Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc bột pha hỗn hợp dịch artemether

Khảo sát mức độ và tốc độ tan của artemether trong hệ phân tán rắn với chất mang PEG 6000 và ß - cyclodextrin có chất diện h o ạt... Vì vậy, để khắc phục được nhược điểm này, chúng tôi t

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ THƯ DỊU

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 1997 - 2002)

Người hướng dẫn:

Nơi thực hiện:

Thời gian thực hiện:

TS Nguyễn Văn Long

DS Nguyễn Hương Liên

Bộ môn Bào chê Cty TRAPHACO 5/2001 - 5/2002

Hà Nội, 05 - 2002

õằnạ cẵ tâm \òn0, em xin bày tỏ tình cảm chân thành và ỗự

biềt ơn ỡâu ôắc tớ\:

Dô N^uyấn hươnạ Liền

nhữn^ nạườì âầ tận tâm chỉ bảo giúp í^ỡem hoàn thành khoá luận

cữn0 như áp dụn^ kiến thức, kỹ năng cho công việc và tươH0 lai của mình.

Em cữn0 xin chân thành clm ơn cấc thầy 0iáo, cô 0iáo, cấc cồ

cồ ^iáo tron^ trường ảầ dạy dỗ, ^iúp đỡ am tron^ 0uốt thời 0Ìati học

tập, côn^ tác tại trường.

Hà Nội tháng 5 / 2002

Sinh viên:

Đặng Thị Thu Dịu.

MỤC LỤC

Trang

Đặt vấn đ ề 1

Phần 1 Tổng quan 2

1.1 Nhóm nhóm thuốc sesquiterpen - lacton và artemether 2

1.1.1 Nhóm thuốc sesquiterpen - lacton 2

1.1.2 Artemether 3

1.2 Hệ phân tán rắ n 8

1.2.1 Khái niệm 8

1.2.2 Phương pháp tiến hành 9

1.2.3 Chất mang trong hệ phân tán rắ n 9

1.3 |3 - cyclodextrin 10

1.3.1 Cấu trú c 10

1.3.2 Tính chất lý hoá 11

1.3.3 Một số ứng dụng của cyclodextrin trong bào chế 11

1.4 Hỗn dịch thuốc và bột pha hỗn d ịc h 13

1.4.1 Hỗn dịch thuốc 13

1.4.2 Thuốc bột pha hỗn dịch 13

Phần 2 Thực nghiệm và kết quả 15

2.1 Nguyên vật liệu và phưofng pháp 15

2.1.1 Nguyên vật liệu 15

2.1.2 Thiết bị và phương tiện nghiên cứu 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 16

2.2.2 Phưoíng pháp chế tạo hỗn hợp vật l ý 16

2.2.3 Phương pháp chế tạo thuốc bột pha hỗn dịch 17

2.2.4 Phương pháp đo độ hoà tan của artemether 17

2.2.5 Phương pháp kiểm tra độ ổn định của hệ phân tán rắn 17

2.2.6 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của hỗn dịch 18

2.3 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19

2.3.1 Khảo sát mức độ tan, tốc độ tan của artemether nguyên liệu và hỗn hợp vật lý với |3 - cyclodextrin 19

2.3.2 Khảo sát mức độ và tốc độ tan của artemether trong hệ phân tán rắn

với chất mang PEG 6000 và ß - cyclodextrin 20

2.3.3 Khảo sát mức độ và tốc độ tan của artemether trong hệ phân tán rắn với chất mang PEG 6000 và ß - cyclodextrin có chất diện h o ạt 24

2.3.4 Nghiên cứu độ ổn định của hệ phân tán rắn 26

2.3.5 Bào chế thuốc bột pha hỗn dịch artemether 28

2.3.6 Đánh giá chất lượng thuốc bột và hỗn d ịc h 29

Phần 3 Kết luận và đê xuất .35

3.1 Kết luận 35

3.2 Đề xuất 36

Tài liệu tham khảo

Hệ phân tán rắn

Ký sinh trùngPolyethylen glycolSinh khả dụngThời gian bán thảiThời gian đạt nồng độ cực đại

