Khảo sát hiệu giá của vacxin sởi được sản xuất tại Polyvac dùng cho thử nghiệm lâm sàng

Bệnh sởi là một bệnh nhiễm trùng cấp tính do virut sởi gây nên, lây nhiễm theo đường hô hấp và dễ lây thành dịch, đặc biệt là ở trẻ em

Mục lục

Trang

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 - TỔNG QUAN 3

1.1 Virut sởi 3

1.1.1 Phân loại 3

1.1.2 Hình thái học 4

1.1.3 Cấu trúc kháng nguyên 4

1.2 Bệnh sởi 5

1.2.1 Chu kỳ phát triển của virut sởi trong cơ thể bệnh nhân 5

1.2.2 Đáp ứng miễn dịch tự nhiên với virut sởi 7

1.2.3 Biến chứng của bệnh sởi 8

1.2.4 Tình hình mắc bệnh sởi hiện nay 9

1.2.4.1 Tình hình mắc bệnh sởi trên Thế giới 9

1.2.4.2 Tình hình mắc bệnh sởi ở Việt Nam 11

1.3 Phòng và điều trị bệnh sởi 14

1.3.1 Vacxin phòng bệnh sởi 14

1.3.1.1 Vacxin bất hoạt 15

1.3.1.2 Vacxin sống giảm độc lực 15

1.3.1.3 Vacxin sởi kết hợp với vacxin quai bị và rubella (MMR) 16

1.3.2 Điều trị bệnh sởi 17

1.4 Tình hình tiêm chủng vacxin sởi phòng bệnh tại Việt Nam 17

1.5 Sản xuất vacxin sởi tại Việt Nam 18

1.6 Kiểm định vacxin sởi sản xuất tại Việt Nam 19

1.7 Thử nghiệm lâm sàng 19

Chương 2 - VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Phương pháp chuẩn độ hiệu giá bằng tạo đám hoại tử 21

2.1.1 Nguyên vật liệu 21

2.1.1.1 Mẫu chuẩn 21

2.1.1.2 Hoá chất, môi trường 21

2.1.1.4 Tế bào sử dụng 22

2.1.1.5 Môi trường sử dụng 22

2.1.2 Quy trình thực hiện 24

2.1.2.1 Chuẩn bị mẫu và mẫu chuẩn 24

2.1.2.2 Pha loãng, gây nhiễm, nuôi 24

2.1.2.3 Phương pháp tính kết quả 26

2.2 Phương pháp khảo sát hiệu giá vacxin sởi dùng cho thử nghiệm lâm sàng 28

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu 28

2.2.2 Quy trình chuẩn độ hiệu giá 29

2.2.3 Phương pháp khảo sát 29

Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 30

3.1 Kết quả hiệu giá vacxin sởi (M-0107) 30

3.2 Kết quả hiệu giá vacxin sởi (M-0207) 32

3.3 Kết quả hiệu giá vacxin sởi (M-0307) 34

3.4 Kết quả hiệu giá vacxin sởi đối chứng (R) 36

KẾT LUẬN 39

TÀI LIỆU THAM KHẢO 40

Năm 1954, những thành công của Enders và Peebles trong việc phân lập virutsởi đã đánh dấu một bước tiến mới trong nghiên cứu bệnh sởi Việc nghiên cứu dịch tễhọc bệnh sởi đã được thực hiện trên nhiều nước và kết quả cho thấy vacxin sởi có vaitrò then chốt trong việc phòng bệnh sởi Các chiến dịch tiêm chủng trên diện rộng vàphác đồ tiêm vacxin đã làm giảm đáng kể tỉ lệ mắc bệnh sởi

Tuy nhiên trong những năm gần đây dịch sởi lại bùng nổ ở nhiều nước như Mỹ,Anh, Canada, tại các nước đang phát triển, đặc biệt là ở các vùng nhiệt đới châu Phi vàchâu Á Việc phòng chống bệnh sởi còn gặp nhiều khó khăn, dịch bệnh vẫn còn hoànhhành đáng kể Ở Việt Nam, bệnh sởi vẫn còn là bệnh nguy hiểm đối với trẻ em năm

2000 có 16.200 trẻ em mắc bệnh sởi [2] Vì thế từ những năm 1982 vacxin sởi đã làmột trong 6 vacxin được đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng để gây miễn dịchchủ động cho trẻ em Mục tiêu cuối cùng của chương trình này là thanh toán bệnh sởitrên toàn Thế giới Muốn thực hiện có hiệu quả chương trình tiêm chủng thì việc đảmbảo chất lượng vacxin, trong đó có hiệu lực của vacxin là hết sức quan trọng

Hiệu lực của vacxin sởi được thể hiện bằng hiệu giá virut và được xác định bằngkhả năng gây hủy hoại tế bào cảm thụ Vero của virut vacxin Hiệu giá là chỉ tiêu quantrọng quyết định tính sinh miễn dịch và hiệu quả bảo vệ của vacxin Vì là vacxin sống

ảnh hưởng trong quá trình bảo quản và vận chuyển đến người sử dụng nhất là trongđiều kiện khí hậu nhiệt đới của nước ta, do đó ngoài việc kiểm tra hiệu giá của vacxinkhi mới sản xuất ra còn phải giám sát kiểm tra chất lượng, hiệu giá của vacxin trênthực địa

