Xác định các tính chất cơ lý và vai trò làm tá dược rã, dập thẳng trong viên nén của sodium starch glycolate được điều chế từ tinh bột sắn

BÔ Y TÉ TRlTÔNG DAI HOC DlTÇC HÀ NÔI LÊ THILOAN XÂC DINH CÂC TINH CHAT CO LŸ VÀ VAI TRÔ LÀM TA DLTOC RÂ, DÂP THÂNG TRONG VIÊN NÉN CÜA SODIUM STARCH GLYCOLATE DlTOC DIEU CHÊ TlT TINH BOT SAN ( KHO LUÂN TÔT NGHIÊP DUOC SÏ KHO 2002-2007);'l^>v Nguôi hurông dân: PGS.TS. Phan Tuÿ ThS. Nguyên Thi Ngoc Hà Nai thirc hiên :Bô mon Hoâ Vô Cü Triïcmg Dai hoc Duoc Hà Nôi Thôi gian thirc hiên: 2006 - 2007 HÀ NÔI 5/2007 LÔICÂM ON Tôi xin bày tô long biét ont sâu sac toi: PGS.TS. PhanTuÿ. ThS. Nguyên Thi Ngoc Hà. Là nhüng nguoi thây dâ tân tinh huông dân và dành cho tôi su giüp dô qui bâu trong suôt quâ trïnh tien hành và hoàn thành luân vàn. Tôi xin chân trong câm on câc thây cô giâo, cân bô kÿ thuât bô mon Hoâ Vô Co, bô mon Hôa Lÿ và bô mon Bào Ché dâ tao diêu kiên thuân loi và giüp dô tôi thuc hiên luân vân cüa mînh. Tôi xin chân thành càm on ban giâm hiêu Nhà trucmg cùng toàn thé câc thây cô trong Trucmg Dai hoc Duoc Hà Nôi dâ day dô và dïu dât tôi trong suôt 5 nâm hoc qua. Tôi xin chân thành câm an nhüng su giup dâ qui bâu này! Hà Nôi, ngày 22 thâng 5 nâm 2007. Sinh viên Lê Thi Loan CHU GIÂI CÂC CHÜ VIÉT TÂT BP 98 DDVN3 KTTP PVP SSG SMCA TB TQ : British Pharmacopoeia 98 - Dirçfc diën Anh 98 : Duac diën Viêt Nam 3 : Kfch thuac tiëu phân : Polyvinyl pyrolidon. : Sodium starch glycolate. : Sodium monocloacetat. : Trung bînh. : Trung Quoc. MUC LUC DAT VAN DE......................................................................................................... 1 PHAN 1. TÔNG QUAN....................................................................................... 2 1.1. Vài nét vê Sodium starch glycolate.......................................................... 2 1.2. Qui trinh sân xuât Sodium starch glycolate tir tinh bôt sân...................... 3 1.2.1. Chuan bi nguyên lieu....................................................................................4 1.2.2. Cacboxymethyl hoâ tinh bôt.........................................................................5 1.3. Mot so chï tiêu kÿ thuât ta duoc liên quan toi sân xuât viên nén............ 6 1.3.1. Câc chï tiêu kÿ thuât cua ta duoc..................................................................6 1.3.2. Moi liên quan giüa câc chï tiêu kÿ thuât trong quy trinh sân xuât thuôc viên nén bang phuong phâp xât hat uôt..............................................................................8 1.3.3. Câc tmh chat cüa viên ânh huông bôi tâ duoc.............................................11 1.4. Viên nén và ânh huông cüa kÿ thuât bào che toi sinh khâdung viên nén......................................................................................................................... 12 1.4.1. Dâc diëm cüa viên nén................................................................................12 1.4.2. Moi quan hê giüa râ, hoà tan và hâp thu trong quâ trinh giâi phong duoc chât cua viênnén................................ .......................................................................12 1.5. Sû dung tâ duoc siêu râ trong bào chê viên néngiâi phong nhanh....................................................................................................................14 1.5.1. Mot sô tâ duoc siêu râ.................................................................................14 1.5.2. Câc co chégây râ cüa ta duoc siêu râ.........................................................15 Phan2. THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ.............................................................19 2.1. Nguyên vât lieu và thiet bi..........................................................................19 2.1.1. Nguyên lieu................................................................................................19 2.1.2. Thiêtbi....................................................................................................... 19 2.2. Phircng phâp nghiên cuu..........................................................................20 2.2.1. Phuong phâp do dô chiu nén......................................................................20 2.2.2. Phuong phâp xâc dinh kich thuôc tiëu phân............................................. 21 2.2.3. Phuong phâp xâc dinh ty trong.................................................................21 2.2.4. Phuong phâp xâc dinh dô tron chây cûa bôt............................................. 21 2.2.5. Phuong phâp xâc dinh dô âm....................................................................22 2.2.6. Phuong phâp bào ché viên..........................................................................22 2.2.7. Phuong phâp thü dô râ............................................................................... 23 2.2.8. Phuong phâp thu hoà tan............................................................................23 2.3. Thirc nghiêm và ket quâ.............................................................................23 2.3.1. Nghiên cuu dânh giâ mot sô tmh chatco lÿ cüa SSG................................23 2.32. Dânh giâ SSG do Viêt Nam sân xuât vé phuong diên bào chê'................... 30 2.4. Bàn luân....................................................................................................... 41 KET LUÂN VÀ DE XUAT....................................................................................43 Ket luân...............................................................................................................43 De xuât...................................................................................................................43 2 DÂT VAN DE Cho tôi nay viên nén vân là dang bào ché duoc su dung rông râi nhât vi nhiêu uu diëm n6i bât nhu dê su dung, on dinh, dê sân xuâ't lôn vôi chi phi thâp... Trong nhüng thâp niên gàn dây, nhiêu dang bào ché moi dâ xuât hiên. Viên nén râ nhanh là mot trong nhüng sân pham duoc sir dung mot câch khâ rông râi, dâc biêt là câc thuôc giâm dau, ha sot, chông viêm, câc thuôc tim mach ... Cô nhiêu bien phâp de duoc chat giâi phông nhanh ra khôi viên nén nhàm tâng toc dô hâp thu, trong dô cô bien phâp sur dung tâ duoc siêu râ, mà diën hînh là Sodium starch glycolate. Sodium starch glycolate dâ duoc nhiêu nuôc nghiên cüu sân xuât tü tinh bot khoai tây và duoc üng dung rat pho bien trên thé giôi. Tuy nhiên à Viêt Nam dây là vân dê côn môi mê. Hiên nay, Viên hoâ hoc công nghiêp môi nghiên cüu tong hop ra Sodium starch glycolate tü tinh