ĐẬT VÂN ĐỂ

Hiện nay, trên thế giới, nhất là các nước châu Á và châu Phi, sốt rét vẫn

là căn bệnh gây tỷ lệ tử vong cao Hiện tượng kháng thuốc của các chủng Plasmodium gây ảnh hưỏfng rất lófn đến kết quả điều trị Yêu cầu nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới đã và đang là vấn đề được các nhà nghiên cứu quan tâm hàng đầu Tuy nhiên, chi phí cho việc tìm kiếm thuốc mới rất lớn Thời gian nghiên cứu một thuốc mới trung bình khoảng mười năm, chi phí khoảng 250-

300 triệu USD, xác suất thành công từ 1:10000 đến 1: 1000 Bởi vậy, một trong những xu hướng hiện nay là đi vào tìm kiếm dạng bào chế mới nhằm nâng cao hiệu lực điều trị của thuốc

Trong các dạng điuốc hiện có (ửiuốc tiêm, thuốc uống, thuốc hấp thu qua da ), dạng thuốc uống với ưu điểm nổi bật là dễ sử dụng nên vẫn chiếm một vị trí quan trọng

Artemether là dẫn chất bán tổng hợp từ artemisinin, có hoạt tính chống sốt rét gấp hai lần artemisinin, độc tính thấp Do artemether ít tan trong nước nên có thể điều chế thuốc dưới dạng hỗn dịch, thuận tiện cho việc sử dụng, nhất là đối với trẻ em Nhưng hỗn dịch thuốc có nhược điểm là cồng kềnh, khả năng bền vững kém Vì vậy, để khắc phục được nhược điểm này, chúng tôi thực hiện khoá luận với mục tiêu;

Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc bột artemether đ ể pha hỗn dịch đạt yêu cầu về độ ổn định, cải thiện được độ tan của dược chất.

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 Nhóm thuốc chống sốt rét sesQuiterpen - lacton và artemether

1.1.1 Nhóm thuốc sesquiterpen - lacton

Từ cổ xưa, các thầy thuốc Trung Quốc đã điều trị sốt rét bằng nước sắc của cây Qinghao ( Cây Thanh hao hoa vàng Artemisia annua L., Arteraceae ) Năm 1971, giáo sư You - You - Tu của Viện Dược liệu Trung Quốc đã sử dụng ether ethylic chiết Thanh hao hoa vàng ở nhiệt độ thấp, thu được một

hỗn họp có hoạt tính chống sốt rét ở chuột và khỉ bị nhiễm Plasmodium

berghei Artemisinin (ART) được phân lập vào năm 1972 và được gọi bằng nhiều tên khác nhau như qinghaosu, arteannuin, artemisinine ) [5]

Năm 1979, người ta đã xác định được cấu trúc sesquiterpen - lacton có cầu peroxyd nội phân tử Chính cầu nối peroxyd này quyết định hoạt tính sinh học của artemisinin và dẫn chất

Do có nhóm chức ceton trong phân tử, người ta đã tổng hợp ra các dẫn chất bán acetal của ART như DHA, các dẫn chất ether như arteether, artemether (AM), các dẫn chất ester như natri artersunat, natri arterlinat có hoạt tính chống sốt rét mạnh hơn ART

Cơ chế tác dụng chung của nhóm là do cầu peroxyd nội phân tử tạo ra các gốc tự do Bằng phương pháp đánh dấu Triti ( ) các nhà khoa học nhận thấy nồng độ thuốc ở hồng cầu bị nhiễm Plasmodium cao hofn hẳn so với hồng cầu bình thường Các nhà khoa học Trung Quốc cho rằng ART và dẫn chất tác dụng vào màng của Plasmodium, làm biến đổi ribosom, lưới nội bào, ty lạp thể của ký sinh trùng sốt rét [3]

Nhóm thuốc chống sốt rét sesquiteipen - lacton có đặc điểm chung là hấp thu nhanh, thải trừ nhanh, ít tác dụng phụ và độc tính rất thấp, tỷ lệ tái phát thấp và là nhóm thuốc ưa dùng nhất hiện nay