Để góp phần vào việc đánh giá chất lượng vacxin dùng trong chương trình tiêm

chủng mở rộng tại Việt Nam, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu: “Khảo sát hiệu giá của vacxin sởi được sản xuất tại Polyvac dùng cho thử nghiệm lâm sàng” Nhằm

giải quyết 3 mục tiêu:

1 Hiệu giá vacxin Sởi sản xuất tại Polyvac đạt tiêu chuẩn của WHO

2 Hiệu giá vacxin tại bàn tiêm thử nghiệm lâm sàng cũng đạt tiêu chuẩn củaWHO

3 Biến động hiệu giá vacxin trong quá trình vận chuyển vacxin tới địa điểmtiêm

Chương 1 - TỔNG QUAN 1.1 Virut sởi

- Giống nhau về hình thái, kích thước

- Chúng có đặc điểm chung nổi bật là đều gây hiệu lực hủy hoại trên nuôicấy tế bào tạo các hợp bào đa nhân, các tiểu thể trong bào tương và trong nhân

- Ba virut này là các týp đơn đều gây bệnh giống nhau trên vật chủ mẫncảm [20]

1.1.2 Hình thái học

Những kết quả nghiên cứu dùng siêu ly tâm và kính hiển vi cho thấy cácvirion sởi là những hạt có vỏ bọc, hình cầu, với lõi nucleocapsid hoặc là xoắncuộn hoặc là hình sợi chỉ Đường kính có nhiều kích cỡ, thay đổi từ 120-150 nm,tính trung bình là 150 nm bao gồm 6 protein Bên trong của vỏ capsid là chuỗiARN là bộ gen di truyền được cấu tạo hình xoắn ốc với 3 protein Vỏ ngoài cùngcủa virut sởi là chất glycoprotein với chất ngưng kết hồng cầu (H) hình nón làmột kháng nguyên lây nhiễm quan trọng của virut sởi và protein F [1]

1.1.3 Cấu trúc kháng nguyên

Norrby và Gollman đã miêu tả 4 cấu trúc kháng nguyên khác nhau củavirut sởi:

- Kháng nguyên kết hợp bổ thể

- Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu

- Kháng nguyên tan máu

- Kháng nguyên trung hòa

Trong đó, hai kháng nguyên chính để nhận biết virut sởi là kháng nguyênngưng kết hồng cầu và kháng nguyên tan máu [11]

Các nghiên cứu cho thấy kháng nguyên gây ngưng kết hồng cầu là khángnguyên gây đáp ứng miễn dịch bảo vệ vì khi tiêm kháng nguyên ngưng kết hồngcầu tinh khiết cho người và động vật thấy xuất hiện kháng thể sởi với hiệu giácao, giống như gây miễn dịch bằng vacxin sởi bất hoạt bởi formalin [4]

Sự tác động giữa kháng nguyên ngưng kết hồng cầu của virut sởi với hồngcầu khỉ chủ yếu là do phản ứng enzyme vì tốc độ phản ứng ngưng kết hồng cầutăng khi nhiệt độ tăng đến 370C [3] Rất có thể ban đầu enzyme của virut phá hủy

một số cấu trúc trên bề mặt hồng cầu, sau đó các thụ thể được bộc lộ, tạo điềukiện để gây ngưng kết hồng cầu.

Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu bền vững với nhiệt độ 600C trong hơn

1 giờ, nhờ ở đặc điểm của vi rút sởi không có hoạt tính neuraminidaza [5]

Các nghiên cứu cho thấy các thụ thể do hoạt tính ngưng kết hồng cầucủa vi rút sởi không bị phá hủy bởi các enzyme phá hủy thụ thể Các khángnguyên ngưng kết hồng cầu cũng không nhạy cảm với các enzyme ARN-aza

và ADN-aza [7]

Kháng nguyên tan máu là một glycoprotein có trên bề mặt vỏ ngoài virutvới chức năng dung hợp tế bào để tạo các hợp bào Hoạt tính tan máu của virutsởi có liên quan chặt chẽ với khả năng gây hủy hoại tế bào sớm, nó giúp chovirut sởi dễ dàng xâm nhập vào bên trong tế bào và tương ứng với khả năng gâynhiễm của virut

Kháng nguyên tan máu có pH thích hợp là 8,0 [14]

Kháng nguyên trung hòa nằm ở vỏ ngoài virut và tham gia vào phản ứng trung hòa [3,6]

1.2 Bệnh sởi

1.2.1 Chu kỳ phát triển của virut sởi trong cơ thể bệnh nhân

Bệnh sởi là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp có khả năng lây nhiễmcao Bệnh này hay lây đến nỗi 90% những người tiếp xúc với bệnh nhân sẽ bị lâysởi nếu chưa tiêm phòng Virut sởi có ở mũi và cổ họng của bệnh nhân Họthường đã có thể lây bệnh cho người khác 4 ngày trước khi vết đỏ xuất hiện Khibệnh nhân ho, hắt xì, hay nói chuyện, những giọt nước rất nhỏ có chứa virut sẽbắn ra không khí và người khác có thể hít vào và họ sẽ bị lây bệnh Một khi virut

sởi vào cơ thể bệnh nhân, chúng thường nhân lên trong những tế bào đường hôhấp trên Sau đó bệnh sẽ lan khắp cơ thể kể cả hệ hô hấp và da.

