Hình 6. Sắc ký đồ của artemether trong hệ phân tán rắn. Vết 1: AM nguyên liệu
Vết 2: Dung dịch AM trong HPTR với chất mang Ị3 - Cyd mới chế tạo. Vết 3: Dung dịch AM trong HPTR với chất mang Ị3 - Cyd sau 6 tháng
bảo quản.
Nhận xét; Với điều kiện sắc ký như đã nêu, không nhận thấy có vết lạ trên sắc ký đồ, chứng tỏ AM trong HPTR với |3 - Cyd vẫn ổn định về mặt hoá học sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện thưòíng.
2.3.4.2. Khảo sát mức độ tan, tốc độ tan của artemether từ hệ phân tán rắn sau thời gian bảo quản
Tiến hành với HPTR của AM và p- Cyd, tỷ lệ 1:10, chế tạo bằng phương pháp nghiền. Kết quả được ghi ở bảng 6 và biểu diễn bằng đồ thị hình 7.
Bảng 6. Độ hoà tan của artemether từ hệ phân tán rắn sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện bình thưòfng.
Thời gian (phút)
Tỷ lệ (%) AM hoà tan
Mẫu nghiên cứu 1 Mẫu nghiên cứu 2 Mẫu nghiên cún 3
15 78,0 76,1 77,1 30 82,5 81,3 82,0 45 82,2 81,9 82,1 60 82,9 82,0 82,3 90 82,9 82,0 82,7 /\ 90- I 1 Ihbi gian (phút)
Hình 7. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của artemether từ hệ phân tán rắn với 3- Cyd sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện bình thường
Nhận xét; Sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện thường, mức độ tan và tốc độ tan của AM trong HPTR với chất mang |3- Cyd hầu như không thay đổi so với khi mới chế tạo. Mặt khác, trên sắc ký đồ không thấy có vết lạ, chứng tỏ HPTR bền vững trong quá trình bảo quản. Nên có thể sử dụng HPTR với P- Cyd để bào chế thuốc bột pha hỗn dịch AM.
2.3.5. Bào chê thuốc bột pha hỗn dịch artemether
Dựa theo công thức thuốc bột pha hỗn dịch AM (biệt dược Artesian ) của công ty dược phẩm TRAPHACO, căn cứ vào những kết quả nghiên cứu đã thu được và thay đổi thành phần tá dược cho phù hợp. Chúng tôi đã bào chế 5 công thức thuốc bột pha hỗn dịch artemether với thành phần như ghi ở bảng 7.
Bảng 7. Thành phần công thức (CT) thuốc bột pha hỗn dịch artemether
STT Thành phần Khối lượng (mg) c r i CT2 C l'3 CT4 CT5 1 Aitemether 300 - - - - 2 Artemether dưới dạng H PTRvớip- Cyd(l:ÌO) - 300 300 300 300
3 Acid citric khan 90 90 90 90 90
4 Aerosil 3 3 3 3 3 5 Bột hương cam 556 556 556 556 556 6 Bột màu cam 4 4 4 4 4 7 Đưòfng trắng 34500 31500 31500 31500 31500 8 Nipagin 80 80 80 80 80 9 Nipazol 20 20 20 20 20 10 Xanthan gum 200 200 200 100 300 11 Avicel CL 611 2250 2250 1500 1500 1500
2.3.6. Đánh giá chất lưọìig của thuốc bột và hỗn dịch
23.6.1. Khả năng hoà tan của artemether từ thuốc bột pha hỗn dịch
Tiến hành theo phưofng pháp như đã ghi trong mục 2.2.4. Kết quả được ghi trong bảng 8.
Bảng 8. Độ hoà tan của artemether tinh khiết và artemether từ thuốc bột pha hỗn dịch Thời gian (phút) ---— . . - - - — — ---— — — ---1 Tỷ lệ (%) AM hoà tan AM tinh khiết C T l (AM nguyên liệu, 200 mg gôm, 2250 mg Avicel) CT2 (h p t r, 200 mg gôm, 2250 mg Avicel) CT3 (HPTR, 200 mg gôm, 1500 mg Avicel) CT4 (HPTR, 100 mg gôm, 1500 mg Avicel) CT5 (HPTR, 300 mg gôm, 15()0mg Avicel) 15 1,5 45,4 65,8 66,9 70,1 54,4 30 11,7 47,7 70,5 75,6 73,9 60,3 4 5 13,5 50,8 71,8 76,2 76,9 6 3 , 1 6 0 15,3 51,5 72,9 76,2 79,4 66,7 9 0 20,9 59,0 73,2 78,2 80,1 70,4
*5ơ sánh khả năng hoà tan của AM tinh khiết và AM cố trong thành phần thuốc hột pha hỗn dịch
Kết quả khảo sát độ hoà tan của artemether cho thấy: Mức độ tan của AM trong các công thức thuốc bột pha hỗn dịch cao hơn nhiều so với AM tinh khiết. Sau 90 phút, độ tan của AM trong bột pha hỗn dịch tăng gấp 2,8 - 3,8 lần AM tinh khiết. Nguyên nhân có thể do ảnh hưcmg của tá dược đã làm tăng tính thấm của AM.