bôt sân nhung chua duoc dânh giâ dôi vôi câc chî tiêu co lÿ và viêc üng dung vào làm tâ duoc. Chrnh vï vây chüng chüng tôi tien hành thuc hiên dê tài này vôi 2 mue tiêu: 1. Dânh giâ chat luang Sodium starch glycolate vê mât co ly. 2. Dânh giâ chat luang Sodium starch glycolate vôi vai trô làm tâ duac râ và tâ duac dâp thdng trong viên nén. 1 Phàn 1 TÔNG QUAN Av 1.1. VAI NET VE SODIUM STARCH GLYCOLATE * Công thirc câu tao: ç h 2o h o -o - HZ OH ÇH2COONa ÇH20 CH2OH -o- N •—o- N L o OH OH m Sodium starch glycolate duoc sân xuât tir tinh bôt bàng bien doi hoâ hoc. Nhôm carboxymethyl làm tâng tinh thân nuôc, liên két chéo làm giâm khâ nâng hoà tan. * Dàc diëm và umg dung [7],[11],[20],[21],[22],[23]. SSG à dang bôt tràng hoàc gàn trâng không mùi, không vi. Tiëu phân cô hang hinh câu do do tron chây tôt. Kich thuôc tiëu phân: duôi 100 |am. Khi phân tan trong nuôc (3,3%) SSG tao pH tùr 3 - 5 hoàc tir 5,5 - 7,5. Mât khôi luong do sây khô: không quâ 10%. Tÿ trong khôi: 0,756g/cm3. Tÿ trong biëu kién: 0,945g/cm3. 2 Tÿ trong thuc: l,433g/cm3. Diên tich bé mât riêng: 0,24m2/gKhông bi chây nhimg cô thé chây à 200°C. It tan trong ethanol, không tan trong nirôc nhimg phân tan trong nirôc tao gel. Tnrong nô trong nirôc gâp tôi 300 làn thë tich. Sàt: không quâ 20ppm. Natri clorid: không quâ 7,0%. Kim loai nâng: không quâ 20ppm. Giôi han vi sinh vât: Shamonella: không cô. Escherichia coli: không co. SSG duoc sur dung làm tâ duoc râ và ta duoc dâp thang trong viên nén và viên nang. Sü dung làm tâ duoc râ trong viên nén tir 2-8% tôt nhâ't là 4% so vôi khôi lirong viên. SSG cô thë tuong ky voi acid ascorbic. * Mot sô sân phâm thirong mai: Explotab (Edward Mendell Co.), Primojel (Generichem corp.), Tablo (Blanver, Braxin), Vivastar, Explosol... 1.2. QUI TRÏNH SÂN XUAT SODIUM STARCH GLYCOLATE TIJ' TINH BÔT SÂN Tir nghiên ciîu cüa câc nhà khoa hoc di truôc, Viên hoâ hoc dâ phân tich và nhân thây râng, phân ûng cacboxymetyl hoâ tinh bot tien hành trong môi trircmg ethanol - nuôc vôi xüc tac NaOH là thfch hop nhât, phù hop vôi câc diêu kiên trong nuôc nên dâ chon phuong phâp này. 1.2.1. Chuân bi nguyên lieu 3 Câc loai tinh bôt sân duac tâch tù nguyên lieu tuai theo quy trïnh chung nhu sau: 4 Tinh bôt thu duac theo quy trînh trên tiép tue duac tinh ché de dat duac tiêu chuân duac dung: 500 gam tinh bôt hoà tan trong 1,5 lit nuôc, khuây 20 phüt, vôt bô phàn bôt nhe trên mât, gan nôn dich, bô phàn cân ô duôi. Vira khuây vùa thêm dung dich NaHS03 1M, dé lâng 24 giô ô nhiêt dô phông. Gan bô nuôc sau dô dùng nuôc cât rua sach mât tinh bôt. Sau dô thêm nuôc cât, khuây thêm chât tao phuc loai bô kim loai nâng, loc, thu sân phâm và sây à 50°C. 1.2.2. Cacboxymethyl hoâ tinh bôt. Quy trînh Cacboxymethyl hoâ tinh bôt duac âp dung theo quy trînh cüa câc nuôc nhungViên hoâ hoc sir dung nguyên lieu là tinh bôt sân thay vî dùng tinh bôt khoai tây nhu câc nuôc. Quy trînh duoc tién hành nhu sau: Lây 50g tinh bôt khô (dâ sây ô 50°C) cho vào bînh câu 2 co nhâm cô lâp khuây tù, nhiêt ké. Thêm ethanol, khuây 15 phüt. Thêm tù tir dung dich NaOH x M vào hôn hop tinh bôt và ethanol, khuây khoâng 30 phüt. Thêm SMCA vào hôn hop, tâng nhiêt dô hôn hap dén nhiêt dô phàn ûng, giu nhiêt dô này trong mot khoàng thôi gian nhât dinh. Trung hoà hôn hap phàn üng. Loc và rira sân phâm bâng ethanol 85% cho tôi khi dich rira sach ion Cl" (thir bàng dung dich AgN03), sây khô sàn phâm trong tü sây ô 50°C ( hînh 2.0). 5 Hinh 1.0 :Scr do quy trinh công nghê Trong dô: + A: thiet bi phân ûng + B: thiét bi chirng cât dung môi + C: thiét bi loc + D: thiét bi sây + E: thiét bi phân cap hat 1.3. MOT S6 CHÎ TIÊU KŸ THUÂT TA Dl/OC LIÊN QUAN TÔI SÂN XUÂT VIÊN NÉN 1.3.1.Câc chï tiêu kÿ thuât cua tâ duoc: 1.3.1.1. Kich thuôc tiéu phân: KTIP cüa hat liên quan dén khâ nàng tron chây cüa khoi hat: Hat nhô thuàng cô xu hirong két tâp do lue hüt giüa câc tiëu phân lan và khi KTTP < 10//m lue liên két tiëu phân lôn hon trong lue làm hat không chây duoc [8], 6 . Câch xâc dinh: cô 3 câch hay duoc dùng[8],[12],[15] - Dùng rây dinh cô: don giân, dé làm. - Dùng mây quét laser: ft dùng khi KTTP lôn. - Sir dung kmh hiën vi. 1.3.1.2. Ty trong [8],[12] Tÿ trong cüa hat ânh huông dén khâ nâng chiu nén, lô xôp, khà nâng hoà tan và câc dâc tmh khâc cüa viên. Hat cô tÿ trong lôn, cirng càn lue dâp cao hon dé tao thành liên ket trong viên, lue dâp lôn cô thë làm tâng thoi gian râ cüa viên. Khi mot hôn hop bot cô câc thành phân cô tÿ trong chênh lêch së cô su phân lôp khôi bot trong phêu cüa mây dâp viên và cô thë ành huefng dên khà nâng phân liêu cüa khôi bot. Khâc vôi câc chat long, trong eau tao câc hat chat ràn ton tai câc khoâng trong (lô xôp), do dô càn phân biêt câc khâi niêm sau: * Ty trong thât: Là khôi luong cüa mot don vi thë tich chat dô trong diêu kiên dô xôp cüa bot bàng không. Dë xâc dinh tÿ trong thât nguôi ta sü dung picnomet. * Ty trong thô (bulk): Là khôi luong cüa 1 don vi thë tich bot bao gôm câ thë tich câc lô xôp. * Ty trong bien kiêh (tapped): Là tÿ trong khôi bôt trong dièu kiên duoc rung lâc dë tiëu phân duoc xép dâc khît tao thành thë tich toi thiëu. Tan sô gô càn dâm bào dô lâp lai cüa quâ trinh do và không gây vô tiëu phân hay thay doi phân bô KTTP. 1.3.1.3. Dô tran chây[6],[8],[15] Dô tron chây biëu thi miic dô linh hoat cüa hat, giüp hat chây dë, déu dàn vào coi cüa mây dâp viên, do dô ânh huông truc tiêp dên dô dông dêu 7 * phân lieu cûa dang thuôc (dông dêu khôi luang và hàm luang). Hat co hinh càu tron chày tôt nhât. • Câc câch xâc dinh: - Do gôc nghî cüa khôi bôt hinh non sau khi cho khôi bôt chày qua mot phëu cô hinh dang và kich thuôc xâc dinh lên mot mât phang. - Do tôc dô tron chày cüa bôt khi cho chày qua mot phêu xâc dinh lên mot cân dïa và ghi lai khôi luang bôt theo thôi gian. Nêu bôt chày dêu, dô thi tôc dô chày- thôi gian là duông thâng, nêu không dêu dô thi cô hinh dang bât thuông. - Xâc dinh chî sô Carr: Biëu thi khà nâng chiu nén (C): C = dbk ~ dg x 100 ^bk Trong dô: dbk là tÿ trong biëu kién, dglà tÿ trong thô cüa bôt. C càng lôn, khâ nâng chày cüa bôt càng kém: Khi C< 15: tron chày tôt; Khi C trong khoàng 16-20: Tron chày tuang dôi tôt; Khi C trong khoàng 21-25: Bôt cô thë chày duoc; Khi C >26: Tron chày kém. * 1.3.2. Môi liên quan giûa câc chï tiêu kÿ thuât trong quy trinh sân xuât thuôc viên nén bàng phuang phâp xât hat uot[6] 1.3.2.1. Anh huàng cüa kich thuôc tiéu phân chât rân: KTTP ành huông tôi tmh thâm uôt, tôi dô hoà tan, dô râ. KTTP cüa nguyên lieu ành huông tôi kich thuôc cüa hat dem dâp viên, làm thay dôi tÿ 8 trong biëu kién, ânh htrông toi dô tron chây cüa