* Triệu chứng bệnh: Khoảng 10 tới 12 ngày sau khi tiếp xúc với virut

sởi, những triệu chứng sau đây có thể xảy ra:

- Sốt, Ho khan, Chảy nước mũi, Mắt đỏ,

- Những nốt rất nhỏ với trung tâm mầu xanh trắng xuất hiện bên trongmiêm mạc má Những nốt này có tên là đốm Koplik

- Người mọc ra những đốm đỏ lớn, phẳng, chụm vào nhau

* Diễn biến của bệnh

Giai đoạn ủ bệnh

Thời kỳ ủ bệnh thường kéo dài từ 10 đến 12 ngày là thời gian từ khivirut gây bệnh sởi xâm nhập vào cơ thể đến khi xuất hiện những dấu hiệuđầu tiên của giai đoạn tiền triệu Trong giai đoạn này không biểu hiện triệuchứng gì của bệnh

Giai đoạn tiền triệu chứng

Giai đoạn tiền triệu thường kéo dài 3 đến 5 ngày được đặc trưng bởi sốtmức độ nhẹ đến vừa, ho khan, chảy mũi nước, viêm kết mạc mắt Những triệuchứng này hầu như luôn luôn xảy ra trước khi nội ban xuất hiện Nội ban hay hạtKoplik là dấu hiệu chỉ điểm của bệnh Hạt Koplik là những hạt nhỏ bằng hạt cát,màu trắng ngà, xung quanh có viền đỏ Hạt thường xuất hiện và biến mất nhanhtrong vòng 12 đến 24 giờ Kết mạc mắt có thể bị viêm đỏ và có dấu hiệu sợ ánhsáng

Giai đoạn phát ban

Đây là giai đoạn điển hình nhất của bệnh với triệu chứng phát ban tuần tựtrên da Ban thường xuất hiện đầu tiên ở vùng chân tóc phía sau tai, sau đó xuấthiện ở mặt và lan dần xuống phía dưới trong vòng 24 đến 48 giờ Ban sởi lànhững ban dạng dát-sẩn hơi nổi lên trên bề mặt da, sờ mịn như nhung và khôngđau, không hoặc ít ngứa, không sinh mủ Trong trường hợp nhẹ, ban thườngđứng gần nhau nhưng riêng rẽ Trong trường hợp nặng, ban có xu hướng hợp vớinhau làm thành những ban lớn hơn, thậm chí từng mảng xuất huyết (sởi đen).Trong thể đặc biệt nặng, ban có thể có dấu hiệu xuất huyết Khi ban lan đến chânthì sốt cũng đột ngột giảm đi nếu không có biến chứng Sau đó ban cũng nhạtdần và mất đi đúng theo tuần tự nó đã xuất hiện, nghĩa là cũng từ trên xuốngdưới Sau khi ban mất đi, trên da còn lại những dấu màu sậm lốm đốm như vằn

da báo [10]

Sởi không điển hình

Một số trường hợp bênh sởi biểu hiện không giống như miêu tả ở trên nhưtrong trường hợp bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, ban có thể không điển hình.Các trường hợp này thường thấy ở bệnh nhân AIDS, hội chứng thận hư, điều trịthuốc ức chế miễn dịch

1.2.2 Đáp ứng miễn dịch tự nhiên với virut sởi

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là biểu hiện quan trọng cả giaiđoạn bệnh lý và phục hồi bệnh Ức chế đáp ứng miễn dịch đặc hiệu bắt đầu cùngvới những biểu hiện lâm sàng của bệnh, trước khi phát ban và kéo dài trong vòngvài tuần sau khi hồi phục bệnh Các kháng thể do đáp ứng miễn dịch tự nhiênngay khi ban xuất hiện Khởi đầu là IgM tiếp sau là các IgG và IgA trong huyếtthanh và dịch tiết Các kháng thể này sinh ra nhằm chống lại các kháng nguyên

lạ trong cơ thể chúng đạt đỉnh cao vào ngày thứ 7 đến thứ 10 sau khi phát ban,

sau đó giảm nhanh và biến mất Các kháng thể được sinh ra để trực tiếp khánglại các protein khác nhau của virut được phát hiện không giống nhau bằng cácxét nghiệm huyết thanh học Kháng thể với protein N được sản xuất nhanh vànhiều, được xác định ngay giai đoạn nhiễm trùng tiên phát bằng kỹ thuật kết hợp

bổ thể Chính vì sự hình thành kháng thể kháng N ở mức độ nhiều như vậy chophép nhận định kết quả là âm tính khi không phát hiện được chúng trong huyếtthanh [7] Sau khi khỏi bệnh, cơ thể chúng ta sẽ có kháng thể chống bệnh nên ta

sẽ không mắc bệnh sởi lại nữa Nếu bạn sinh trước năm 1957, bạn thường đã cókháng thể chống bệnh dù chưa hề chủng ngừa Ðó là vì bạn đã sống qua nhiềuthời kỳ mà bệnh sởi hoành hành rất nhiều và nhiều phần bạn đã có nhiễm virut

dù có thể không lộ ra Do đó bạn đã có được miễn dịch

1.2.3 Biến chứng của bệnh sởi

Các biến chứng thường gặp của sởi là viêm tai giữa, viêm phổi, tiêu chảy,viêm não Chính các biến chứng này làm kéo dài thời gian bệnh, ảnh hưởng đếndinh dưỡng của trẻ Hậu quả là suy dinh dưỡng