Artemisinin đã được chiết xuất lần đầu tiên ở Việt Nam năm 1986 và được sử dụng từ năm 1991 [9] Dihydroartemisinin (DHA) được bán tổng hợp

từ natri borohydrid và artemisinin Dihydroartemisinin tác dụng mạnh hơn ART từ 3,8 đến 5,2 lần [21] Tuy nhiên, do DHA ít tan trong nước và trong dầu nên người ta chỉ chế tạo dạng thuốc uống và làm ngyên liệu bán tổng họp

ra chế phẩm tan trong dầu (artemether và arteether) hoặc chế phẩm tan trong nước (natri artesunat và natri artelinat)

Artemether và arteether có hiệu lực chống sốt rét mạnh hơn ART khoảng

2 lần [17], [29] Acid artesunic và acid artelinic (dạng muối natri) có hiệu lực mạnh hơn ART khoảng 5 lần

1.1.2 Artemether

1.1.2.1 Cấu trúc hoá học và đặc tính của artemether [34]

Artemether có công thức phân tử là khối lượng phân tử: 298,4

và có công thức cấu tạo như sau:

Tên khoa học: [3R - (3R, 5aS, 6S, 8aS, 9R, lOR, 12S, 12aR)] - Decahydro - 10

methoxy 3,6,9 trimethyl 3,12 epoxy 12H pyranol [4,3 j] 1,2

-benzodioxepin

- Nhiệt độ nóng chảy : 86,0 - 90,0°c.

- Năng suất quay cực; Dung dịch lOmg/ml trong ethanol tuyệt đối có năng suất quay cực từ +168 đến +173

Artemether là tinh thể hình kim, màu trắng, hầu như không tan trong nước, tan nhiều trong dicloroethan và aceton, tan tốt trong ethyl acetat và ethanol tuyệt đối.

Dẫn chất methyl ether của DHA có 2 đồng phân quang học là a - DHA methyl ether và p - DHA methyl ether Hai dạng này có tính chất vật lý và hoá học tương tự nhau, nhưng dạng Ị3 có hoạt tính trên ký sinh trùng sốt rét mạnh hon dạng a

1.1.2.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng của AM.

* Tác dụng: Artemether có tác dụng nhanh và mạnh trên các chủng

Plasmodium Kết quả nghiên cứu lâm sàng ở Trung Quốc , Myanmar, Việt nam cho thấy AM đặc biệt có hiệu quả để điếu trị sốt rét do Plasmodium falciparum (đặc biệt là chủng đã kháng cloroquin và chủng đa kháng) và sốt rét do Plasmodium vivax Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu, tác dụng hiệu quả đối với thể thông thường cũng như thể nặng

Sau khi dùng thuốc 24 giờ thấy giảm sốt rõ rệt, thuốc diệt được khoảng 90% lượng ký sinh trùng trong máu Sau 2 - 3 ngày thấy hết KST trong máu Với liều 960 mg chia 5 ngày, tất cả 100% bệnh nhân khỏi bệnh và không có hiện tượng tái phát Tác dụng hạ sốt và diệt KST trong máu không phụ thuộc vào liều

Artemether có hiệu lực chống sốt mạnh hơn ART khoảng 2 lần in vitro Nồng độ ức chế trung bình của AM là 0,57 - 6,1 nmol/1, trong khi của ART là

Tác dụng diệt KST sốt rét của AM không phụ thuộc vào liều và khác nhau ở từng vùng địa lý Ví dụ: dùng liều 480 mg chia 5 ngày chữa khỏi được 90% bệnh nhân ở Trung Quốc nhưng ở Thái Lan thì không [14].

* Cơ chế tác dụng [4]: Khi vào cơ thể, artemether chuyển hoá thành

DHA - chất chuyển hoá có hoạt tính mạnh hơn AM Cũng như các dẫn chất sesquiterpen - lacton khác, artemether có tác dụng diệt KST là do có cầu nối peroxyd nội phân tử Cơ chế tác dụng qua hai giai đoạn;

+ Cầu peroxyd phá vỡ tạo ra gốc tự do hữu cơ Dưới tác động của sắt và Haem (sắt dạng tự do), gốc tự do thâm nhập vào hồng cầu bị nhiễm Plasmodium

+ Gốc tự do sẽ alkyl hoá những phân tử protein cần thiết cho sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét

1.1.23 Dược động học

* Trên động vật thí nghiệm [21]:

