru này theo hînh 1.2.

Hinh 1.2: Sa dô kÿ thuât toi iru hoa dông thôi nhiëu bién phu thuôc su dung ANN

PHÂN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ

2.1 HÔA CHAT, THIET BI

2.1.1 Hôa chât, dung môi

HPLC

HPLC

8 Paracetamol chuân (99,8%) Viên kiëm nghiêm DDVN3

9 p-aminophenol chuàn (99,8%) Viên kiëm nghiêm DDVN3

2.1.2 Thiét bi, mây môc

- Mây do quang phé UV-VIS 752 (Trung Quôc)

- Mây sâc kÿ long hiêu nâng cao: Thermo Finnigan cüa Mÿ vôi hê thông bom cao âp 4 bom P4000, hê thông bom mâu tu dông và on dinh nhiêt

dô, côt AS 3000, detector UV 6000LP Hê thông diêu hành vôi phân mêm Chrom Quest Verion 2.51, côt Hy PURITY Rp18, kich thuôc côt 150 x 4,6

2.2 PHÜGNG PHÂP NGHIÊN CÜU

2.2.1 Thiét kê thi nghiêm và toi itu hôa công thûc siro paracetamol

Dua trên tmh chat cüa paracetamol và qua tham khâo tài lieu, chüng tôi

dâ du kién thành phân siro paracetamol nhu sau:

Polyethylen glycol 4000 Propylen glycol

Dung dich sorbitol 70%

cô khâ nâng câi thiên duoc dô tan, toc dô hôa tan paracetamol, dâm bâo dô ôn dinh và sinh khâ dung cûa thuôc [6]

- Thiét ké thi nghiêm và phân tich: su dung phân mêm ANNA

- Tim câc thông sô tôi uu: sû dung phân mêm OPTIM

- PEG 4000, PG, dung dich sorbitol 70%, glycerin duoc chon là câc bién sô dôc lâp

Câc thi nghiêm duoc thiét ké bâc 2, tâm xoay bao gôm 18 thi nghiêm

theo mô hînh mâ hôa nhu trinh bày ô bàng 2.1.

Bâng 2.1: Mô hinh bô tri thi nghiêm và giâ tri ma hoa

cüa câc bien dôc lâp

Trong dô: luong polyethylen glycol 4000

X2: lirçmg propylen glycol X3: luong dung dich sorbitol 70%

X4: luçmg glycerin

Câc giâ tri ma hoâ cüa câc bien dôc lâp là -1, 0, +1 ,vôi:

(-1) ûng vôi giâ tri thâp

(+1) ûng vôi giâ tri cao

(0) ûng vôi giâ tri ô tâm (trung binh)

Câc thf nghiêm duoc tien hành ngâu nhiên dé trânh sai sô hê thông

Giâ tri dau ra là luong paracetamol hoà tan trong siro thuôc, duçfc dânh

giâ bàng hàm luong paracetamol thu duoc trong dich loc cüa siro

Trinh tir pha ché câc công thiïc duoc tien hành nhu” sau:

Cân chmh xâc khoâng 1,2 g paracetamol Dun chây PEG 4000, hôa tan

paracetamol vào PEG 4000 dâ dun chây, làm lanh bàng nuôc dâ trong vài phüt

roi tién hành dun chây hôn hop (dây là quâ trinh tao hê phân tân rân giûa PEG

4000 và paracetamol nhàm tâng khâ nàng hôa tan paracetamol trong dung

dich bàng phuong phâp dun chây) Sau dô thêm lân luot PG, dung dich

sorbitol, glycerin vào khuây trôn dêu Thêm vào 10 ml nuôc, tiép tue thêm siro

don dén vira dü 50 ml, khuây kÿ, loc qua vâi Môi mot công thûc duoc de yên

à nhiêt dô phông trong vông 48 giô roi tién hành dinh luong dé xâc dinh hàm

luong paracetamol tan duoc trong dung dich [20]

Phuong phâp dinh luong:

- Dinh luong hàm luong paracetamol trong siro bàng phuong phâp do

dô hâp thu tu ngoai ô buôc sông 295 nm

+ Mâu chuân: Cân chmh xâc khoâng 480 mg paracetamol chuân hôa

tan trong 10 ml methanol, cho vào binh dinh mü'c 100 ml, thêm nuôc vira dû

thé tfch Lây chfnh xâc 10 ml dung dich này pha loâng tiép bàng nuôc cât

thành 100 ml duoc dung dich chuân

+ Mâu thû: Dung dich siro duoc khuây kÿ và loc qua vâi dén trong Hüt

chfnh xâc 2 ml dich loc tù môi công thûc cho vào binh dinh mûc 100 ml, thêm

nuôc vûa dü thé tfch duoc dung dich thû

" : X