1 Viêm phổi biến chứng gây ra do chính bản thân virut sởi (viêm phổi tế bàokhổng lồ) Viêm phổi do sởi ở bệnh nhân AIDS thường gây tử vong và hiếm khi

có ban điển hình Thường gặp hơn là bội nhiễm vi khuẩn gây nên viêm phổi Các

vi khuẩn thường gặp là phế cầu khuẩn, liên cầu khuẩn nhóm A, tụ cầu khuẩn vàHemophilus Influenzae týp b

2 Viêm tai giữa là biến chứng luôn luôn phải nghĩ đến ở trẻ mắc sởi.Nguyên nhân gây bệnh cũng tương tự như trong viêm phổi Nếu không phát hiệnkịp thời, viêm tai giữa có thể gây thủng màng nhĩ, ảnh hưởng đến thính lực Đôikhi viêm tai giữa cấp không được điều trị đúng có thể đưa đến viêm tai giữa mạntính với biến chứng nguy hiểm là viêm tai xương chủm và áp xe não

3 Tiêu chảy cũng là biến chứng thường gặp sau mắc sởi, đặc biệt ở nhữngtrẻ suy dinh dưỡng và thiếu vitamin A Trẻ dễ bị mắc lỵ trực trùng và tiêu chảykéo dài Đôi khi do cơ thể suy kiệt, bệnh nhi dễ có nguy cơ nhiễm trùng huyết

tiêu điểm từ ruột

4 Viêm loét giác mạc: đây là biến chứng kinh điển và đáng sợ Trẻ suy dinhdưỡng và thiếu vitamin A là những đối tượng có nguy cơ cao nhất Bệnh có thểdiễn biến từ loét gây mờ giác mạc, hỏng toàn bộ giác mạc đến làm mủ trongnhãn cầu Hậu quả là giảm thị lực đến mù vĩnh viễn toàn bộ Biến chứng nàyhiện nay cũng đã giảm rõ nhờ điều kiện dinh dưỡng được cải thiện và nhờ vàochiến dịch bổ sung vitamin A cho cộng đồng

5 Sởi làm suy giảm chức năng miễn dịch của cơ thể nên có thể tạo điều kiệncho thể lao tiềm ẩn tái bùng phát mạnh mẽ

6 Viêm cơ tim cũng có thể xảy ra nhưng hiếm gặp hơn

tương quan giữa mức độ nặng của bệnh sởi với khả năng xuất hiện viêm não.Cũng không có tương quan giữa triệu chứng khởi đầu của viêm não với tiênlượng của nó Có hai thể viêm não do sởi Một thể là do phản ứng miễn dịchthông qua sự hình thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể Một thể khác là do

sự hiện diện của virut sởi tồn tại trong tế bào thần kinh gây nên viêm não chậm

có thể xuất hiện 5 năm thậm chí 15 năm sau khi mắc sởi

8 Các biến chứng thần kinh khác là hội chứng Guillain-Barrée, liệt nửangười, huyết khối tĩnh mạch não, thường ít gặp [11]

1.2.4 Tình hình mắc bệnh sởi hiện nay

1.2.4.1 Tình hình mắc bệnh sởi trên Thế giới

Bệnh sởi có mặt ở khắp các nước trên Thế giới Ở những nước tiêm phòngvacxin rộng rãi, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do sởi giảm xuống rõ rệt, tuy nhiêntrong những năm gần đây, bệnh sởi dần quay chở lại và dịch sởi bắt đầu bùng nổngay cả ở các nước công nghiệp phát triển như Mỹ, Hà Lan, Anh, Trung Quốc.

Theo thống kê, kể từ năm 1995 khi áp dụng hệ thống thống kê bệnh nhânhiện đại thì số bệnh nhân sởi ghi nhận được ở Anh và xứ Wales vào năm 1998 là

56 trường hợp Đến năm 2006 số bệnh nhân mắc loại bệnh này tăng lên đột biến:tính riêng trong năm 2006 số bệnh nhân sởi đã tăng từ 78 tới 740 trường hợp,năm 2007 đã là 990 trường hợp và trong 9 tháng đầu năm 2008 con số này đãtăng lên tới 1049 trường hợp

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), mỗi năm có khoảng 30triệu người trên toàn Thế giới bị nhiễm sởi Chỉ tính riêng năm 2006, đã có hơn

240 ngàn người, chủ yếu là trẻ em bị tử vong do mắc sởi

Sở dĩ bệnh sởi trong mấy năm trở lại đây tăng đột biến ở Anh và xứ Wales

là do ngày càng nhiều các ông bố, bà mẹ hoặc là quên, hoặc là từ chối khôngtiêm vacxin phòng bệnh sởi, bệnh quai bị, bệnh rubella cho trẻ

Mà nguyên nhân của vấn đề này là do vào năm 1998 có xuất hiện giả thiết

về khả năng tự miễn dịch với bệnh sởi, bệnh quai bị, bệnh rubella, do đó ít nhiều

có ảnh hưởng đến tâm lý của các bậc cha mẹ Mặc dù khi đó, các nhà khoa học

đã lên tiếng bác bỏ giả thiết này, song tỷ lệ miễn dịch ở trẻ vẫn ở mức thấp

Người đại diện của Cơ quan Bảo vệ sức khoẻ cộng đồng của Anh cho biết,việc trẻ em không tiêm phòng bệnh sởi, bệnh quai bị, bệnh rubella có thể lànguyên nhân chính dẫn tới sự phát triển nhanh của loại bệnh lây nhiễm này trongthời gian gần đây