Một số kết quả nghiên cứu trên thỏ: Dung dịch AM trong dầu tiêm bắp

có SKD khoảng 37-50% Trên chó, tiêm bắp dung dịch AM trong dầu lạc, liều

10 hoặc 30mg/kg, c„,ax đạt được sau 2 - 4 giờ [14]

Trên chuột, tiêm tĩnh mạch dung dịch AM trong Cremophore vói liều lOmg/kg, thuốc đạt là 6231 ± 1837 ng/ml Khi tiêm bắp, thuốc đạt nồng

độ huyết tương tối đa là 692 ± 243 ng/ml Sau 28 phút cho chuột uống AM trong dầu vừng với liều 10 mg/kg, đạt 381 ± 113ng/ml và sinh khả dụng đường uống trên chuột là 19,7 ± 2,8% [21]

Sau khi hấp thu vào máu, AM dễ dàng phân bố vào các tổ chức, nhất là

mô mỡ Trên chuột thí nghiệm AM có thể tích phân bố là 0,67 1/kg Trong cơ thể, AM dễ dàng chuyển hoá thành DHA Khi cho chuột uống liều 10 mg/kg,

tỷ lệ AM chuyển thành DHA là 12,4% [14]

* Trên người:

Artemether được hấp thu tương đối nhanh, kết quả nghiên CÚII trên

người tình nguyện khoẻ mạnh ò Trung Quốc bằng phương pháp thử nghiệm

miễn dich phóng xạ cho thấy: Sau khi tiêm bắp AM liều 3,2; 6 và 10 mg/kg thì sau 4,1; 9,0 và 7,3 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu Nồng độ tối đa trong máu không tăng theo liều, xấp xỉ 1000 ng/ml T| / 2 tương ứng là7,l; 10,9

và 13,2 giờ [29]

Một công trình nghiên cứu khác, thử trên người tình nguyện ở Trung Quốc, định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector điện hóa cho thấy: Tiêm bắp liều 6 mg/kg và 10 mg/kg thì sau 5,2 và 6,3 giờ thuốc đạt nồng

416 - 419 |ig/ml, sau 1-3 giờ, Ti/ 2 xấp xỉ 4 giờ [14]

Artemether có hoạt lực mạnh ở mô chất béo, mô tuyến thượng thận Khả năng liên kết protein là rất cao (97,9%) [8] AM chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi, chuyển hoá qua gan lần đầu mạnh, các microsom gan chuyển hoá

AM thành DHA do sự demethyl hoá, chủ do enzym CYP3A4 [19]

1.1.2.4 Tác dụng phụ và độc tính [14], [21]

Nói chung, artemether là thuốc có ít tác dụng phụ và độc tính thấp Trên chó, tiêm bắp liều 10 mg/kg/ngày trong 8 ngày, không thấy có sự thay đổi nào Trên chuột, dùng liều 200 mg/kg/ngày trong 14 ngày mới xuất hiện độc tính

Khi nghiên cứu in vitro với nồng độ lnmol/1 AM, nhận thấy có sự phá huỷ Haem trong hồng cầu Trên khỉ Ấn Độ, liều 25 mg/kg/ngày, điều trị trong

14 ngày có hiện tượng giảm số lượng hồng cầu lưới, Trên chó, khi dùng liều

400-800 mg/kg thấy có triệu chứng không bình thưòfng ở thần kinh trung

ương, giảm chức năng gan, giảm số lượng hồng lưới Nhưng hầu như các triệu chứng này đều mất sau 48 giờ

Một thử nghiêm khác trên chó dùng liều 10 mg/ngày điều trị trong

28 ngày có dấu hiệu độc thần kinh Đối với chuột thí nghiệm, artemether gây

động thai ở thời kỳ sớm của thai kỳ

Artemether có thể gây độc với tim Tác dụng này gặp ở những bệnh

nhân Việt Nam bị sốt rét nặng điều trị AM liều cao Tuy nhiên, ở liều điều trị artemether vẫn an toàn