Thời gian (phút)
Hình 8. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của artemether tinh khiết và artemether trong thành phần thuốc bột
* So sánh mức độ hoà tan của artemether từ thuốc hột hào chế hằng dược chất tinh khiết và từ hệ phân tán rắn với ß - cyclodextrin
Tiến hành khảo sát độ hoà tan của artemether từ thuốc bột pha hỗn dịch bào chế từ dược chất tinh khiết và bào chế từ HPTR với ß - Cyd. Kết quả được biểu diễn bằng đồ thị ở hình 9.
Hình 9. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của artemether từ thuốc bột bào chế bằng dược chất tinh khiết và bằng hệ phân tán rắn với ß - cyclodextrin
Căn cứ vào đồ thị hình 9 có thể thấy: Mức độ tan và tốc độ tan của AM trong thuốc bột điều chế theo CT 2 lớn hơn CT 1. Sau 90 phút, mức độ tan của AM trong CT 2 lớn hơn trong CT 1 khoảng 14%. Sau 15 phút, tỷ lệ AM hoà tan từ thuốc bột pha hỗn dịch bào chế theo CT 1 đạt 45,4%, trong khi theo CT 2 đạt 65,8%. Thành phần tá dược giữa CT 1 và CT 2 không thay đổi, chỉ khác nhau ở nguyên liệu. Trong CT 1, dược chất là AM tinh khiết, còn CT 2, AM dưới dạng HPTR với ß - Cyd, điều chế theo phương pháp nghiền, tỷ lệ 1:10. Chứng tỏ, khi đưa vào HPTR, mức độ tan và tốc độ tan của AM đã được cải thiện đáng kể. Kết quả này phù hợp với kết quả khảo sát độ tan của AM trong HPTR đã tiến hành ở trên.
* So sánh khả năng hoà tan của artemether từ thuốc hột pha hỗn dịch khỉ thay đổi tỷ lệ Avicel CL 611 trong công thức.
Để thấy rõ ảnh hưởng của nồng độ Avicel sử dụng trong thuốc bột tới độ hoà tan của dược chất, đã tiến hành khảo sát độ hoà tan của AM trong thuốc bột pha hỗn dịch sử dụng Avicel với 2 tỷ lệ khác nhau. Kết quả được biểu thị trong hình 10.
- • - C T 2
- m - C Y 2 >
30 45 60 75 90
Thời gian (phút)
Hình 10. Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của artemether từ thuốc bột khi thay đổi nồng độ Avicel.
Có thể thấy rằng: Mức độ tan của AM từ thuốc bột điều chế theo CT 3 lớn hơn CT 2. Thành phần tá dược giữa CT 2 và CT 3 tương tự nhau, chỉ khác
nhau ở hàm lượng Avicel: CT 2 chứa 2250 mg, CT 3 chứa 1500 mg. Như vậy, khi tăng hàm lượng Avicel, độ nhớt của hỗn dịch tăng lên, độ hoà tan của AM giảm.
* So sánh khả năng hoà tan của artemether trong thuốc hột pha hỗn dịch khi thay đổi nồng độ gôm xanthan.
Nhằm khảo sát ảnh hưởng của nồng độ gôm xanthan sử dụng trong thuốc bột tới độ hoà tan của dược chất, đã tiến hành khảo sát độ hoà tan của AM trong thuốc bột pha hỗn dịch, sử dụng gôm xanthan với 3 tỷ lệ khác nhau và giữ nguyên nồng độ Avicel. CT 3 dùng 200 mg gôm, CT 4 dùng 100 mg gôm, CT 5 dùng 300 mg gôm. Kết quả được biểu thị trong hình 11.