khôi bôt, khôi hat, tù do ânh htrông toi dô dông dêu khôi ltrong viên, dô dông dêu khôi ltrçmg duoc chat trong viên. I.3.2.2. Anh huàng cüa dô dm: Dô âm ânh huong toi dô tron chây cüa hat tir dô ânh huông toi dô dong nhât cüa khôi hat. Mât khâc ânh huông toi dô chiu nén, dô bên co hoc, dô dmh chày coi cüa viên (do dô ânh huông tcii lue liên két mao quân trong câu truc viên nén). % 9 Bâng 1.1: Sa do biéu thi moi quart hê giüa câc chï tiêu kÿ thuât trong câc giai doan sân xuât trong phuong phâp xât hat uôt. Chï tiêu kÿ thuât cua nguyên lieu, Câc giai doan sân Ban thành phâm và thành phâm xuât Nghiên Trôn Làm hat Sây khô Hoàn chînh khôi hat Dâp viên Thành phâm viên nén ( Ghi chü: Câc dudng müi tên thë hiên moi quan hê 1 chiêu hoâc 2 chiêu) 10 1.3.3. Câc tinh chat cüa viên ânh hiïong bôi tâ durac: 1.3.3.1.DÔ cûng[9],[12], Dô cüng cüa viên là mot trong câc dai luong thé hiên dô ben co hoc cüa viên, duoc tinh bàng công thüc: T _ 2F 7idh Trong dô: T là dô cüng, d là duông krnh và h là bê dày cüa viên, F là lue gây vô viên. Don vi: kg/cm2, N/cm2. Tuong quan giûa lue dâp và dô cüng biëu thi khâ nâng chiu nén cüa khôi bôt. Bôt co khâ nâng chiu nén tôt khi dâp vcii lue nhô cüng thu duoc viên cô dô cüng 1cm (dô bên co hoc cao). 1.2.3.2. Dô mài mon! Dô bâ[5],[12],[20] Dô mài mon cüng là mot dai luçmg xâc dinh dô bên co hoc cüa viên. Dai luong này thé hiên khâ nâng duy tri tmh nguyên ven cüa viên khi bi rung, làc. Dô mài mon càng nhô càng thuân loi cho quâ trinh sân xuât ( dâp viên, bao viên, dông gôi, bâo quân ), vân chuyën và sü dung. Trong quâ trînh sân xuât, vân chuyën và sü dung, viên nén thucmg cô xu huông bi vô, mài mon hînh thành bui ban, làm thay doi khôi luong viên và làm viên không dông nhât. Do dô nhà sân xuât dua ra thông sô này dë dâm bâo dông nhât câc lô mè sân xuât, nâng cao châ't luong viên nén. Dô mài mon duoc tmh theo % kKông: luong viên mât di khi bi mài mon trong diêu kiên xâc dinh. Thuông dô mài mon duôi 1% là cô thë châp nhân duoc. 11 I.2.3.3. Dô râ[5] Râ là giai doan dàu tien de phâ vô eau truc viên thành nhüng tiéu phân nhô hün, tao dieu kiên cho duoc chât hoà tan và duoc hâp thu vào tuàn hoàn. Dô râ duoc xâc dinh thông qua thôfi gian cân dé viên thuôc râ trong môi trucmg và thiét bi thfch hop. 1.4. VIÊN NÉN VÀ ÂNH HUÔNG CÜA KŸ THUÂT BÀO CHÉ TÔI SINH KH DUNG ( SKD) VIÊN NÉN. 1.4.1. Dàc diêm cüa viên nén. Viên nén là dang thuôc duoc su dung rông râi nhât do cô nhiêu uu diëm. Tuy nhiên, vê mât sinh duoc hoc, viên nén là dang thuôc cô SKD thât thucmg nhât vi dây là dang thuôc cô nhiêu yéu tô tac dông dén khâ nâng giâi phông duoc chât trong quâ trinh bào ché tù khâu xây dung công thüc dén qua trînh sân xuât [5]. 1.4.2. Môi quan hê giîîa râ, hoà tan và hâp thu trong quâ trinh giâi phông duac chât cüa viên nén. Viên nén thông dung cô thé chia làm 2 loai gôm cô loai dôi hôi râ và loai không dôi hôi râ. De giâi phông duoc chât da sô viên nén thông thucmg dêu dôi hôi quâ trînh phân ânh vôi câu truc vât lÿ cüa viên, tù dô tao ra câc hat hay tiêu phân goi là quâ trinh râ. Dôi vôi viên không dôi hôi râ thuông chüa duoc chât và tâ duoc tan duoc së hoà tan nhanh chông trong miêng hoâc dich tiêu hoâ. 12 Hînh 1.1. Sa dô Wagner vê giai phông duçfc chat tù viên nén Quâ trinh giâi phông duac chat cüa viên nén gôm cô: râ và giâi phông mot phân duac chat, hoà tan duac chat vào môi truông dich tiêu hoâ, hâp thu duoc chat qua màng vào hê tuàn hoàn[5]. Trong 3 quâ trînh râ, hoà tan và hâ'p thu, nê'u quâ trinh nào diên ra châm nhât sê là buôc giôi han tô'c dô hâ'p thu duac chât vào hê tuàn hoàn[5]. Thông thuàng, quâ trinh râ cüa viên nén xay ra dàu tiên và là mot yéu tô tiên dê cüa quâ trinh hoà tan và hâp thu duac chat. Diêu này dâc biêt dung vôi duoc chât ît tan[12]. Mue dô hoà tan duac chat tù viên nén nguyên ven thuàng rât ft do diên tich tiép xüc cüa duac chât vôi dich tiêu hoâ rat nhô. Quâ trinh râ viên nén thành hat së làm tâng diên tich bê mât tiép xüc cüa duoc châ't vôi môi truômg hoà tan và do dô së làm tâng toc dô hoà tan duac chât [5], [8]. Tuy nhiên, trù viên giâi phông châm và giâi phông cô kiëm soât, quâ trînh râ thuông nhanh han quâ trinh hoà tan và hâp thu. Do dô, vôi duac châ't ft tan, 13 birôc giôi han chrnh là quâ trînh hâ'p thu [5]. Theo FDA thî duoc chât tan duôi 5 mg/mL duac coi là ît tan, côn theo Amidon và công su thî dô là câc duoc chât cân mot luong lôn hon 250mL dung dich vôi pH sinh lÿ duông tiêu hoâ (pH tir 1 - 8) à 37°C dé hoà tan duoc mot liêu toi da cüa nguôi lôn [5]. Câch râ cüa viên cüng là yéu tô hét suc quan trong dôi vôi quâ trinh hoà tan và hâp thu duoc chât. Néu viên râ hat thô, duoc chât khô duoc giâi phong khôi hat và dân dén giàm tôc dô hoà tan. Néu viên râ hat min hoâc râ thành tiëu phân, khi dô duoc chât sê cô dung tfch tiép xüc lôn vôi môi truông hoà tan và làm tâng tôc dô hoà tan, mà diën hînh là viên dâp thang. Rât nhiêu vân dè vê sinh khâ dung dâ nây sinh do viêc giàm diên tich bê mât tiép xüc, dâc biêt là vôi duoc chât ft tan. Do dô, viên nén phài duoc râ thât nhanh và hoàn toàn trong dich tiêu hoâ néu nhu muôn duoc chât hoà tan và hâp thu nhanh [5], [8]. 1.5. SÜ DUNG T Dl/OC SIÊU R TRONG BÀO CHÉ VIÊN NÉN GIÂI PHONG NHANH. Trong nhüng nâm gân dây, mot vài nhôm tâ duoc môi xuât hiên và phât triën vôi tên goi là tâ duoc siêu râ (Supper disintergrants). Goi là tâ duoc siêu râ (TDSR) vî chüng duoc dùng à hàm luçmg rât thâ'p mà vân dat duoc hiêu quâ râ nhanh, so vôi câc tâ duoc râ thông thuông nhu tinh bôt, ngoài hiêu quâ râ nhanh hon, viêc sü dung hàm luong nhô së han ché duoc nhüng ânh huông dén dô tron chây, khâ nâng chiu nén cüa khôi bôt dâp viên [7]. 1.5.1. Mot so tâ duac siêu râ. * Tinh bôt bien tmh: Diën hînh là Sodium starch glycolate (SSG). * Cellulose bién tmh (modified allulose hay côn goi là Croscarmellose). * Cross-linked polyvinylpyrrolidon (hay côn goi là Crospovidon). 