1.1.2.5 Tương tác thuốc [14], [29]

- Khi phối hợp AM với mefloquin thì hiệu quả điều trị cao và tỷ lệ tái phát giảm đáng kể Nếu dùng đơn độc AM, sau 3 ngày tỷ lệ tái phát là 50% Nếu điều trị 5-7 ngày thì tỷ lệ tái phát là 10% Nhưng nếu dùng AM 300 mg, sau đó 24 giờ uống 750 mg mefloquin, thì tỷ lệ khỏi là 94% Nếu tăng liều mefloquin lên 1250 mg (chia 2 lần cách nhau 6 giờ), tỷ lệ khỏi là 100% và không có tái phát

- Ngoài ra, có thể phối hợp AM với những thuốc sốt rét khác có T| / 2 dài như Lumefantrin

- Tương tác thức ăn: Nếu uống AM cùng thức ăn dầu lipid, sinh khả dụng AM tăng hai lần Do vậy nên uống AM lúc ăn

1.12.6 Liều dùng - cách dùng [8]

- Đường tiêm: Nguời lớn: Tiêm bắp 300 mg cho ngày đầu, 100 mg/ngàycho 4 ngày tiếp theo Trẻ em: Tiêm bắp 3,2 mg/kg cho ngày đầu và 1,6mg/kg/ngày cho 4 ngày tiếp theo

- Đường uống: Nguời lófn; Uống 300 mg cho ngày đầu, 100 mg/ngày cho 4 ngày tiếp theo.

Trẻ em; Uống 3,2 mg/kg cho ngày đầu và 1,6 mg/kg/ngày cho 4 ngày tiếp theo

1.1.2.7 C hế phẩm - Dạng bào chế{ĩ>\

- Dạng thuốc tiêm:

+ Artemether 80 ( hộp 5 ống, mỗi ống có 80 mg AM trong 1 ml dầu dừa) dùng để tiêm bắp

+ Artemether 20 cho trẻ em, ống Iml có 20 mg AM

+ Artenam ống tiêm Iml có 100 mg AM

- Dạng viên nén:

+ Artenam viên nén 50 mg AM

+ CoArtem : hộp 16 viên nén bao film chứa 20 mg AM, phối hợp với Lumefantrin theo tỷ lệ AM : Lumefantrin = 1 :6 [7]

Hệ phân tán rắn là một hệ trong đó một hoặc nhiều dược chất phân tán trong các chất mang thân nước, trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp.

1.2.2 Phương pháp tiến hành

Hệ phân tán rắn có thể được chế tạo theo những phương pháp sau đây:

+ Phương pháp đun chảy : Áp dụng với dược chất bền với nhiệt và chất

mang có nhiệt độ nóng chảy thấp,

+ Phương pháp dun^ môi : Áp dụng cho dược chất và chất mang không

bền với nhiệt, có nhiệt độ nóng chảy cao và tan trong dung môi

+ Phương pháp nẹhiền : Áp dụng cho dược chất và chất mang không bền

với nhiệt và ít tan trong dung môi

Ngoài ra còn có phương pháp kết họp các phương pháp trên

1.2.3 Chất mang trong hệ phân tán rán

- Chất mang sử dụng trong HPTR phải đáp ứng những yêu cầu: Dễ tan trong nước hoặc thân nước, không độc, trơ về mặt dược lý, có nhiệt độ nóng chảy thấp (nếu dùng cho phương pháp đun chảy), bền vững cả về hoá lý tính và nhiệt động học Chất mang phải làm tăng độ tan cuả dược chất ít tan

- Một số chất mang hay dùng : Acid citric và sucinic, các acid mật, sterol vàdẫn chất, đường như; manitol, sorbitol , ure, chất diện hoạt như; Tween,poloxamer, polymer, các PEG

Gần đây người ta đã bắt đầu ứng dụng cyclodextrin và dẫn chất làm chất mang trong HPTR Ngoài khả năng cải thiện độ tan của dược chất ít tan, cyclodextrin còn có tác dụng ổn định dược chất trong HPTR, thích hợp cho bào chế nhiều dạng thuốc