/\
90 - • - C T 3
Thời gian (phút)
Hình 11. Đổ thị biểu diễn tốc độ hoà tan của artemether klii thay đổi nồng độ gôm xanthan.
Theo đồ thị hình 11: Độ hoà tan của AM trong CT 4, chứa 100 mg gôm xanthan là lớn nhất, sau 90 phút đạt 80, 1%. Trong khi đó, ở CT 5, chứa 300 mg gôm xanthan là nhỏ nhất, sau 90 phút đạt 70,4%.
Để đánh giá chất lượng hỗn dịch, ngoài độ hoà tan của AM, hỗn dịch thuốc cần phải ổn định trong quá trình bảo quản. Tiếp tục khảo sát một số tính chất của thuốc bột và hỗn dịch pha chế từ các bột đó như tốc độ lắng trầm, tỷ trọng của bột. Kết quả được trình bày trong bảng 9
Bảng 9. Đặc tính của thuốc bột và hỗn dịch. Công thức C T l (AM nguyên liệu, 200 mg gôm, 2250 mg A vicel) CT2 (HPTR, 200 mg gôm, 2250 mg A vicel) CT3 (HPTR, 200 mg gôm, 1500 mg A vicel) CT4 (HPTR, 100 mg gôm, 1500 mg A vicel) CT5 (HPTR, 300 mg gôm, 1500 mg A vicel) Tỷ trọng của bột 0,7987 0,8000 0,7547 0,8163 0.7987 Thời gian phân lófp (ngày) 10 10 5 1 12 Tỷ lệ (%) lớp lắng đọng sau 12 ngày 98,5 98,5 96,0 94,0 99,0
Từ các số liệu ở bảng 9 chúng tôi nhận thấy :
- Tỷ trọng của các bột pha hỗn dịch bào chế theo các công thức 1, 2, 3, 4, 5 khác nhau không đáng kể.
- Thời gian phân lớp của hỗn dịch pha từ các bột bào chế theo 5 công thức khác nhau do tỷ trọng, độ nhớt khác nhau. Thời gian phân lớp
của hỗn dịch bào chế theo CT 4 là ngắn nhất (1 ngày), còn hỗn dịch bào chế theo CT 5 dài nhất (12 ngày).
- Tỷ lệ (%) lớp lắng đọng của hỗn dịch pha từ bột bào chế theo CT 5 lớn nhất (99%) và theo CT 4 nhỏ nhất (94%).
Tuy nhiên, theo nguyên tắc chung, các thuốc bột và hỗn dịch bào chế theo các công thức trên đều đạt chất lượng.
Trong 5 công thức thuốc bột để pha hỗn dịch đã nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy: Thuốc bột được bào chế theo CT 4 là tốt nhất trong số 5 công thức đã khảo sát, vì chế phẩm bào chế theo công thức này vừa đảm bảo độ hoà tan của AM, vừa đảm bảo được độ ổn định khi pha thành hỗn dịch.
PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
3.1. Kết luận
Sau một thời gian nghiên cứu xây dựng công thức thuốc bột pha hỗn dịch artemether, chúng tôi rút ra một số kết luận sau :
- Khi phối hợp artemether với các chất mang thân nước như PEG 6000 và đặc biệt là ß- cyclodextrin, dù ở dạng hỗn hợp vật lý hay hệ phân tán rắn, mức độ tan và tốc độ tan của artemether đều tăng đáng kể. Trong đó hệ phân tán rắn tốt hofn hỗn hợp vật lý.
- Khi tăng tỷ lệ chất mang ß- cyd trong hệ phân tán rắn, mức độ tan và tốc độ tan của artemether cũng tăng theo : Hệ 1:10 > 1:5 > 1:2. Tuy nhiên, mức độ tan, tốc độ tan của artemether không tăng thêm so với hệ 1:10 khi nâng tỷ lệ dược chất : chất mang lên 1:15.
- Phương pháp nghiền là thích hợp để chế tạo hệ phân tán rắn của artemether với ß - cyclodextrin.
- Đã lựa chọn được hệ phân tán rắn của artemether và ß - cyclodextrin với tỷ lệ 1:10, chế tạo bằng phương pháp nghiền, thích hợp để ứng dụng vào thuốc bột pha hỗn dịch, vừa đảm bảo ổn định, đảm bảo tăng mức độ tan và tốc độ tan của artemether.