14 1.5.2. Câc co ché gây râ cüa tâ duoc siêu râ Ca ché gây râ cüa TDSR duac nhiêu tâc giâ dê câp dén là: Ca ché vi mao quàn, ca ché truang nà, ca ché hôi phuc bién dang (deformationrecovery) ca ché nhiêt làm uôt (heat of wetting)... Tuy nhiên, không cô mot ca ché nào giâi thich dày du vê hoat dông cüa TDSR. Ca ché râ phâi là su phôi hap câc ca ché nôi trên [7]. * Co chevi mao quân. Câc tâ duac râ cô câu truc xôp, sau khi dâp viên de lai hê thông vi mao quân phân bô dông dêu trong viên. Khi tiép xüc vôi dich tiêu hoâ, hê thông vi mao quân cô tâc dung kéo nuôc vào long viên nhô lue mao dân. Nuôc së hoà tan và làm truang nô câc thành phàn cüa viên và phâ và câu truc cüa viên. Nhu vây, su râ cüa viên phu thuôc vào dô xôp và su phân bô hê thông vi mao quân trong viên [4], khâ nâng hüt nuôc cüa tâ duac râ vào trong hê vi mao quân cüa viên râ't cân thiét cho quâ trinh râ vï dây là diêu kiên hoat hoâ câc ca ché khâc. Khâ nâng hüt nuôc duac mô tâ bang phuang trinh washbum: L2 = 2/7 .rt ô : Süc càng bê mât ?7 : dô nhôt r: Bân krnh vi mao quân L: Chiêu cao cûa côt chât long bi hüt vào ong mao quân 9 :Gôc tiép xüc long rân t: Thôi gian Ca ché vi mao quân duac coi là ca ché râ chmh cüa Crospovidon do khâ nâng truang nô cüa chât này kém nhung lai hüt rat nhanh, vôi SSG dû khâ 15 nâng truang nô cao nhung vân co thë tàng hiêu quâ râ néu câu truc cüa no duac bien doi dë câi thiên khà nâng hüt nuôc. Diêu này càng chrïng tô vai trô cüa co ché vi mao quân doi vôi câc co ché khâc [7]. Co chëtrKüng nô. Hüt nuôc theo co ché vi mao quân duoc coi là buôc dàu cüa quâ trînh râ, nhung truang nô môi là co ché duoc công nhân rông râi nhât. Nôi chung da so câc tâ duoc râ dêu truang na ô mot mire dô nào dô. Dë truang nô trô nên cô hiêu quâ doi vôi quâ trinh râ thi bên canh viêc tâng cuông su hüt nuôc, nô côn phâi tao ra mot lue truang nô dü lôn dë làm gây câc liên két trong câu truc viên. Do dô cô thë biëu diên quâ trinh truang nô tâ duoc râ nhu sau: Hüt nuôc -> truang nô tâ duoc -> phât sinh lue râ -> râ viên SSG hüt nuôc truang nô gâp 7 - 12 lân trong vông 30 giây theo câ 3 chiêu côn Croscarmellose truang nô gâp 4 dén 8 lân trong vông 10 giây chï theo theo 2 chiêu (do tiëu phân cô câu tao soi). Trong khi dô Crospovidon truang nô rat ft và thiên vê co ché vi mao quân, hôi phuc bien dang. Khi tâ duofe truang nô, câu truc viên phâi không thîch nghi vôi su truang nô ây. Néu câu truc viên "dàn hôi" vôi su truang nô thï sê không cô hoâc chï cô mot lue râ nhô duoc phât sinh, do dô truang nô sê không phât huy trên quâ trinh râ. Tüc eau truc viên phâi cô xu huông chông lai su truang nô dë làm lue truang nô tâng lên[5], [7], [9]. Khâ nâng truang na cüa tâ duoc siêu râ côn bi ânh huông bai pH môi truông. Do trong phân tü cüa SSG và Croscarmellose cô nhôm natri carboxy methyl nên ô môi truông acid së bi giâm khâ nâng truang nô thë hiên bàng su giâm thë tich lâng. Crospovidon không cô su thay doi này [3]. Chrnh do khâ nâng truang nô cao cüa SSG mà nguôi ta cho ràng tâ duoc này rat ft chiu ânh huông cüa tâ duoc sa nuôc. Khi viên gâp nuôc SSG ô bê * 16 mât viên truang nô manh tao diëu kiên cho nuôc thâm sâu vào long viên gây râ viên nhanh chông[7]. Khâ nâng truang nô cao cûa SSG và Croscarmellose dâ duac chüng minh là giüp cài thiên dang kë dô tan cüa duac chât ft tan sa nuôc (nifedipin, methyl prednisolon, phenylbutazol...) ca ché duac dua ra là su làng dong câc duac chât này nên câc tâ duac siêu râ duac coi là nhüng chât mang thân nuôc và truang nô manh. Do khâ nâng truang nô kém nên Crospovidon không thë hiên dàc diëm này [10]. Mot vân dê hay gâp dôi vôi nhôm tâ duac truang nô là chüng tao lôp gel dmh cân trô su phâ vô viên và su hüt nuôc vào long viên trong quâ trînh râ [9],[10]. Do dô không nên sü dung hàm luang lôn ta duac siêu râ vi nhôm này cô khà nâng truang nô rât cao. Ngoài 2 ca ché vi mao quân và truang nô côn cô mot sô ca ché duac dua ra. Tuy nhiên, lÿ thuyét cüa câc co ché này chua duac kiëm chüng nhiêu bang thuc nghiêm. * Khâi niêm vê su phât sinh lue râ. Cô thë coi su phât sinh lue râ là mot yéu tô mang tinh thông nhât cüa câc ca ché râ. Bôi vi hàu hét câc ca ché duac dua ra dêu dân dén làm tâng lue râ, lue râ duac phât sinh là do: - Âp lue giân nô khi trong câu trüc xôp cüa viên do quâ trînh nhiêt làm âm hoâc quâ trînh thüy dông lue. - Su truang nô cüa tâ duac râ. - Luc dây tiëu phân do su tiép xüc long - rân. Vôi tâ duac siêu râ, su phât sinh lue râ cô vai trô rât lôn trong hiêu quâ râ cüa viên. Su phât sinh lue râ cüa câc tâ duac này chü yéu liên quan tôi khâ nâng truang nô rât cao. Tuy nhiên cô mot sô diëm cân luu y là [7]: 17 - Luc râ là mot hàm bien thiên theo thôi gian và co eue dai, lue râ eue dai cüa viên không cô môi tuong quan eu thé nào vôi thë tfch truong nô cüa tiëu phân tâ duoc râ. Diêu này duoc thë hiên rô à Crospovidon. - Tôc dô tâng lue râ dë dat duoc eue dai dô môi cô môi tuong quan vôi thôi gian râ. *• 18 Phân 2 THlTC NGHIÊM VÀ KET QU 2.1. NGUYÊN VÂT LIÊU VÀ THIÊT BI 2.1.1. Nguyên liêu Nguyên liêu Nguôn gôc Tiêu chuân Paracetamol Trung Quôc BP 98 PVP Trung Quoc BP 98 Avicel PHI 01 Hâng Roquett BP 98 Sodium starch glycolate NF 16 An Dô Sodium starch glycolate Viêt Nam Lactose Trung Quoc BP 98 Tinh bot sân Trung Quôc DDVN III NaOH Trung Quôc Tinh khiét hoa hoc Talc Trung Quôc DDVN III Magnesi stearat Trung Quôc DDVN III 2.1.2. Thiêt bi Mây xâc dinh tÿ trong biëu kiên ERWEKA SVM, Dire. Mây do dô tron chây ERWEKA - SVM, Drïc Mây do lire gây vô viên ERWEKA - Duc. Chày, coi sir. Thiêt bi do dô chiu nén - Viêt Nam Mây do dô hoà tan VANKEL (Dut) 6 côc 19 May xâc dinh dô âm cûa bôt SARTORIUS MA 30 (Dire). Tü sây. r p ? /v' Tu am. Cân kÿ thuât. Cân phân tich Satorius. Mây do quang pho UV - VIS. Mây dâp viên tâm sai Trung Quôc. * 2.2. PHI/ONG PHÂP NGHIÊN CtJtJ 2.2.1. Phirong phâp do dô chiu nén De xâc dinh dô chiu nén cüa tâ duoc, duoc chât hay cüa mot vât liêu à dang bôt, hat, mot khôi luong xâc dinh vât liêu duoc nén à diêu kiên qui uôc (lue nén, duông kmh chây coi, tôc dô nén). Sau khi nén vât liêu duoc do lue gây vô viên. Dô chiu nén duoc biëu thi bàng lue gây vô viên. Luc nén vât liêu vê nguyên tâc duoc do là lue tâc dông lên chày duôi khi nén dâp vât liêu trên thiét bi do. Chüng tôi sü dung thiét bi do do nén ché tao trong nuôc, do lürc nén truc tiép bâng âp ké thuÿ lue. âp ké chï lue nén biéu thi sô kilogam lue (KG) hay Niuton (N) trên 1 cm2. Tinh nâng và thông so ky thuât cüa thiét bi do lue nén ché tao trong nuôc: Do duoc dô chiu nén cüa tâ duoc, duoc chât hay vât liêu bât kÿ à dang bôt, hat khi dùng cüng vôi thiét bi do lue gây vô viên. Do duoc lue dây viên ra khôi coi sau khi nén. Hê nén thuÿ lue chiu âp lue tôi da 2500 KG/cm2. Âp ké do lue nén tôi da 150 KG/cm2 mot vach chia tuong trng 5 KG/cm2. 