50 dẫn chất của Cyd được lưu hành trên thị trưòfng thế giới Tuy nhiên, cũng

chỉ có một số ít Cyd và dẫn chất được nghiên cứu dùng làm tăng tính thấm của dược chất qua da, như: p - cyclodextrin, 2 - hydroxypropyl - p - cyclodextrin (HP - pCD), diethyl - p - cyclodextrin (DE - pCD), triethyl - p - cyclodextrin (TE - pCD), dimethyl - p - cyclodextrin (DM - pCD), carboxymethylethyl -

p - cyclodextrin (CME - Ị3CD) và Y - cyclodextrin (y - CD) [21

1.3.2 Tính chất lý hoá của cyclodextrin

Các cyclodextrin có khả năng tạo thành phức với nhiều phân tử của nhiều dược chất khác Các phức mới hình thành có đặc tính thân nước, vì vậy có thể cải thiện được độ tan và tốc độ tan của nhiều dược chất ít tan

Do cấu trúc khác nhau, các cyclodextrin và dẫn chất có một số tính chất

lý hoá khác nhau, chẳng hạn như độ tan, sức căng bề mặt, thời gian bán thải

Bảng 1 Một số tính chất của cyclodextrin và dẫn chất

Cyclodextrin

Độ tan trong nước (g/100 ml)

Sức căng

bề mặt (dyn/cm^)

Hàm lượng nước(%)

Thời gian bán thải (giờ)

-1.3.3 Một sô ứng dụng của cyclodextrin trong bào chế

13,3.1 Làm tăng tính thấm qua da của dược chất

Cho tới nay, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu sử dụng Cyd và dẫn chất như: a - Cyd, ß - Cyd, DM - ß - Cyd, HP - ß - Cyd, Y - Cyd, RM - ß - Cyd, ML - ß - Cyd, CM - ß - Cyd, DE - ß - Cyd, SBE - ß - Cyd để làm tăng

mức độ và tốc độ giải phóng, làm tăng hấp thu của nhiều dược chất nghèo tính thấm qua da: Acitretin, Alkannin, Beclomethason dipropionat, Acid 4 - Biphenylacetic, Capsaisin, Dexamethason acetat, 17 ß - estradiol, Ethyl 4 - Biphenylyl acetat, Hydrocortison, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Liarozol, Lidocain, Loteprednol etabonat, Melantonin, Methyl paraben, Miconazol, Naproxen, Piripedil, Piroxicam, Prednisolon, Prostaglandin E l,

s - 9977, Shikonin, Acid sulfanilic, Testosteron, Tolnaftat, Tretinoin, Acetazolamid, Anandamid, Canabinoid, Cyclosporin, Dehydroepiandosteron, Dexamethason, Diclofenac, Dipivefrin, Fluorometholon, Pilocarpin, Levomopamil HCl, Prostaglandin, Talidomid, A9 - Tetrahydrocannobiol, Tenoxicam [16], [18], [23], [24], [25], [31]

1.3.3.2 Làm tăng độ tan, tốc độ hoà tan và độ ổn định của dược chất ít tan

Đã có nhiều công trình nghiên cứu sử dụng cyclodextrin và dẫn chất làm tăng độ tan, tốc độ tan và ổn định của nhiều dược chất ít tan với các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn khác nhau, tỷ lệ dược chất - chất mang khác nhau: Dung môi, nghiền, lắc siêu âm Có thể kể tới một số dược chất đã được nghiên cứu: Acid flufenamic, Flubiprofen, Indomethacin, Clofibrat, Rutin, Metronidazol benzoat, Acetaminophen, Temazepam, Triamteren, Glibomurid, Natri prostacyclin, Prostaglandin, Nimodipin, Acid propiohydroxylamie, Acid salicylic, Phénobarbital, Ibuprofen, Phenytoin, Picotamid, Digitoxin, Nifedipin, Camptothecin, Sulfamethizole, Diltiazem, Artemisinin, Quinapril, Intraconazol [12], [13], [15], [20], [26], [30], [33], [35], [36]

1.33.3 Sử dụng làm tá dược trong dạng thuốc tác dụng kéo dài

Các tác giả Nhật Bản đã sử dụng dẫn chất thân dầu của cyclodextrin để làm tá dược cho dạng thuốc tác dụng kéo dài, Chẳng hạn như; Một nhóm nghiên cứu thuộc khoa dược, trưòfng đại học tổng họfp Kumamoto [32] đã sử

dụng diethyl và triethyl ß - cyclodextrin tạo phức hợp rắn với Diltiazem, Nakanishi và cộng sự [12] sử dụng triacetyl - ß - cyclodextrin tạo phức với acid flufenamic nhằm mục đích chế tạo dạng thuốc rắn có tác dụng kéo dài.