Các chuyên gia dự đoán rằng, chỉ tính riêng ở Anh, số bệnh nhân bị bệnhsởi có thể tăng lên từ 30.000 đến 100.000 trường hợp/năm Để ngăn chặn sự lâylan bệnh truyền nhiễm này sang các khu vực khác cần phải tiến hành tiêm vacxin

mở rộng cho các em học sinh

Bệnh sởi cũng là một vấn đề nghiêm trọng tại Nhật Bản Riêng ởHokkaido, trong số 541 trường hợp mắc bệnh sởi, trẻ em chiếm khoảng 17,7%,trong đó trẻ trên 6 tháng tuổi chiếm 68%, 95% số mắc bệnh đều chưa tiêm phòngvacxin Điều đó cho thấy sự cấp bách của việc tiêm phòng cho trẻ ngay từ khidưới 1 tuổi [16]

Từ vài chục năm nay, với thuốc chích ngừa sởi, bệnh sởi ít xảy ra ở nhữngquốc gia tiến bộ, chẳng hạn như Mỹ, nhưng vẫn còn là một ám ảnh kinh hoàng cho những người dân các nước đang phát triển

Bệnh lại rất hay lây và dễ dàng lan ra từ những người du lịch quốc tế Hiệnnay trên Thế giới có đến 30 tới 40 triệu trường hợp bệnh sởi xảy ra, gây ra hơn 750.000 cái chết

1.2.4.2 Tình hình mắc bệnh sởi ở Việt Nam

Hầu như không một người Việt Nam nào không từng nghe nói tới bệnhsởi Ðứa bé nào bị mọc nhiều nốt đỏ trong người cũng được cho là đang bị “bansởi” Một đứa bé dưới 5 tuổi có thể bị rất nhiều bệnh có kèm theo triệu chứng nổinhững vết đỏ khắp người và lần nào cũng cho là lên ban, phải kiêng ra nắng gió,phải kiêng nước, nếu không thì sẽ bị “chạy hậu”

Tỷ lệ mắc bệnh sởi tại Việt Nam đã giảm rõ rệt trong những năm qua, đây

là hiệu quả của hoạt động tiêm chủng mở rộng (TCMR) được triển khai rộng rãitrên cả nước Tuy nhiên cho đến nay bệnh sởi vẫn chưa được loại trừ tại ViệtNam Thời tiết sắp chuyển sang mùa đông xuân - mùa bệnh sởi phát triển mạnh

nên những hiểu biết về căn bệnh này và cách phòng chống sẽ giúp cộng đồnghiểu rõ hơn giá trị của việc phòng bệnh bằng vacxin.

Chương trình TCMR đã làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và mắc bệnh sởi ởViệt Nam.Tỷ lệ lưu hành bệnh sởi ở Việt Nam hiện đã giảm đến 573 lần so vớitrước năm 1985, thời điểm bắt đầu chương trình TCMR Căn bệnh này đangđược khống chế tốt và dự kiến sẽ bị loại trừ vào năm 2010

Tình hình bệnh sởi ở Việt Nam thời kỳ trước khi tiêm 1 liều vacxin sởitrong chương trình TCMR cũng tương tự như ở các nước trên Thế giới Trongthời kỳ này được ghi nhận ở miền Bắc Việt Nam với tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất là65/100.000 người dân (năm 1981), tỷ lệ mắc cao nhất là 137,7/100.000 ngườidân (năm 1979) và 125,7/100.000 người dân (năm 1983) và đây là 2 đỉnh củamột chu kỳ dịch sởi cách nhau khoảng từ 4-5 năm Bệnh sởi lưu hành địaphương ở mọi nơi trong cả nước và phổ biến ở trẻ em, nhất là ở trẻ dưới 5 tuổi

Việc gây miễn dịch phòng bệnh sởi bằng một liều vacxin sởi sống giảmđộc lực được bắt đầu trong chương trình TCMR ở Việt Nam từ tháng 10 năm

1985 Sau 5 năm, tỷ lệ tiêm 1 liều vacxin sởi cho trẻ em từ 9 - 11 tháng tuổi đãtăng dần từ 19% (năm 1985) tới 89% (năm 1989) và tỷ lệ mắc bệnh sởi đã giảmxuống từ 91/100.000 người dân (năm 1986) xuống 23/100.000 người dân (năm1989) Từ đó đến năm 2000, tỷ lệ tiêm 1 liều vacxin sởi luôn được duy trì trên90% và tỷ lệ mắc bệnh sởi đã giảm đến mức thấp nhất là 8,55/100.000 người dân

và cao nhất là 19,01/100.000 người dân (năm 1993) và 23,16/100.000 dân (năm2000) và đây cũng là 2 đỉnh của một chu kỳ dịch sởi cách nhau khoảng từ 8 - 9năm của thời kỳ sau khi tiêm vacxin sởi Như vậy, sau 16 năm thực hiện tiêm 1liều vacxin sởi cho trẻ em từ 9 - 11 tháng tuổi tỷ lệ mắc bệnh sởi đã giảm xuống84%, chu kỳ dịch sởi đã kéo dài gấp đôi và tỷ lệ mắc bệnh cao đã được chuyển

dịch lên nhóm tuổi cao hơn Tuy nhiên, bệnh vẫn còn tản phát ở nhiều nơi và vẫnxảy ra dịch sởi với quy mô có nhỏ hơn thời kỳ chưa tiêm vacxin sởi Tình hìnhnày cũng tương tự như ở các nước khác trên Thế giới