- Mức độ tan và tốc độ tan của artemether tỷ lệ nghịch với nồng độ của chất làm tăng độ nhớt. Do đó cần lựa chọn chất làm tăng độ nhớt với nồng độ thích hợp.
- Từ các kết quả nghiên cứu thu được, đã đề xuất công thức thuốc bột pha hỗn dịch artemether với thành phần như sau:
Artemether 300 mg (dưới dạng HPTR với p - Cyd, 1:10)
Acid citric khan 90 mg
Aerosil 3 mg Avicel CL 611 1500 mg Gôm xanthan 100 mg Nipagin 80 mg Nipazol 20 mg Bột hương cam 556 mg Bột màu cam 4 mg Đưòfng trắng 31500 mg 4.2.Đề xuất
Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định và tác dụng in vivo của bột pha hỗn dịch artemether chế từ hệ phân tán rắn với p - cyclodextrin để sớm được ứng dụng vào thực tế sản xuất và điều trị sốt rét.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, Kỹ thuật hào chế và sinh dược học các dạng thuốc, 1997, tập I.
2. Ngô Hùng Cưòĩig, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, 1996.
3. Nguyễn Văn Long, Một số vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong các dạng thuốc, Tạp chí Dược học, 1993,6, 10-14.
4. Nguyễn Văn Lượng, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, 2000. 5. Đỗ Hữu Nghị, Luận án tiến sỹ dược học, 1998.
6. VidaU 2000, 170. 7. Vỉdal, Ỉ994, 201-202.
8. http://www.m alariacure.com /acatalog/AFRA-Pharm a-English- 1 .html.
9. Le Dinh Cong, The role o f artemisinin and it's derivatives prodcuted by Vietnam in overcoming drug resistant malaria and malaria control in Vietnam 1991 - 2000, Pharma indochina II, 20-23 October 2001, Hanoi- Vietnam.
10. Autol M. E., Pharmaceutics - The science o f dosage form design,
Churchil livingstone, 1998, 269-280.
11. Craig D. Q. M., The mechanisms o f drug release from solid dispersion in water-soluble polymers, Int. J. Pharm., 2002, 231, 131-144.
12. Kananishi K. et al., Suhstained release o f Flufenamic acid from a Dru^-Triacetyl-^- cyclodextrin complex, Biol. Pharm. Bull., 1997, 20,1, 66-70.
13. Kang J. et al., Cyclodextrin complexation: influence on the solubility, stability and cytotoxicity o f camptothecin, an antineoplastic agent, Eu. Pharm. Sci., 2002,15, 163-170.
14. Karbwang J. and W. H. Wemsdorfer, Clinical pharmacology o f antimalarials, Mahidol university, 1993, 253-294.
15. Kibbe A.H., Handbook o f Pharmaceutical Excipients, Third Ed., Pharmaceutical Press, 2000, 165-167.
16. Kim Eun-Young et al., rhEFGI HP- ß- CyD complex in poloxamer gel for ophthalmic delivery, Int. J. Pharm., 2002, 232, 159-167.
77. Krishini A. K. et al., Micellar solubilization o f a new antimalarial drug, ß-arteether, J. Phar. Sei., 1989, 78, 7, 547-577.
18. Larrucea E. et al., Study o f complexation Behavior o f Tenoxicam with Cyclodextrins in Solution: Improved Solubility and Percutaneous Permeability, Drug Develop. Ind. Pharm., 2002, 28, 3, 245-252.
19. Lefevre G. et al.. Pharmacokinetic interaction trial between
co-artemether and mefloquine, Eu. J. Pharm. Sei., 2000,10, 141-151.
20. Li J et al.. The solid-state stability o f amorphous quinapril in the presence o f ß- cyclodextrins, J. Pharm., Sei., 2002, 91,1, 229-243.
21. Li Q. G. et al., The pharmacokinetic and bioavailability o f
Dihydroartemisinin, arteether, artermether, artesunic acid and artelinic acid in rat., J. Pharm. Pharmacol, 1998, 50, 171-182.
22.Lieberman H. A. et al.. Pharmaceutical dosage forms, 1989, Vol.2, 1- 41.
23. Loftsson T., M.Masson, Cyclodextrins in topical drug formulations: theory and practice, Int. J. Pharm., 2001, 225, 15-30.
24. Loftsson T., M.Masson and H.H. Sigurdsson, Cyclodextrin and drugs permeability through semi-permeable cellophane membranes.
25. McCandless R. and S. H. Yalkowsky, ejfect o f hydroxypropyl-ß-