1.4 Hỗn dich thuốc và bốt pha hỗn dich

1.4.1 Hỗn dịch thuốc

l l.l.K h á ỉ niệm

Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm một hay nhiều dược chất rắn không tan được phân tán đồng nhất trong chất dẫn, dưới dạng các tiểu phân có kích thước cỡ > 0,1 |im [1]

1.4.1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự ổn định của hỗn dịch thuốc [1],

là hằng định, phụ thuộc vào độ tan bão hoà của thuốc Người ta có thể tăng độ

ổn định của thuốc bằng cách điều chỉnh pH, thêm chất ổn định và chất bảo quản Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ, vết kim loại nặng cũng có thể làm hỗn dịch kém bền, vì thế cần phải chú ý trong quá trình bảo quản chế phẩm

- Sự ổn định về mặt vật lý: Là khả năng duy trì mức độ phân tán đồng nhất của hỗn dịch và bị ảnh hưỏíng bởi:

+ Kích thước tiểu phân phân tán: Tiểu phân càng mịn, hỗn dịch càng bền.+ Độ nhớt của hỗn dịch: Độ nhớt càng lớn, hỗn dịch càng bền

+ Sự chênh lệch tỷ trọng giữcựĩiôi trường phân tán và pha phân tán: Sự chênh lệch càng nhỏ, hỗn dịch càng bền vững

+ Sức căng bề mặt phân cách giữa các tiểu phân dược chất rắn và môi trưòfng phân tán: Sức căng càng lớn, hỗn dịch càng kém bền

1.4.2 Thuốc bột pha hỗn dịch

1.4.2.1 Khái niệm

Tliuốc bột để pha hỗn dịch là dạng thuốc bột đặc biệt có chứa các dược chất và tá dược, thường có chứa chất gây phân tán và chất ổn định, để trước khi dùng có thể chuyển thành dạng hỗn dịch một cách dễ dàng bằng cách lắc với một chất dẫn thích hợp

1.4.2.2 ưu điểm của thuốc bột pha hỗn dịch:

- So với thuốc bột để uống thông thường : Vì thuốc pha thành hỗn dịch

trước khi uống nên khắc phục được nhược điểm khó uống của thuốc bột Hơn nữa sinh khả dụng thưcttig cao hofn thuốc bột

- So với hỗn dịch : Bảo quản, vận chuyển dễ dàng hơn

1.4.23 Một sô tá dược có trong thành phần thuốc bột pha hỗn dịch

- Chất gây thấm : Làm giảm sức căng mặt ngoài và giảm năng lượng

tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và dung môi lỏng, làm cho chất rắn dễ thấm chất lỏng hơn Các chất gây thấm thường dùng là các chất diện hoạt:

+ Chất diện hoạt ion hoá: natri laurylsulfat, benzalkonium clorid .+ Chất diện hoạt không ion hoá; Tween 20, 40, 60, 80, poloxamer

- Chất làm tăng độ nhóft: Hay dùng gelatin, gôm thiên nhiên (gôm adragant, xanthan .), dẫn chất cellulose như: Na CMC, HPMC, HPC

- Chất điều chỉnh pH và hệ đệm: Tạo giá trị pH thích hợp nhằm ổn định dược chất, mặt khác còn có tác dụng điều vị Ví dụ như : Acid citric

- Chất điều hương, điều vị: Đặc biệt thích hơp cho hỗn dịch uống Ví dụ như các loại tinh dầu, vanilin, đường, siro

- Chất bảo quản chống sự phát triển của các loại nấm mốc, vi khuẩn như các paraben, benzalkonium clorid, thimerosal

- Tá dược độn : Lactose, saccarose

- Tá dược hút: CaCOj, MgCOs giúp cho bột khô tơi và thưòng dùng cho thuốc bột có thành phần lỏng hoặc mềm