20 Duông krnh pitton nén thuÿ lue lên chày duôi: 5 cm. Duông kfnh chày coi 9 mm cho mâu viên khoi lucmg 0,3g. 2.2.2. Phirong phâp xâc dinh kich thirôc tiéu phân Sir dung phuong phâp rây. 2.2.3. Phirong phâp xâc dinh tÿ trong Xâc dinh tÿ trong thât: Do dieu kiên thi nghiêm chüng tôi su dung phuong phâp dùng dung môi hüu co de xâc dinh tÿ trong thât cüa hat. - Nguyên tâc: thë tfch mot khoi hat dâ biêt khoi luong duoc xâc dinh thông qua thë tfch dung môi (không hoà tan hat) mà hat chiém chô. Xâc dinh tÿ trong thô và tÿ trong biêu kiê'n: - Nguyên tâc: Khoi hat cô khôi luong xâc dinh duoc cho vào ong dong chfnh xâc, doc thë tfch khoi hat. Tÿ trong thô là tÿ le giûa khoi luong và thë tich khoi hat. Sau do khoi hat duoc dât trên mây và gô vôi tàn so xâc dinh dë cô thë tich dâc khît nhât cüa khôi hat. Tÿ trong biëu kién là tÿ le giûa khôi lucmg và thë tfch sau khi gô cûa khôi hat. 2.2.4. Phirong phâp xâc dinh dô tron chày cüa bôt - Nguyên tâc: Mot khôi lucmg hat xâc dinh duoc dô vào phêu trên mây cô dô rung vôi tan sô thfch hop, thôi gian khôi hat chày hêt qua phêu duoc mây tu dông ghi lai. Dô tron chày duoc tfnh theo g/giây. Viêc xâc dinh dô tron chây cüa bôt duoc thuc hiên trên mây ERWEKA GWF. 21 2.2.5. Phirong phâp xâc dinh dô âm - Dô âm cüa SSG duac xâc dinh bàng mây do dô âm nhanh Précisa dât nhiêt dô toi da là 150°C, thài gian 3 phüt. 2.2.6. Phuong phâp bào ché viên - Ap dung phuong phâp xât hat uôt. - Dâp viên bâng mây dâp viên tâm sai cüa Trung Quôc. - Quy trinh bào ché viên nén bâng phuong phâp xât hat uôt cô thë tôm tat bâng so dô: s Câc buôc duoc trînh bày eu thë doi vôi tùng công thüc viên. 22 2.2.7. Phirang phâp thür dô râ - Tien hành thü dô râ theo DDVN 3. 2.2.8. Phirang phâp thü hoà tan - Tien hành thü* hoà tan theo DDVN 3. - Cân khôi luong thuc cüa viên dé hiêu chînh hàm luong duoc chât. - Sô liêu thü hoà tan duoc xü lÿ trên phân mêm EXCEL XP. Vôi nhüng mâu hoà tan quâ nhanh, chüng tôi chon thôi gian két thüc thfch hop khi xü lÿ sô liêu thay cho 45 phüt. 2.3. THÜC NGHIÊM VÀ KET QU 2.3.1. Nghiên cüu dânh giâ mot so tmh chât co lÿ cüa SSG: 23.1.1. Do hàm dm: - Tién hành: Cân khoâng 2g bôt râc lên dïa, bât mây và doc két quâ. - Két quâ hàm âm cüa 2 loai SSG duoc trinh bày à bâng 2.1. Bang 2.1. Két quâ do hàm dm cüa 2 loai SSG. Dô âm (%) Mâu SSG Lan 1 Lan 2 Làn 3 TB Do Viêt Nam sân xuât 4,00 4,10 4,00 4,03 4,10 4,10 4,20 4,13 Nhâp tù* An Dô Két quâ do dô âm cho thây SSG do Viêt Nam sân xuât dat tiêu chuân vè dô âm cüa duoc diën Châu Âu (Eu.Phar) vè hàm âm. Và cho két quâ tuong duong vôi SSG nhâp tir An Dô. 23 2.3.1.2 Kich thtfôc tiéu phân cüa SSG do Viêt Nam sân xuât: - Kfch thirôc tiëu phân cüa SSG duac xâc dinh theo phuong phâp rây. - Tien hành: Rây 0,1 rüa sach, cân 100,00 gam hat do lên rây bâng tay trong 3 phüt. Cân khôi luong bot duoi rây. Tien hành làm 3 lân. - Ket quâ: Cà 3 làn 100% luong bot qua rây. SSG co kfch thuoc tiëu phân < 100 p dat tiêu chuân cüa duoc diën Châu Âu vè kfch thuoc tiëu phân cüa SSG. 2.3.1.3 Ty trong * Tÿ trong thât: - Tien hành: Cân binh dinh miic 25 mL sach, khô, co nâp duoc khoi luong mb Thêm aceton dên vach, cân duoc giâ tri mb+dm. Do dung môi ra, làm khô binh. Lây khoâng lg SSG, nghiên thât min cho vào bînh dinh mut trên, roi dem cân duoc khôi luong m b+h. Thêm aceton dên vach và cân duoc khôi luong mb+h+dm2. Thë tfch hat chiêm chô: V = 25 - 25 x (m»+^ ~mb+h) m b + drn ~ m b Tÿ trong thât cüa hat: d = mb+h^ mb . Dom vi: g/cm3. - Ket quâ duoc trinh bày à bâng 2.2. 24 Bdng 2.2. Kê't quâ do tÿ trong thât cüa 2 loai SSG. Tÿ trong thât Mâu SSG Giâ tri môi làn do Trung bïnh 1,82 1,80 1,79 Do Viêt Nam sân xuât 1,76 1,46 1,46 1,44 1,42 Nhâp tù An Dô Biêu dô 2.1. Kê't quâ do tÿ trong thât cüa 2 loai SSG Ml: SSG do Viêt Nam sân xuât. M2: SSG nhâp ngoai. Tù kê't quâ trên cho thây tÿ trong thuc cüa SSG duoc sân xuât à Viêt Nam vôi SSG nhâp tir An Dô cô su khâc biêt. SSG sân xuât tai Viêt Nam /v' cô tÿ trong thuc lôn hon SSG nhâp tù An Dô. Diêu này cô thê7 do nguônv gôc ban dâu cùa 2 loai SSG này khâc nhau và do phuong phâp bien tmh tinh bôt duoc thuc hiên khâc nhau. * Xâc dinh tÿ trong thô, tÿ trong biêu kién cüa SSG: -Tien hành: Làm 3 làn lây kêt quâ trung binh. 25 Cân khoâng 5g SSG cho vào ong dong 10 mL, do thë tich khôi hat (Vthô) Sau dô ong dong duoc dat lên mây do tÿ trong ERWEKA SVM vôi câc thông sô cài dât: Tan sô gô: lOOlàn/phüt, thôi gian gô: 30 giây. Doc thë tich khôi hat sau khi gô (Vbléukiéh ). Tÿ trong thô (biëu kién): d = ^ (gam/cm3). Trong dô: m: Khôi luong hat (gam). V: Thë tich hat tuong ûng (mL) Tir két quâ do tÿ trong thô và tÿ trong biëu kién xâc dinh chï sô Carr (C) theo công thrïc: C = ———x 100. dbk Trong dô:dbk: Tÿ trong biëu kién cüa SSG. dg: Tÿ trong thô cüa SSG. Két quâ: Tÿ trong thô và tÿ trong biëu kién, chï sô Carr duoc xâc dinh nhu trên, dânh giâ khâ nâng tron chây tir chï sô Carr theo USP 29, két quâ duoc trinh bày à bâng 2.3: Bâng 2.3. Ty trong thô, ty trong biêu kién và dânh giâ khâ nâng trcfn chây qua chï so Carr cüa 2 loai SSG. SSG Tÿ trong thô Tÿ trong biëu Chï sô Carr Khâ nâng tron chây kién VN sân xuât 0,654 0,877 25,43 Cô khâ nâng tron chây SSG nhâp 1,042 21,3 0,819 Cô khâ nâng tron ngoai chây 26 Biêu dô 2.2. So sânh do ty trong thô, ty trong biéu kiê'n cüa 2 loqi SSG Ml: SSG do Viêt Nam sân xuât. M2: SSG nhâp ngoai. Ket quâ trên cho thây SSG do Viêt Nam sân xuât cô tÿ trong thô, tÿ trong biéu kiên nhô han và cô chï sô Carr lân han SSG nhâp tù An Dô nhung khoâng j dânh giâ dô tron chây tir chï sô Carr cüa 2 loai SSG này tuang duang nhau. / 2.3.1.4. Dô trcfn chây: - Tiên hành: Dô tron chây duac do trên mây ERWEKA GWF, duàng kmh phëu 12mm, khôi luang mâu: 30 gam. - Toc dô chây cüa hat: V = m Trong dô m: Khôi luong hat chây qua phëu (g). t: Thôi gian khôi hat chây hêt qua phêu (giây). V: Toc dô chây cüa hat qua phëu (g/giây). 27 Dé so sânh, chüng tôi do dô tron chày cüa SSG do Viêt nam sân xuât và SSG nhâp ngoai. Môi mâu duoc do 5 lân lây kê't quâ trung bïnh. Kê't quâ duoc trînh bày à bâng 2.4. Bâng 2.4. Kê't quâ do dô tron chày cüa 2 loai SSG. Dô tron chây Làn 1 SSG Viêt Nam sân xuât 77,19 Nhâp ngoai 89,01 Làn 2 77,21 88,98 Làn 3 77,22 89,0 Làn 4 77,19 89,04 Làn 5 77,18 89,01 Trung Binh 77,20 89,00 Làn 1 Làn 2 Lân 3 Làn 4 Làn 5 Bien dô 2.3. Kê't quâ do dô tron chây cüa 2 loai SSG Ml: SSG do Viêt Nam sân xuât. M2: SSG nhâp ngoai. Câc dû lieu vê dô tron chây cüa SSG do Viêt Nam sân xuât vôi SSG nhâp ngoai à bâng 2.4 cho thây SSG do Viêt Nam sân xuât cô khâ nâng tron chây kém hon SSG nhâp ngoai. 2.3.1.5. Dô chiu nén 28 - Sur dung thiét bi xâc dinh dô chiu nén và lue dây viên (nhu dâ nêu trong mue 2.2.1). - Luçmg SSG dem nén là 0.3g, sur dung chày coi 9 mm. - Phuong phâp thue hiên à âp lue nén 1000 KG/cm2. Dây là lue nén trung binh theo câc tài liêu thucmg dùng. - Két quâ khâo sât dô chiu nén cüa 2 loai SSG duoc trinh bày à bâng 2.5. Bâng 2.5. Két quâ do dô chiu nén cüa 2 loai SSG. Dô chiu nén Luc dây viên SSG (KG/cm2) (KG/cm2) Lànl Làn2 Làn3 TB Viêt Nam sân xuât Rât nhô không do duoc 12,59 12,78 12,89 12,75 /v' Nhâp cua An Dô Rât nhô không do duoc 13,52 13,57 13,63 13,57 Lan 1 Lan 2 Lan 3 Bien do 2.4. Két quâ do dô chiu nén cüa 2 loai SSG Ml: SSG do Viêt Nam sân xuât. M2: SSG nhâp ngoai. 