Theo Cục Y tế dự phòng (Bộ Y tế) cho biết, đến nay có 30 tỉnh, thành phố

có người bị bệnh sởi và sốt phát ban dạng sởi; số ca dương tính sởi là 650

Tại Hà Nội ngày 23/02 có thêm 29 ca sốt phát ban dạng sởi, tổng số từ đầu

vụ dịch đến nay là 1.235 ca, trong đó 230 ca được xác định dương tính với sởi,hơn 77% số người mắc ở độ tuổi 18 Dịch sởi đã xuất hiện tại 329 xã, phườngtrên tất cả 29 quận, huyện của Hà Nội Theo Viện Các bệnh truyền nhiễm vànhiệt đới quốc gia, từ đầu vụ dịch có 15 trường hợp biến chứng nặng do sởi, hiệnvẫn còn năm ca nặng biến chứng viêm não, viêm màng não

Theo Sở Y tế TP Hồ Chí Minh, đến ngày 23/02, thành phố có 28 trường hợp mắc bệnh sởi

Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh Hà Tĩnh cho biết, sau nửa tháng triển khaiphòng, chống bệnh sởi ở bản Rào Tre, huyện Hương Khê và ở huyện Nghi Xuân,tỉnh Hà Tĩnh Đến nay, dịch sởi cơ bản được khống chế, không có trường hợpnào mắc thêm Dịch sởi xuất hiện đầu tiên vào ngày 05/02 ở bản Rào Tre Ngườibệnh là Hồ Thị Lý (26 tuổi) Nhưng những ngày sau đó có thêm ba người bệnhkhác lây bệnh Và một tuần sau đã có 26 trường hợp mắc bệnh, trong đó ngườibệnh hơn 18 tuổi là 10 người Cũng trong thời gian này, tại huyện Nghi Xuân rảirác có ba người bệnh mắc bệnh sởi

Từ ngày 03/02, trên địa bàn huyện Thanh Hà (Hải Dương) có hơn 20trường hợp có biểu hiện sốt phát ban dạng sởi, chủ yếu tại xã Việt Hồng, TiềnTiến, Thanh Hải Ðộ tuổi của người bị nhiễm bệnh chủ yếu 18-40 tuổi

Từ đầu tháng 2 đến nay, dịch sởi phát triển nhanh tại nhiều địa phươngtrong tỉnh Nam Ðịnh Số liệu của Sở Y tế cho biết, đến ngày 24/02 đã pháthiện 27 bệnh nhân sốt phát ban dạng sởi, Hiện có 9/10 huyện, thành phố pháthiện người bệnh mắc dịch sởi, gần đây nhất vào ngày 21/02 Trung tâm Y tế

dự phòng huyện Vụ Bản phát hiện thêm một trường hợp có triệu trứng sốtphát ban dạng sởi

Theo Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh Phú Thọ, đến nay toàn tỉnh đã pháthiện 47 người bệnh thuộc 10/13 huyện, thành phố, thị xã mắc sốt phát ban dạngsởi Hầu hết người bệnh có độ tuổi từ 14 đến 30 [12]

Khi miễn dịch giảm thì nguy cơ mắc bệnh sẽ rất cao Đó là lý do khiến sốthanh niên mắc bệnh gia tăng Một điều nguy hiểm nữa là bệnh sởi do virut lâylan rất mạnh, virut phát tán qua đường hô hấp vào không khí, những ngườikhông có miễn dịch hoặc miễn dịch kém thì khả năng bị lây nhiễm cao

1.3 Phòng và điều trị bệnh sởi

Sởi thường xuất hiện nhiều vào cuối năm cũ, đầu năm mới Không chỉ gâycác biến chứng như kiết lỵ ra máu mũi, tiêu chảy kéo dài, viêm phổi, sởi còn cóthể là nguyên nhân gây còi xương, suy dinh dưỡng, thậm chí tử vong ở trẻ dưới 5tuổi nếu không được điều trị đúng

1.3.1 Vacxin phòng bệnh sởi

Cách phòng bệnh tốt nhất là tiêm phòng Phòng bệnh bằng vacxin đượckhuyến cáo khi trẻ đủ 9 tháng tuổi, tuy nhiên người ta thấy rằng việc tiêm một mũivacxin duy nhất không đủ tạo ra miễn dịch bền vững và rộng rãi trong cộng đồng

vì tỷ lệ trẻ tiêm phòng bệnh sót cũng như tỷ lệ đạt được miễn dịch của vacxin nàycũng chỉ đạt khoảng 90% Do vậy cần phải tiêm nhắc lại mũi thứ 2, thời gian tiêm

là khi trẻ đủ 6 tuổi, độ tuổi bước vào lớp 1 Việc tiêm liều thứ 2 có thể tạo miễndịch tới 99% Chương trình TCMR Việt Nam đã thực hiện mũi nhắc lại này trên

cả nước từ năm 2006 Tại các địa phương còn xuất hiện những vụ dịch sởi nhỏ,đối tượng mắc không chỉ trẻ em thì cần thiết phải thực hiện những chiến dịch tiêmnhắc cho người dân khu vực này để tạo miễn dịch lớn và bền vững trong cộngđồng trong nhiều năm Có hai loại vacxin phòng bệnh sởi là vacxin bất hoạt bởifocmalin và vacxin sống giảm độc lực