- Chất màu: Để kiểm tra độ đồng đều của thuốc bột và để thu hút sự chú

ý của khách hàng

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ

2.1 Nguvẽn vát liêu, thiết bỉ và phương pháp nghỉẽn cứu

2.1.1 Nguyên vật liệu

STT Tên nguyên vật liệu Tiêu chuẩn

2 Acid clohydric đặc Tinh khiết hoá học

6 Benzalkonium clorid USP XXIII

10 Ethanol tuyệt đối DĐVN III, 2002

11 Gôm xanthan TF Dược điển Châu Âu 1997

12 Natri laurylsulfat USP XXIII

2.1.2 Thiết bị và phương tiện nghiên cứu

- Máy đo độ hoà tan ERWEKA - DT

- Máy quang phổ uv - VIS HE XIOS GAMMA

- Cân phân tích BP - 121S SARTARIUS

- Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA - SVM

2,2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn

2.2.1.1 Phương pháp đun chảy

Áp dụng với PEG 6000

- Cân PEG 6000, đun chảy, phối hợp dược chất theo tỷ lệ đã định

- Làm lạnh nhanh trong nước đá

- Làm khố trong bình hút ẩm

- Nghiền nhỏ và rây qua rây có đưòfng kính mắt rây 0,315 mm

2.2.1.2 Phương pháp đồng kết tủa (phương pháp dung môi)

Áp dụng với chất mang Ị3 - cyclodextrin

- Hoà tan AM trong một lượng ethanol tuyệt đối

- Hoà tan [3 - cyd trong một lượng nước

- Phối hợp và khuấy kỹ trong một giờ Lọc qua phễu Buchner

- Làm khô trong tủ sấy ở nhiệt độ 40°c, sau đó trong bình hút ẩm trong

24 giờ

- Nghiền nhỏ và rây qua rây có đưòíng kính mắt rây 0,315 mm

2.2.13 Phương pháp nghiền

Áp dụng vơi chất mang ị3 - cyclodextrin

- Cân AM và p - cyd theo tỷ lệ đã định, trộn đều (và chất diện hoạt nếu có)

- Thêm hỗn hợp ethanol- nước

- Nghiền kỹ tạo khối bột nhão

- Làm khô bằng cách sấy ở nhiệt độ 40°c Để ổn định trong bình hút ẩm

trong 24 giờ

- Nghiền nhỏ và rây qua rây có đường kính mắt rây 0,315 mm

2.2.2 Phương pháp chê tạo hỗn hợp vật lý

- Rây AM và |3 - cyd qua rây có đưèmg kính mắt rây 0,315 mm.

- Phối hợp hai bột theo tỷ lệ Sau đó rây lại qua rây trên

2.2.3 Phương pháp chế tạo thuốc bột pha hỗn dịch

- Sấy khô đưòỉng trắng trong tủ sấy ở nhiệt độ 60°c trong 2 đến 3 ngày,

nghiền thành bột mịn và rây qua rây có đường kính mắt rây 0,315 mm

- Nghiền và rây các bột qua rây có đường kính mắt rây 0,315 mm

- Cân các thành phần có trong công thức, trộn theo nguyên tắc trộn bột kép Sau đó rây lại bột qua rây trên

2.2.4 Phương pháp đo độ hoà tan của artemether

Sử dụng máy cánh khuấy

- Nhiệt độ 37 ± l°c

- Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/phút

- Môi trưcmg: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2

- Mẫu thử; Lượng mẫu tương ứng với 50 mg AM

Sau 15, 30, 45, 60, 90 phút hút lấy 10 ml dịch hoà tan, lọc, bổ sung 10 ml môi trường Hút chính xác 4 ml dịch lọc, thêm dung dịch HCl IM trong ethanol tuyệt đối tới vừa đủ 10 ml, Đun cách thuỷ ở 55 ± 1° c trong 5 giờ Lấy ra để

nguội, đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 254 nm.

Kết quả được tính bằng cách so sánh với mẫu chuẩn

- Mẫu chuẩn được pha như sau: Cân chính xác khoảng 50mg AM nguyên liệu Hoà tan trong lOOml ethanol tuyệt đối Hút 2 ml dung dịch vừa pha, thêm dung dịch HCl IM trong ethanol đến vừa đủ 100 ml Tiếp tục tiến hành như mẫu thử

- Song song làm mẫu trắng

2.2.5 Phương pháp kiểm tra độ ổn định của hệ phân tán rắn

Theo dõi sự hiến đổi hoạt chất hằng sắc kỷ lớp mỏng Tiến hành như sau: