Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của benzothiazol 2 YL cyclohexan carboxamid và dẫn chất

Nguyên tâc co bân cüa tong hop hoâ duoc là: tir nhûng chat tu nhiên, chat tong hop hay bân tong hop cô tâc dung sinh hoc, nhà nghiên cuu sü dung câc quâ trinh bien doi hoâ hoc tong hop r

BÔ Y TÉTRITÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NÔI

B Ù I T H I M I N H H À

CÜA BENZOTHIAZOL-2-YL-CYCLOHEXAN-

CARBOXAMID VÀ DÂN CHAT

(KHOA LUÂN TÔT NGHIÊP DUÜC Sî KHOÂ 2002 - 2007)

Nguôd hirdng dân : ThS DÀO KIM OANH

ThS PHAN PHITONG DUNG Nai thuc hiên : BÔ MÔN HOÂ DlTOC

Thôi gian thuc hiên : 10/2006 - 05/2007

HÀ NÔI, THÂNG 5 - 2007

Trong quâ trinh thuc hiên de tài em dâ nhân duoc su giüp dô rât nhiêu cüa: PGS.TS Cao Vân Thu - Bô môn Vi sinh & Sinh hoc, Phông thi nghiêm trung tâm - Dai hoc Duoc Hà Nôi, Phông khôi pho - Viên hôa hoc, cùng toàn thé câc thày cô giâo trong trucmg và câc phông ban, thu viên Em xin chân thành câm on.

Cuôi cùng em xin gui lôi câm on tôi gia dinh, ban bè, nhûng nguôi thân dâ giüp dô, dông viên em trong suô't 5 nâm hoc vira qua

Hà Nôi, ngày 19 thâng 5 nâm 2007

Sinh viên Bùi Thi Minh Hà

MUC LUC

Trang

Dât van de 1

PHÂN 1: TÔNG QUAN 3

1.1 Tac dung sinh hoc cüa benzothiazol và dân chat 3

1.2 Câc phuong phâp acyl hoâ 10

PHAN 2: NÔI DUNG VÀ PHÜONG PHÂP NGHIÊN CÜU 16

2.1 Hoâ chat 16

2.2 Thiét bi, dung eu 16

2.3 Nôi dung nghiên cûu 17

2.4 Phuong phâp nghiên cuu 18

PHÂN 3: THITC NGHIÊM, KÊT QUÂ VÀ BÀN LUÂN 19

3.1 Hoâ hoc 19

3.1.1 Tong hop câc dân châ't 19

3.1.2 Kiëm tra dô tinh khiét 26

3.1.3 Xâc dinh eau truc hoâ hoc 27

3.2 Hoat tfnh sinh hoc 31

3.3 Bàn luân 35

PHÂN 4: KÊT LUÂN VÀ DÊ XUÂT 39 Tài lieu tham khâo

Phu lue

CAC CHÜ VIÉT TÂT

CTCT : Công thuc câu tao

DMF : Dimethylformamid

DMKT : Dung môi khai triën

DCM : Dicloromethan

MIC : Minimal inhibitory concentration

(nông dô tic ché toi thiëu)

IR : Infrared spectroscopy (phé hông ngoai)

MS : Mass spectrometry (phé khoi luong)

!H- NMR : Nuclear magnetic resonance

(pho công huctag tù hat nhân)SKLM : Sâc kÿ lop mông

DAT VAN DÊ

Nghiên cuu tim ra thuô'c moi và dua vào sir dung trên lâm sàng là thành tuu cüa nhiêu ngành khoa hoc: Hoâ duoc, vi sinh, bào ché, công nghiêp duoc, duçfc lâm sàng v.v trong do, tong hop hoâ duçfc dông vai trô rat quan trong

Ngày nay, cùng vcri su phât triën cüa khoa hoc kÿ thuât, tong hop hoâ duoc dâ cô nhûng buôc tien bô vuot bâc Câc thuô'c cô nguôn gôc tong hop hoâ duoc già dây dông vai trô quan trong không thé thiéu trong cuôc sông và chiém mot sô' luong râ't lôn

Nguyên tâc co bân cüa tong hop hoâ duoc là: tir nhûng chat tu nhiên, chat tong hop hay bân tong hop cô tâc dung sinh hoc, nhà nghiên cuu sü dung câc quâ trinh bien doi hoâ hoc tong hop ra nhûng chât môi duoc du doân là cô hoat lue cao hon và dôc tmh thâ'p hon

Câc công trinh nghiên cûu hoat tmh sinh hoc cüa dân châ't benzothiazol

và thiazol dâ duoc nhiêu nhà khoa hoc tien hành Két quâ cho thây câc dân chât này cô nhiêu tâc dung sinh hoc nhu: khâng nam, khâng khuân, khâng câc dông té bào ung thu nguoi, khâng viêm [9,10,12-19]