1.3.1.1 Vacxin bất hoạt

Vacxin bất hoạt bằng formalin có nguồn gốc từ chủng Edmonston đã đượccấp phép tại Mỹ năm 1963 và được sử dụng cho đến năm 1967

Phác đồ tiêm chủng là 3 liều vacxin bất hoạt hoặc hai liều vacxin bất hoạt

và một liều vacxin sống được tiêm cách tháng Vacxin bất hoạt gây đáp ứngmiễn dịch ngắn và có một số phản ứng phụ đặc biệt là mắc sởi không điển hìnhnên sau đó ít được sử dụng [16]

1.3.1.2 Vacxin sống giảm độc lực

Chủng virut dùng trong sản xuất vacxin sống giảm độc lực được tạo rabằng cách cấy truyền liên tiếp trên các tế bào nuôi cấy để chọn dòng virut đã mấtđộc tính nhưng vẫn dữ tính kháng nguyên

Nhiều loại vacxin giảm độc lực đã phát triển và được sử dụng có hiệu quảtrên Thế giới, bao gồm các chủng Edmonston A và B do Enders phân lập đượcdùng rộng rãi nhất hiện nay Vacxin chế từ chủng Moraten được sử dụng duynhất tại Mỹ Vacxin chế từ chủng Schwarz là sản phẩm chiếm ưu thế tại nhiềuquốc gia khác, ngoài ra một số vacxin được chế từ một số chủng khác giảm độcnhiều hơn như AIK-C, Schwarz-F88, CAM-70, DT79 đang và đã được sử dụngtại Nhật [17]

Cũng như hầu hết các vacxin khác vacxin được sản xuất từ chủng AIK-Cđược sản xuất trong tế bào phôi gà nguyên phát Loại vacxin này đã bắt đầu đượcsản xuất tại Việt Nam, Bộ Y tế đã giao cho Trung tâm Nghiên cứu sản xuấtvacxin và sinh phẩm y tế (POLYVAC) thực hiện dự án sản xuất vacxin sởi tạiViệt Nam Dự án được thực hiện bằng nguồn vốn viện trợ không hoàn lại củachính phủ Nhật Bản Mục tiêu của dự án là xây dựng một cơ sở sản xuất vacxinsởi với công suất 7,5 triệu liều/năm đạt tiêu chuẩn GMP của WHO Công nghệsản xuất vacxin do viện Kitasato, Nhật Bản chuyển giao và chủng AIK-C đượclựa chọn để sản xuất vacxin [13]

Hình 1: Vacxin sởi sản xuất tại Việt Nam

1.3.1.3 Vacxin sởi kết hợp với vacxin quai bị và rubella (MMR)

Cũng như nhiều nước trên Thế giới, việc tiêm chủng phòng bệnh sởithường được kết hợp với vacxin quai bị và rubella đang được người dân ViệtNam rất ưa chuộng Vacxin hỗn hợp này được cấp phép năm 1971 Một liềuMMR (0,5ml) chứa ít nhất 1000 CCID50 của chủng sởi Moraten, ít nhất 5000CCID50 chủng quai bị Jeryl Lynn và ít nhất 1000 CCID50 chủng virut vacxinrubella RA27/3 Có thể có vacxin sởi phối hợp với rubella mà không có thànhphần quai bị Hai loại vacxin MMR khác cũng được cấp phép, một loại có chứachủng sởi CAM-70 và loại kia chứa chủng Shawrz F88 Số liệu nghiên cứu miễn

dịch và an toàn cho thấy việc kết hợp kháng nguyên sởi và kháng nguyên quai

bị, rubella rất an toàn và hiệu quả [17]

1.3.2 Điều trị bệnh sởi

Hiện nay, chúng ta vẩn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu đối với virut sởi Vìvậy, việc chẩn đoán bệnh sớm được đặt ra nhằm ngăn chặn sự lây lan và pháttriển thành dịch ở những nơi đông dân cư

Bệnh nhân sởi được điều trị không đặc hiệu: chế độ dinh dưỡng, nghỉ ngơi

và điều trị triệu chứng:

+ Cho bệnh nhân dùng những thức ăn giàu chất dinh dưỡng, dễ tiêu hóa,không cần thiết kiêng cữ Lưu ý dùng thêm thức ăn nhiều vitamin A để tránhbiến chứng loét giác mạc, mù mắt

+ Vệ sinh răng miệng, da, mắt

+ Hạ sốt: Lau mát, thuốc hạ sốt thông thường (Paracetamol, không dùngAspirin vì dễ gây hội chứng Reyes)

+ Giảm ho bằng Dextromethorphan, Codein, thuốc long đàm

+ Kháng Histamin: Pipolphen, Dimedron

+ Sát trùng mũi họng, nhỏ mắt bằng nước muối sinh lý, vitamin A chốngkhô mắt

+ Chỉ sử dụng kháng sinh khi có biến chứng: viêm thanh quản, viêm phổi.+ Các biện pháp hồi sức cấp cứu được áp dụng tùy theo tình trạng củabệnh nhân: thở oxy hỗ trợ, thở máy, hồi sức tim mạch.[10]

1.4 Tình hình tiêm chủng vacxin sởi phòng bệnh tại Việt nam

Tất cả trẻ em Việt nam từ 9 – 12 tháng đều được tiêm chủng vacxin sởi đểphòng bệnh sởi Vacxin sởi là trong các vacxin nằm trong chương trình Tiêmchủng mở rộng, tiêm miễn phí cho trẻ.