29 Ket quâ trên cho thây khâ nâng chiu nén cüa SSG do Viêt Nam sân xuât A7 hoi thâp han SSG nhâp tù An Dô. Nhung su khâc biêt này nho nên ft cô ÿ nghîa trong bào ché, dâc biêt khi dùng làm tâ duoc râ chï chiém 2-8% . 2.3.2. Dânh giâ Sodium starch glycolate do Viêt Nam sân xuât vê phuong diên bào che Dë dânh giâ SSG do Viêt Nam sân xuât và so sânh vôi SSG nhâp ngoai vê phuong diên bào ché, chüng tôi tien hành thü nghiêm trên co sô 2 công thirc viên nén Paracetamol 500mg và Paracetamol 325mg; Vôi bien co dinh là: Duac chât, tâ duac don, ta duac dfnh, tâ duoc tron. Bien thay doi là SSG. Ngoài ra, chüng tôi thü khâo sât khà nâng làm tâ duoc dâp thang. 2.3.2.1 Dânh giâ SSG vê phuong diên bào ché vâi viên nén Paracetamol 500mg. * Bào ché viên nén Paracetamol 500mg. Công thüc dâp viên chung: Paracetamol 500mg Lactose 30mg Sodium starch glycolate 20mg Côn PVP 7% lOmg Talc lOmg Magnesi stearat 5mg Chüng tôi tien hành làm 2 mâu, môi mâu 300 viên. Cu thë: Mâu 1: Viên nén Paracetamol vôi tâ duoc râ là SSG do Viêt Nam sân xuât ( Càn nghiên cüu ). ^ 30 Mâu 2: Viên nén Paracetamol vôi tâ duac râ là SSG nhâp ngoai ( De so sânh ) Quy trînh bào ché duoc tién hành nhu sau: 31 Câc buôc eu thë: + Cân Paracetamol, Lactose, Sodium starch glycolate, pha côn PVP 7% ( 7g/100ml ). + Latose, Sodium starch glycolate, Paracetamol trôn dêu. + Cho côn PVP 7% vào dë tao khôi âm. + Xât hat bâng cô rây 1mm. + Sây hat à nhiêt dô tù 45°C - 50°C trong khoâng 10 phüt. + Sira lai hat qua cô rây 0,8 mm. + Sây lai hat à nhiêt dô tù 45°C - 50°C dén dô âm 1-3%. + Cân hat, cân Talc, magnesi stearat. + Trôn hat vôi Talc, magnesi stearat. + Dâp viên bâng mây dâp viên tâm sai cûa Trung Quôc, vôi kfch thuôc chây coi là (f>= 12 mm, lue gây vô viên tù 7-9 kg tién hành trên mây do dô cüng ERWEKA. Két quâ duoc ghi à bâng 2.3 Bâng 2.6: Mot sô thông sô' cüa viên Paracetamol 500mg vôi SSG khâc nhau: Thông sô Mâu 1 Mâu 2 575 Khôi luçmg viên (mg) 575 Luc gây vô viên 7-9 7-9 Dô dông dêu khôi luong Dat Dat * Dânh giâ vê câm quan dô mài mon, dô râ cüa 2 mâu viên Paracetamol 500mg: 32 - Vë câc chî tiêu dânh giâ bàng câm quan: 2 mâu viên nén không cô su khâc biêt. - Dô râ ( Theo DDVN 3 ) duoc xâc dinh trên 6 viên cùng mot lue. Cho môi viên vào mot giô, môi truông thü là nuôc cât ô nhiêt dô 37°C ± 2, thë tich 1000 mL. Cho thiét bi chuyën dông 28 - 32 làn/phüt. Xâc dinh thôi gian câ 6 viên râ hoàn toàn. - Dô mài mon: ( Theo USP 24 ) Cân chrnh xâc khôi luong 10 viên cho vào trong. Tôc dô quay cüa trong là 25 vông/phüt . Cho trong quay 100 vông, lây viên ra, làm sach viên, cân chmh xâc khôi luong viên sau khi quay. Khôi luong viên mât di không quâ 1%. Dô mài mon, thôi gian râ cûa viên Paracetamol 500mg duoc liêt kê trong bâng 2.7: Bâng 2.7. Mot sôchî tiêu co hoc cüa viên nén Paracetamol 500mg: Thôi gian râ trung bînh Dô mài mon trung bînh Mâu (%) ( Giây ) 0,78 51 Ml 0,75 45 M2 Vê câc chî tiêu co hoc: Kê't quâ khâo sât 2 mâu trên dêu rât tôt, câc thông sô cûa viên dêu dat yêu câu. Tuy nhiên viên nén cô SSG do Viêt Nam sân xuât cô thôi gian râ châm hon, nhung qua thuc nghiêm làm nhiêu lân chüng tôi nhân thây su khâc biêt này không cô ÿ nghïa. * Dânh giâ vê tôc dô hoà tan: - Diêu kiên thü: Theo DDVN 3 Môi truông hoà tan: 900 mL nuôc cât 2 làn ô 37 ± 5°C. Mâu trâng: Dung dich NaOH 0,01N. Mâu thü: Câc mâu nghiên cûu, môi côc 1 viên. 33 Thôi gian thü: 45 phüt. Toc dô khuây: 50 vông/phüt. Buôc sông do: 257 nm. - Tien hành: Hüt 10 mL dung dich ô môi mâu tai câc thôi diëm vào binh dinh mire 100 mL dông thôi bo sung nuôc vào môi truông thü (tuong üng vôi luông dung dich dâ lâ'y di). Thêm nuôc cât dên vach binh dinh mue. Lây 20 mL dung dich dâ pha loâng vào binh dinh mue 100 mL khâc. Thêm 10 mL NaOH 0,1N. Thêm nuôc cât dên vach. Loc dung dich này, bô 20 mL dich loc dàu, dem do quang. Tmh hàm luçmg Paracetamol theo A( 1%, 1cm ) = 715. Chüng tôi dânh giâ dô hoà tan trên câ hai mâu viên vira bào ché nham so sânh ânh huông cüa 2 loai SSG lên toc dô hoà tan cüa viên Paracetamol 500mg dë dânh giâ SSG duoc sân xuât tù tinh bot sân cüa Viêt Nam. Ket quâ do dô hoà tan duoc ghi trong bâng 2.8. Bâng 2.8. % DC hoà tan cüa 2 mâu viên nén Paracetamol sü dung 2 loqi SSG khâc nhau: ^hoàtan(Phut) 0 %Duoc chât Ml 0 4 6 8 10 12 15 18 25 30 18,7 54,8 79,3 89,6 91,4 94,1 94,5 94,5 94,7 94,8 hoà tan M2 0 17,9 51,2 81,5 89,7 93,2 93,6 92,8 92,8 93,5 93,0 2 34 0 2 4 6 8 10 12 15 18 25 30 Thô’i gian ( Phüt ) Hînh 2.1. Dô thi biëu diên toc dô hoà tan cüa Paracetamol trong viên nén 500mg vôi 2 loai SSG khâc nhau de so sânh. Viên sir dung SSG nhâp ngoai co toc dô hoà tan (12phüt) nhanh hon so vôi viên sü dung SSG do Viêt Nam sân xuât (15 phüt) à cùng hàm luong (20mg). Song câ hai mâu viên này dêu râ và hoà tan rât nhanh nên SSG do Viêt Nam sân xuât vân dâp üng khâ nâng làm tâ duoc siêu râ trong công thüc này. 35 2.3.2.2. Dânh giâ SSG vê phuong diên bào ché vôi viên nén Paracetamol 325mg: * Bào ché viên nén Paracetamol 325mg. Công thüc dâp viên chung: Paracetamol 325mg Avicel 80mg. Tinh bôt 80mg. Sodium starch glycolate (Râ trong) 14mg. Côn PVP 7% vd. Sodium starch glycolate (râ ngoài) 14mg. Talc 12mg. Magnesi stearat 2mg. Dôi vôi viên nén Paracetamol 325mg chüng tôi cüng tien hành làm 2 mâu, môi mâu 300 viên. Cu thë: Mâu 1: Viên nén Paracetamol 325mg vôi tâ duoc râ là SSG do Viêt Nam sân xuât (cân nghiên cûu). Mâu 2: Viên nén Paracetamol 325mg vôi tâ duoc râ là SSG nhâp ngoai (dë so sânh). - Quy trinh bào ché duoc tién hành nhu sau: 36 Câc buôc eu thë: + Cân Paracetamol, Avicel, tinh bôt, Sodium starch Glycolate râ trong. + Nghiên kÿ, min Paracetamol trong coi sû. + Trôn dêu Sodium starch glycolate, tinh bôt, Avicel, Paracetamol. + Cho côn PVP 7% vào dë tao khôi âm. + Xât hat bang cô rây 1mm. 37 + Sây hat à nhiêt dô tù 45°C - 50°C trong khoâng 10 phüt. + Sùa lai hat qua cô rây 0,8mm. + Sây lai hat ô nhiêt dô tù 45°C - 50°C dên dô âm 1 - 3%. + Trôn hat vôi Sodium starch glycolate râ ngoâi. Cân. + Trôn vôi Talc, Magnesi stearat. + Dâp viên bâng mây dâp viên tâm sai cüa Trung Quôc vôi kich thuôc chày là (() = 12mm, lue gây vô viên tù 7 - 9 kg tien hành trên mây do dô cüng ERWEKA. Ket quâ duoc ghi ô bâng 2.9 Bâng 2.9. Mot sô' thông sô cüa viên Paracetamol 325mg vôi SSG khâc nhau: Thông sô Mâu 1 Mâu 2 Khôi luong viên (mg) 525 525 Luc gây vô viên 7-9 7-9 Dô dông dèu khôi luong Dat Dat * Dânh giâ vê câm quan, dô mài mon, dô râ: Bâng 2.10. Mot sô chï tiêu co hoc cüa viên nén Paracetamol 325mg Mâu Thôi gian râ ( s ) Dô mài mon (%) Ml 37 0,72 