Vôi mong muôn tim ra nhûng dân chât benzothiazol môi cô hoat tmh sinh hoc cao, cô thé ung dung trên lâm sàng, chüng tôi dâ thuc hiên dê tài:

"Tong hop và thur tâc dung sinh hoc cüa benzothiazol-2yI-cyclohexan- carboxamid và dân chât" vôi câc mue tiêu sau:

1 Tong hop benzothiazol-2yl-cyclohexancarboxamid và môt sô dânchât cüa nô

2 Khâng dinh câu truc hoâ hoc cüa câc chât tong hop duoc

3 Thür tac dung khâng nâm, mô'c in vitro cua câc chat tong hop duoc.

4 Sa bô dânh giâ moi lien quan giûa câu truc hoâ hoc, chî so lÿ hoâ voi hoat trnh sinh hoc cüa câc chat tong hop duoc

PHAN 1 TONG QUAN

1.1 TAC DUNG SINH HOC CÜA BENZOTHIAZOL VÀ DÂN CHAT

Benzothiazol và thiazol là nhüng hop chat co công thüc chung nhir sau:

Hînh 1: CTCT cüa benzothiazol (1) và thiazol (2)Câc dân châ't cûa benzothiazol và thiazol dâ duoc nhiêu nhà khoa hoc trên thé giôi quan tâm và nghiên cüu Nhüng công trinh nghiên cuu cüa ho dâ chung minh câc dân châ't cüa benzothiazol (1, hinh 1) và thiazol (2, hinh 1) cô mot sô tâc dung sinh hoc nhu sau:

+ Tâc dung khâng khuân

+ Tâc dung khâng nam

+ Tâc dung khâng câc dông té bào ung thu nguôi

+ Tâc dung khâng viêm

+ Tâc dung khâc

Sau dây chung tôi xin trinh bày chi tiét vê nhüng tâc dung sinh hoc cüa câc dân châ't (1) và (2):

1.1.1 Tac dung khâng khuân

Hiên nay, nhiëm khuân co hôi xuàt hiên ngày càng nhiéu và dang là

moi quan tâm cüa y duoc hoc nôi chung Tir thuc té dô, nhiêu nhà khoa hoc dâ nghiên ctiu và công bô tac dung khâng khuân rat tôt cüa dây câc dân chat benzothiazol (1, hinh 1)

Nâm 1994, De Wever và câc công su dâ công bô 2-mercapto- benzothiazol (MBT, 3, hinh 2) cô khâ nâng tic ché su phât triën cüa mot vài vi khuân [13] Dua trên két quâ xâc dinh hê sô phân bô octanol-nuôc (logP), câc tâc già này két luân ràng MBT (3, hinh 2) dâ tâc dông lên hê liên két màng vi khuân

N

^ S H

S

3Hînh 2: CTCT cüa 2-mercaptobenzothiazolNâm 2005, Latrofa và câc công su dâ công bô tâc dung khâng khuân cüa mot dây câc dân chat /V-cycloalkenyl-2-acylalkyliden-2,3-dihydro-l,3-

benzothiazol [16] Câc dân chat duoc tong hop và thü in vitro thâ'y cô tâc dung trên 4 chüng vi khuân gram ducmg và 5 chüng vi khuân gram âm (.Bacillus

subtilis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella oxytocà).

1.1.2 Tâc dung khâng nâm

Bênh nâm là môt bênh khâ phé bién và do vi nâm gây ra Trong sô khoâng 100.000 loài vi nâm dâ duoc biét hiên nay thi cô toi hàng trâm loài cô

bênh nam là càn thiê't Câc dân chât cüa benzothiazol (1, hinh 1) thë hiên tâc dung khâng nam khâ manh Nhiêu nhà khoa hoc trên thé gioi dâ nghiên cûu

và khâng dinh tâc dung khâng nam cüa dây câc dân chât này

Nàm 1995, Bujdakova và câc công su dâ tiê'n hành câc thü nghiêm

khâng nam in vitro và in vivo cüa 6-amino-2-n-pentylthiobenzothiazol (APB,

4, hinh 3) và thây ràng APB cô tâc dung diêt chüng Trichophyton [12] APB

ûc ché su phât triën cüa 3 chüng Trichophyton à nông dô 65//g/ml MBT (3,

hinh 2) không cô hiêu quâ dieu tri ô nông dô 125//g/ml Ketoconazol ûc ché

su phât triën cüa chüng ô nông dô 20-30//g/ml Kem APB 2,5% cô tâc dung diêu tri, xü lÿ bênh nâm da do sân Ion tuong tu nhu kem Canesten (Clotrimazol 1%) Bênh nâm da dâ duoc không ché mot câch cô hiêu quâ tir khi câ APB và Canesten duoc dua vào diêu tri