Từ trước tới nay vacxin sởi được khuyến cáo cần tiêm 1 mũi, tuy nhiêntrong thời gian gần đây tình hình mắc Sởi khá phức tạp, do vậy chủ trương củaChương trình tiêm chủng mở rộng đang thực hiện thí điểm tiêm bổ sung mũi 2cho trẻ dưới 6 tuổi

Liều lượng : 0,5 ml/liều, trong đó chứa ≥ 3000 virut sởi/0,5 ml/liều

1.5 Sản xuất vacxin sởi tại Việt nam

Mỗi năm chương trình Tiêm chủng mở rộng cần khoảng 1,5 triệu liềuvacxin sởi cho trẻ trong độ tuổi 9 – 12 tháng tuổi (tiêm mũi 1) và tiêm bổ sungmũi 2 trong trường hợp cần thiết

Vacxin sởi sử dụng cho chương trình Tiêm chủng mở rộng hiện nay đều làvacxin nhập ngoại, lý do là chưa có vacxin sởi sản xuất tại Việt nam

Năm 2004, Việt Nam nhận được dự án xây dựng cơ sở sản xuất vacxin sởi

do Chính phủ Nhật và tổ chức JICA giúp đỡ bằng nguồn vốn ODA không hoànlại Polyvac là đơn vị được Bộ Y tế chỉ định thực hiện dự án này Đến tháng4/2006 nhà máy xây dựng hoàn thành, bắt đầu giai đoạn chuyển giao công nghệsản xuất vacxin sởi Tháng 11/2007, 3 loạt vacxin đầu tiên sản xuất thành công,được cấp chứng chỉ chất lượng và được phép sử dụng tiêm thử nghiệm trênngười tình nguyện (thử nghiệm lâm sàng)

Chủng sản xuất vacxin sởi là chủng AIK-C, được sản xuất trên trứng gàsạch nhập khẩu từ Đức Vacxin sởi sản xuất tại Polyvac là vacxin sống giảm độclực đông khô

1.6 Kiểm định vacxin sởi sản xuất tại Việt nam

Vacxin sởi sản xuất tại Polyvac có chất lượng theo tiêu chuẩn của Tổ chức

Y tế Thế giới (WHO) quy định, sản phẩm thành phẩm sau khi đông khô sẽ đượckiểm tra chất lượng thông qua 6 thử nghiệm sau :

1) Thử nghiệm vô trùng

2) Thử nghiệm nhận dạng

3) Thử nghiệm hiệu giá và ổn định nhiệt

4) Thử nghiệm độ ẩm tồn dư

5) Thử nghiệm an toàn chung trên động vật

6) Thử nghiệm quan sát trạng thái vacxin

Thử nghiệm hiệu giá của vacxin sởi là thử nghiệm nhằm xác định hàmlượng virut sởi Có nhiều phương pháp chuẩn độ hiệu giá như :

- Chuẩn độ vi lượng, gây nhiễm trên tế bào cảm thụ Vero kín 1 lớp, quansát đám hoại tử và tính hàm lượng virut theo công thức Kaber hoặc Reed -Muench, đơn vị tính CCID50/0,5 ml (liều huỷ hoại 50% tế bào)

- Phương pháp tạo đám hoại tử, gây nhiễm trên tế bào cảm thụ Vero kín 1lớp, nhuộm và đếm số lượng đám hoại tử, tính hàm lượng virut, đơn vị tính PFU/0,5 ml

Hiện tại Polyvac đang sử dụng phương pháp tạo đám hoại tử để chuẩn độhiệu giá vacxin sởi sản xuất tại cơ sở

Theo tiêu chuẩn của WHO, vacxin sởi phải chứa ≥ 3000 CCID50 / liều /0,5 ml (hoặc ≥ 3000 PFU / liều) Tương đương ≥ 3 lg CCID50 / liều / 0,5 ml(hoặc ≥ 3 lg PFU / liều)

1.7 Thử nghiệm lâm sàng

Theo quy chế cấp phép sử dụng vacxin của Bộ Y tế, mọi vacxin mới đềuphải qua giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, là giai đoạn thử nghiệm trên người tìnhnguyện nhằm đánh giá: tính an toàn và tính sinh miễn dịch nhằm bảo vệ ngườitiêm vacxin không mắc bệnh sởi.

Vacxin sởi sản xuất tại Polyvac mặc dù có quy trình công nghệ giống vớivacxin đang sản xuất tại Nhật Bản, nhưng chưa từng được sử dụng tại Việt Namnên cũng được coi như là vacxin mới, bắt buộc phải thực hiện thử nghiệm lâmsàng trên người tình nguyện

Tất cả trẻ tình nguyện đều được kiểm tra sức khỏe và lấy máu kiểm trakháng thể sởi trước khi tiêm, sau tiêm 6 tuần lấy máu để kiểm tra kháng thể sởi,đánh giá mức độ đáp ứng miễn dịch