M2 32 0,78 * Dânh giâ vê toc dô hoà tan: - Diéu kiên thü: Theo DDVN III, nhu doi vôi viên Paracetamol 500mg. 38 - Tien hành: Hüt 5 mL dung dich à môi mâu tai câc thôi diëm vào bînh dinh mire 100 mL dong thài bo sung nuôc vào môi triràng thü (tuong üng vôi luong dung dich dâ lây di). Thêm 10 mL NaOH 0,1N. Thêm nuôc cât dén vach. Loc dung dich này, bô 20 mL dich loc dàu, dem do quang. Tmh hàm luong Paracetamol theo A( 1%, lcm ) = 715. Chüng tôi dânh giâ dô hoà tan trên câ hai mâu viên vira bào ché nham so sânh ânh huông cüa 2 loai SSG lên tôc dô hoà tan cüa viên Paracetamol 500mg dé dânh giâ SSG duoc sân xuât tir tinh bôt sân cüa Viêt Nam. Két quâ do dô hoà tan duoc ghi trong bâng 2.11. Bâng 2.11. Toc dô hoà tan duoc chât cüa 2 mâu viên nén Paracetamol 325mg: 0 2 4 6 8 10 12 14 20 25 30 ^hoà tan(phtlt) %Duoc chât Ml 0 56,4 74,3 86,6 92,8 96,1 96,8 96,8 97,1 96,9 97,0 hoà tan M2 0 65,9 84,3 92,5 96,5 96,6 96,6 96,6 96,4 96,6 96,5 39 Thm gian (Phüt) Hinh 2.2: Do thi biêu diên toc dô hoà tan cüa Paracetamol trong viên nén 325mg Mj, M2Trong do: Ml (Mâu 1): SSG cüa Viêt Nam. M2(Mâu 2): SSG nhâp ngoai. Tù câc sd lieu vê dô râ, dô hoà tan trên cho thây viên nén sü dung SSG nhâp ngoai (mâu 2) cô dô râ và dô hoà tan nhanh hon viên nén sü dung SSG do Viêt Nam sân xuât. Song sur chênh lêch này rât nhô, câ hai mâu viên dêu râ tûc thi, chî phân biêt duoc qua dông hô do thôi gian cüa thiet bi. Do vây cô thë khang dinh SSG do Viêt Nam sân xuât dat hiêu quâ vôi mue dich bào ché”viên nén giâi phông nhanh à công thüc này. 2.3.23. Dânh giâ SSG xè phuong diên bào ché vôi vai trô là tâ duac dâp thang 40 De dânh giâ SSG vôi vai trô làm tâ duac dâp thàng chüng tôi dâ tiên hành bào chê' bàng phuong phâp dâp thàng viên nén Vitamin C 500mg theo công thirc: Vitamin C 500mg. Sodium starch glycolate 180mg. Lactose 6mg. Talc - Magnesi (8 : 2) 14mg. Câc nguyên liêu trên duac trôn dëu theo nguyên tâc trôn bot kép. Roi tien hành dâp thàng vôi ducmg kfnh chày coi 12 mm. Nhung không thuc hiên duoc do khôi bot tron chây kém vi tÿ le câc tiëu phân hînh câu ft. Nhuoc diëm này cô thë khâc phuc duoc trong quâ trinh diêu ché SSG. 2.4. BÀN LUÂN Sodium starch glycolate dâ duoc sü dung rông râi trên thé giôi vôi vai trô là tâ duoc siêu râ trong viên nén. O câc nuôc Au, Mÿ nguôi ta thucmg ché tao SSG tù tinh bot khoai tây. Gàn dây, câc nhà nghiên ciru à Viên hoâ dâ nghiên cüu ché tao SSG tù tinh bot sân. Sân phâm dat câc chï tiêu trong tiêu chuân duoc diën Mÿ. Trong nghiên cüu này, chüng tôi khâo sât dânh giâ vé mot sô chï tiêu co lÿ và vê phuong diên bào ché cüa SSG vôi vai trô là tâ duoc siêu râ và tâ duoc dâp thàng trong viên nén. Chüng tôi dâ khâo sât câc chï tiêu co lÿ: tÿ trong thât, tÿ trong thô, tÿ trong biëu kiên, dô tron chây, dô chiu nén. Câc dû liêu à bâng 2.5 cho thây dô chiu nén cüa SSG ché tao tù tinh bôt sân và SSG nhâp ngoai tuong duong nhau. Câc chï tiêu côn lai cüa 2 loai SSG là khâc nhau. Dâc biêt su khâc nhau vé dô tron chây (bâng 2.4) Cüa SSG ché tao tù tinh bôt sân và SSG nhâp ngoai càn luu ÿ: 7. /V 41 Dô tron chày cüa SSG ché tao tù tinh bôt sân kém dô tron chây cüa SSG nhâp ngoai. Chüng tôi cho ràng sir khâc nhau này không phài do nguôn gôc tinh bôt nguyên lieu. Quan sât ky^ 2 loai SSG, chüng ta dë dàng nhân thây bôt SSG nhâp ngoai là tâp hop nhüng hat no hinh eau tuong dôi dêu nhau côn bôt SSG ché tao tù tinh bôt sân cô hat không trôn dêu. Theo chüng tôi, chrnh su khâc nhau này làm cho dô tron chây cüa 2 loai bôt SSG khâc nhau và nguyên nhân cüa su khâc nhau vê su trôn dêu cüa câc hat trong ché phâm SSG ché tao tù tinh bôt sân và SSG nhâp ngoai là kÿ thuât làm khô. Vi dô tron chây kém, nên SSG do Viên hoâ ché tao chua thë làm tâ duoc dâp thâng. Vê phuong diên bào ché, chüng tôi dâ khâo sât vai trô làm tâ duoc siêu râ cüa SSG trong câc công thüc viên Paracetamol 500 mg và Paracetamol 325 mg. Tuy dô tron chây cüa SSG ché tao tù tinh bôt sân kém dô tron chày cüa SSG nhâp ngoai nhung trong viên nén Paracetamol xât hat uôt, vôi tÿ le nhô, dô tron chây cüa tâ duoc siêu râ SSG ché tao tù tinh bôt sân không ânh huông dén kÿ thuât bào ché. Câc chï sô cüa viên nén nhu lue gây vô viên, dô dông dêu khôi luong cüa viên, dô râ, dô mài mon, tôc dô hoà tan duoc chât cüa 2 loai viên nén Paracetamol 500 mg và 325 mg vôi tâ duoc siêu râ là SSG nhâp ngoai và SSG ché tao tù tinh bôt sân tuong duong nhau và dat yêu câu cüa duoc diën. Tù câc dû liêu thue nghiêm, rô ràng SSG do Viên hoâ ché tao tù tinh bôt sân cô thë dùng làm tâ duoc siêu râ trong viên nén nhung chua dâp üng yêu câu làm tâ duoc dâp thâng. 42 KÉT LUÂN VÀ DÊ XUÂT KET LUAN Trong khuôn khô thôi gian cô han và câc két quà thuc nghiêm thu duoc nhu dâ trînh bày à trên, chüng tôi rüt ra mot sô két luân nhu sau: 1. Dâ tông hop duoc mot tông quan tuong dôi câp nhât vê tâ duoc siêu râ và câc chî tiêu co lÿ. 2. Trînh bày duoc quy trinh üng dung sân xuât SSG tùr tinh bôt sân cüa Viên hoâ. 3. Dânh giâ duoc mot sô chî tiêu co lÿ cüa SSG do Viêt Nam sân xuât và A/ so sânh vôi SSG nhâp ngoai cüa An Dô. Két quâ cho thây câc chî tiêu co lÿ SSG do Viêt Nam sân xuât hoi kém hon so vôi SSG nhâp ngoai. 4. Dânh giâ duoc ânh huông cûa SSG do Viêt Nam sân xuât lên dô râ, dô hoà tan cüa Paracetamol qua mot sô công thûc viên và so sânh vôi SSG nhâp ngoai. Két quâ cho thây SSG do Viêt Nam sân xuât và SSG nhâp ngoai cô dô râ, dô hoà tan và tôc dô hoà tan tuong duong. 5. Dânh giâ thü khâ nâng làm tâ duoc dâp thâng cüa SSG do Viên hoâ ché tao. Két quâ cho thây SSG do Viên hoâ ché tao chua dâp üng yêu câu làm tâ duoc dâp thâng. DE XUÂT Nhüng két quâ thu duoc trên dây chî là buôc dâu nghiên ciru üng dung cüa SSG do Viêt Nam sân xuât trong bào ché viên nén. Câc két quâ thu duoc cho thây dây là mot huông di düng, cân tiép tue nghiên cüu hoàn thiên de ché tao SSG dâp üng duoc yêu câu làm tâ duoc dâp thâng. 43 TÀI LIÊU THAM KHÂO Tài liêu tiéng Viêt: 1. Hoàng Kim Anh, Ngô Thë Suong, Nguyên Xfch Lien (2005), “Tinh bôt sân và câc sân phâm tù tinh bôt san ”, Nhà xuât bân Khoa hoc Kÿ thuât, Hà nôi. 2. Bô Y Te, Duoc Diën Viêt Nam m (2002), Nhà xuât bân Y hoc 3. Vü Dînh Hoà (2003), Nghiên cüu bào ché viên nén paracetamol râ nhanh, Luân vân duoc sÿ. 4. Hoàng Ngoc Hùng (2003),"Nghiên cüu khâ nâng üng dung làm tâ duac viên nén cüa tinh bôt bien tinh", Tap chi duçrc hoc (332), pp. 19- 22 5. Vô Xuân Minh, Nguyên Vân Long (2004), Kÿ thuât bào chê'và sinh duac hoc câc dang thuoc, nhà xuât bân Y hoc, tâp 2, tr. 162-164. 