Hînh 3: CTCT cüa 6-amino-2-n-pentylthiobenzothiazol (APB)

Nàm 1993, Bujdakova và câc công su dâ nghiên cûu và so sânh tâc

dung khâng nâ'm Candida cüa câc dân chât benzothiazol: APB (4, hinh 3),

benzylester cüa acid (6-amino-2-benzothiazolylthio)acetic (5, hinh 4) vôi tâc dung cüa MBT (3, hinh 2) [14] Nghiên cûu cho thây APB và chât 5 cô tâc

dung ûc ché C albicans rât tôt, tuong tu nhu MBT APB cô tâc dung theo co ché ûc ché sur phât triën hê soi và câ'u tao bào tü cüa chüng C albicans, côn

chât 5 và MBT không tâc dung theo co ché dô Ngoài ra câc hop chât trên côn

cô tâc dung ûc ché hoat dông cüa nhûng chüng Candida khâc.

Hînh 4: CTCT cüa benzylester cüa acid (6-amino-2-benzothiazolylthio)acetic

Nâm 2005, Latrofa và câc công su dâ công bô mot dây câc dân chat N-

cycloalkenyl-2-acylalkyliden-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol duoc tong hop và

thü in vitro, thay cô tâc dung üc ché hoat dông cüa nhièu chüng nam nhu:

Candida tropicalis, C albicans, Cryptococcus laurentii và Saccharomyces cerevisiae [16].

Nâm 1989, Kuchta và Sidoova dâ thuc hiên nghiên cüu in vitro và thây

ràng 6-acetamido-2-alkylthiobenzothiazol (6, hinh 5) cô tâc dung diêt trir

Aspergillus niger, Candida guilliermondii và diêt hê soi cüa Candida albicans

[15] 6-Acetamido-2-n-butylthiobenzothiazol (6a, hinh 5) là tâc nhân diêt C

guiiliermondii voi hiêu quâ trung binh 6-Acetamido-2-n- pentylthiobenzothiazol (6b, hinh 5) và 6-acetamido-2-n-hexylthiobenzothiazol

(6c, hinh 5) diêt hê soi cüa C anbicans dat hiêu quâ tôt Nghiên cüu này cûng

dâ chüng minh hiêu quâ khâng nâm cüa câc dân chat trên (6a,b,c) cao hon MBT (3, hinh 2) toi thiëu 5 làn

Hînh 5: CTCT cüa 6-acetamido-2-alkylthiobenzothiazol

1.1.3 Tâc dung khâng té bào ung thu

Ngày nay, ung thu là mot cân bênh nguy hiëm và khô kiém soât mà chüng ta gàp rat nhiêu trên khâp thé giôi Dô là cân bênh gây chét nguci vôi tÿ

lê lôn thu: 2 sau bênh tim mach tai Mÿ Vi vây viêc nghiên cüu câc thuôc chông ung thu là rat cap thiét Tâc dung khâng té bào ung thu nguôi cüa câc dân chât benzothiazol cüng dâ và dang duoc nghiên cüu vôi mong muôn tim

ra câc dân chât cô thë üng dung trên lâm sàng

Câc nhà khoa hoc cüa trucmg dai hoc Nottingham (Anh) dâ nghiên cüu tâc dung chông ung thu cüa câc dân chât benzothiazol qua nhiêu nàm [17,18]

Nâm 2003, câc nhà khoa hoc này nghiên cüu và cho ràng 2-(4-amino-3- methylphenyl)-5-fluorobenzothiazol (7, hinh 6) là môt tâc nhân môi, cô tâc dung chông ung thu hiêu quâ và chon loc [18] Cytochrom P450 cô thë dông môt vai trô trong hoat dông chông ung thu cüa câc dân chât benzothiazol bao gôm câ nhûng horp chât không chûa fluor

7Hinh 6: CTCT cüa 2-(4-amino-3-methylphenyl)-5-fluorobenzothiazolNâm 2006, câc tâc già này lai công bô mot dây câc dân chât môi cüa 2- phenylbenzothiazol (8, hinh 7) dâ duoc tong hop dua trên nên tâng vê su phât

hiên ra tmh chon loc và hiêu lue chông ung thu in vitro cüa 2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-5-fluorobenzothiazol (9, hinh 7) [17] Su tong hop dây dông dâng trên

khung benzothiazol duoc thuc hiên dua trên phân ûng khü giüa o-

aminothiophenol disulfid và benzaldehyd Câc hçp chât dô dâ duoc dânh giâ

in vitro trên 4 dông té bào ung thu nguôi và thây cô hiêu lue chông tâng sinh

hê 60 té bào ung thu cüa viên nghiên cuu ung thu Mÿ (NCI).