6. Dô Duy Thàng (2005), Nghiên cüu mot sô tinh chât ca lÿ, hôa lÿ cüa nguyên liêu và bân thành phâm thuoc phuong phâp xâc dinh và üng dung trong bào che thuoc viên, Luân vân duoc sÿ dai hoc, Tr 5-7. Tài liêu tiéng Anh: 7. L. L. Augsburger (2002), “Super disintegrants;Characterization and function”, Encyl. Pharm. Tech., p. 2623-2638. 8. M.E. Aulton (1998), Pharmaceutics: the science of dosage form design, Churchill Livingstone, p. 169-170, 601-615. 9. Gilbert S. Banker and Christopher T. Rhodes (2002),Modem pharmaceutics, 4th édition, Mercel Dekker, p.335, 344-345, 385-388. 10. G. K. Bolhuis (1997), “Improvement of dissolution ofpoorly soluble drugs by solid déposition on a super disintergrant. II. The choice of supper disintergrants and effect of granulation ”, Eur. J. Pharm. Sciences, 5, p. 63-69. 11. Arthur H. Kibbe, Ph.D (2002), Handbook of pharmaceutical excipents, London United Kingdom, p. 501-504. 12. Herbert A. Liebermann, Léon Lachman, Joseph B. shevartoz (1989), Pharmaceutical Dosage Forms - Tables, Marcel Dekker INC, Vol. 2, p. 254268, 284-285, 330. 13. Martindale 34 - The complété drug reference, p. 1582. 14. Martindale 32- The extra pharmacopoeia (1998), p. 12-1A. 15. Dilip M. Parikh (1997), Hand book of Pharmaceutical granulation technology, Marcel Dekker INC, Vol 81, p. 228-237,421-423,430-431. 16. Remington (2000), The science andpractical ofpharmacy, p. 862, 1457. 17. L. Shargel (2002), “Biopharmacetics”, Encyl. Pharm. Tech., p. 82-102. 18. U. Shah (2001), “ Evaluation of the Functional Equivalence of Crospovidone NF from Diffirent Sources. 1. Physical charracterization”, Pharm. Dev. Tech., 6, 1, p.39-51. 19. U. Shah (2001), “ Evaluation of the Functional Equivalence of Crospovidone NF from Diffirent Sources. II. Standard Perforance Test”, Pharm. Dev. Tech., 6, 3, p. 419-430. 20. USP27 (2004), p.2302, 2933-2934. 21. European Pharmacopoeia (2004), p. 1928-1930. 22. The Japanese pharmacopoeia (2001). 23. Pharmacopoeia of the people’s Republic of Chine. [...]... Paracetamol Trung Quục BP 98 PVP Trung Quoc BP 98 Avicel PHI 01 Hõng Roquett BP 98 Sodium starch glycolate NF 16 An Dụ Sodium starch glycolate Viờt Nam Lactose Trung Quoc BP 98 Tinh bot sõn Trung Quục DDVN III NaOH Trung Quục Tinh khiột hoa hoc Talc Trung Quục DDVN III Magnesi stearat Trung Quục DDVN III 2.1.2 Thiờt bi Mõy xõc dinh t trong biởu kiờn ERWEKA SVM, Dire Mõy do dụ tron chõy ERWEKA - SVM, Drùc Mõy... giõy Doc thở tich khụi hat sau khi gụ (Vblộukiộh ) T trong thụ (biởu kiộn): d = ^ (gam/cm3) Trong dụ: m: Khụi luong hat (gam) V: Thở tich hat tuong ỷng (mL) Tir kột quõ do t trong thụ v t trong biởu kiộn xõc dinh chù sụ Carr (C) theo cụng thrùc: C = x 100 dbk Trong dụ:dbk: T trong biởu kiộn cỹa SSG dg: T trong thụ cỹa SSG Kột quõ: T trong thụ v t trong biởu kiộn, chù sụ Carr duoc xõc dinh nhu trờn,... thnh phõn cụ t trong chờnh lờch sở cụ su phõn lụp khụi bot trong phờu cỹa mõy dõp viờn v cụ thở nh huefng dờn kh nõng phõn liờu cỹa khụi bot Khõc vụi cõc chat long, trong eau tao cõc hat chat rn ton tai cõc khoõng trong (lụ xụp), do dụ cn phõn biờt cõc khõi niờm sau: * Ty trong thõt: L khụi luong cỹa mot don vi thở tich chat dụ trong diờu kiờn dụ xụp cỹa bot bng khụng Dở xõc dinh t trong thõt nguụi... Biởu thi kh nõng chiu nộn (C): C = dbk ~ dg x 100 ^bk Trong dụ: dbk l t trong biởu kiộn, dgl t trong thụ cỹa bụt C cng lụn, khõ nõng chy cỹa bụt cng kộm: Khi C< 15: tron chy tụt; Khi C trong khong 16-20: Tron chy tuang dụi tụt; Khi C trong khong 21-25: Bụt cụ thở chy duoc; Khi C >26: Tron chy kộm * 1.3.2 Mụi liờn quan giỷa cõc chù tiờu k thuõt trong quy trinh sõn xuõt thuục viờn nộn bng phuang phõp... 29, kột quõ duoc trinh by bõng 2.3: Bõng 2.3 Ty trong thụ, ty trong biờu kiộn v dõnh giõ khõ nõng trcfn chõy qua chù so Carr cỹa 2 loai SSG SSG T trong thụ T trong biởu Chù sụ Carr Khõ nõng tron chõy kiộn VN sõn xuõt 0,654 0,877 25,43 Cụ khõ nõng tron chõy SSG nhõp 1,042 21,3 0,819 Cụ khõ nõng tron ngoai chõy 26 Biờu dụ 2.2 So sõnh do ty trong thụ, ty trong biộu kiờ'n cỹa 2 loqi SSG Ml: SSG do Viờt... Sir dung phuong phõp rõy 2.2.3 Phirong phõp xõc dinh t trong Xõc dinh t trong thõt: Do dieu kiờn thi nghiờm chỹng tụi su dung phuong phõp dựng dung mụi hỹu co de xõc dinh t trong thõt cỹa hat - Nguyờn tõc: thở tfch mot khoi hat dõ biờt khoi luong duoc xõc dinh thụng qua thở tfch dung mụi (khụng ho tan hat) m hat chiộm chụ Xõc dinh t trong thụ v t trong biờu kiờ'n: - Nguyờn tõc: Khoi hat cụ khụi luong... ~ m b T trong thõt cỹa hat: d = mb+h^ mb Dom vi: g/cm3 - Ket quõ duoc trinh by bõng 2.2 24 Bdng 2.2 Kờ't quõ do t trong thõt cỹa 2 loai SSG T trong thõt Mõu SSG Giõ tri mụi ln do Trung bùnh 1,82 1,80 1,79 Do Viờt Nam sõn xuõt 1,76 1,46 1,46 1,44 1,42 Nhõp tự An Dụ Biờu dụ 2.1 Kờ't quõ do t trong thõt cỹa 2 loai SSG Ml: SSG do Viờt Nam sõn xuõt M2: SSG nhõp ngoai Tự kờ't quõ trờn cho thõy t trong thuc... Viờt Nam /v' cụ t trong thuc lụn hon SSG nhõp tự An Dụ Diờu ny cụ thờ7 do nguụnv gục ban dõu cựa 2 loai SSG ny khõc nhau v do phuong phõp bien tmh tinh bụt duoc thuc hiờn khõc nhau * Xõc dinh t trong thụ, t trong biờu kiộn cỹa SSG: -Tien hnh: Lm 3 ln lõy kờt quõ trung binh 25 Cõn khoõng 5g SSG cho vo ong dong 10 mL, do thở tich khụi hat (Vthụ) Sau dụ ong dong duoc dat lờn mõy do t trong ERWEKA SVM vụi... rõt thõ'p m võn dat duoc hiờu quõ rõ nhanh, so vụi cõc tõ duoc rõ thụng thuụng nhu tinh bụt, ngoi hiờu quõ rõ nhanh hon, viờc sỹ dung hm luong nhụ sở han chộ duoc nhỹng õnh huụng dộn dụ tron chõy, khõ nõng chiu nộn cỹa khụi bụt dõp viờn [7] 1.5.1 Mot so tõ duac siờu rõ * Tinh bụt bien tmh: Diởn hợnh l Sodium starch glycolate (SSG) * Cellulose biộn tmh (modified allulose hay cụn goi l Croscarmellose)... lụn hon trong lue lm hat khụng chõy duoc [8], 6 Cõch xõc dinh: cụ 3 cõch hay duoc dựng[8],[12],[15] - Dựng rõy dinh cụ: don giõn, dộ lm - Dựng mõy quột laser: ft dựng khi KTTP lụn - Sir dung kmh hiởn vi 1.3.1.2 Ty trong [8],[12] T trong cỹa hat õnh huụng dộn khõ nõng chiu nộn, lụ xụp, kh nõng ho tan v cõc dõc tmh khõc cỹa viờn Hat cụ t trong lụn, cirng cn lue dõp cao hon dộ tao thnh liờn ket trong viờn, ... luang Sodium starch glycolate vờ mõt co ly Dõnh giõ chat luang Sodium starch glycolate vụi vai trụ lm tõ duac rõ v tõ duac dõp thdng viờn nộn Phn TễNG QUAN Av 1.1 VAI NET VE SODIUM STARCH GLYCOLATE. .. PHI 01 Hõng Roquett BP 98 Sodium starch glycolate NF 16 An Dụ Sodium starch glycolate Viờt Nam Lactose Trung Quoc BP 98 Tinh bot sõn Trung Quục DDVN III NaOH Trung Quục Tinh khiột hoa hoc Talc... Cụng thỹc dõp viờn chung: Paracetamol 325mg Avicel 80mg Tinh bụt 80mg Sodium starch glycolate (Rõ trong) 14mg Cụn PVP 7% vd Sodium starch glycolate (rõ ngoi) 14mg Talc 12mg Magnesi stearat 2mg