o/

Hinh 7: CTCT cüa 2-phenylbenzothiazol (8) và 2-(3,4- dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzothiazol (9)

Nâm 2005, phông thi nghiêm nghiên cuu vê sinh hoc và thuôc à Nhât

chô'ng ung thu môi gôm 2 phân tü nhô là: /V-[2-(cyclohexancarboxamido)- benzothiazol-6-yl]-l-methyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-carboxamid (10, hïnh 8) [19] Dây duoc coi là 1 trong nhûng hop chât cô triën vong nhât Hop chat này

cô môt nhân benzothiazol nên cô tâc dung diêt dông té bào u hiêu quâ và chon loc

Hinh 8: CTCT cüa Af-[2-(cyclohexancarboxamido)benzothiazol-6

-yl]-1 -methyl-4-nitro yl]-1 H-pyrazol-5-carboxamidcông bô râng công trinh nghiên cûu cüa ho dâ phât triën duoc nhûng thuôc

10

1.1.4 Tâc dung khâng viêm

Théo Thâi Khâc Minh và câc công su, câc chat cô khung thiazol (2, hinh 1) mang hoat trnh khâng viêm tôt bên canh nhüng hoat tmh sinh hoc dâng chu y khâc [9] Nhôm tâc giâ này dâ tong hop mot sô dân châ't amid cûa

2-aminothiazol (11, hinh 9) và 2-amino-4-methyl-5-carbethoxythiazol (12, hinh 9) Câc châ't này ngoài khâ nâng khâng nâm, khâng khuân khâ tôt, thi theo câc thâm dô ban dàu, chüng cô khâ nâng chô'ng viêm

\ - n h 2

- n h 2

11Hinh 9: CTCT cüa 2-aminothiazol (11) và 2-amino-4-methyl-5-

carbethoxythiazol (12)

1.1.5 Tâc dung khâc

Ngoài câc tâc dung khâng nâm, khâng khuân, khâng tê' bào ung thu, câc dân chât cüa benzothiazol và mot sô' thiazol (hînh 10) côn cô tâc dung diêt cô

và dieu hoà sinh truômg cây trông [10]

R = H, Cl, N 02

R, = NH3

Hinh 10: CTCT cüa dân châ't benzothiazol

Nhu vây cô thë kê't luân ràng câc dân chât cüa benzothiazol co tâc dung sinh hoc rât rông và khâ manh, cô tiêm nâng chua bênh phong phü, da dang,

là tâc nhân hoâ tri lieu khâng khuân, khâng nâm, khâng viêm, khâng té bào ung thu

1.2 CÂC PHITONG PHÂP ACYL HOÂ

Quâ trinh acyl hôa duoc thuc hiên vôi câc mue dfch sau:

- Tao ra hop chât vôi nhûng tmh chât môi

- Tao nhôm bâo vê cho mot quâ trinh tong hop hôa hoc

- Tao hop chât trung gian trong quâ trinh tong hop hôa hoc

1.2.2 Phân loai phân ümg acyl hôa

Nhôm acyl (RCO-) cô thë thay thé H trong câc liên két -OH, -NH, -SH hoâc -CH, tuong ûng ta cô câc loai phân ûng sau:

O-acvl hôa: là quâ trinh acyl hôa nhôm -OH cüa alcol, phénol, enol hoâc acid carboxylic Sân phâm tao thành là câc ester hoâc anhydrid acid

ROH + R ’C O X -► ROCOR’ + HX2RCOOH -► (RC0)20 + H20N-acvl hôa: là quâ trînh acyl hôa amoniac hoâc amin hüu co (bâc nhât, bâc hai), sân phâm cüa phân üng là câc amid.

R-NH2 + R ’COX - ► RNHCOR’ + HXS-acyl hoa: là quâ trînh acyl hôa nhôm -SH cüa thioalcol hoâcthiophenol Sân phâm cüa phân ung là thioester

R-SH + R ’COX - ► RSCOR’ + HXC-acyl hôa: là quâ trînh thay thé H trong lien két C-H cüa nhûng hopchat hüu co chtia H hoat dông

H2C(COOR)2 + NaOC2H5 -► NaCH(COOR)2NaCH(COOR)2 + CH3COCl -► CH3COCH(COOR)2

1.2.3 Tâc nhân acyl hoâ

Tâc nhân acyl hôa cô công thurc chung nhu sau:

X

Trong dô X cô thé là: -OH (acid carboxylic), -OR (ester), NH2 (amid), -OCOR (anhydrid), -X (halogenid acid)

a Câc acid carboxylic:

Thuông dùng dé acyl hoâ amin và alcol Acid carboxylic không cô khâ nâng acyl hôa phénol Sân phâm là câc amid hoâc ester Câc acid hay duoc sü dung là acid formic, acid acetic Acyl hôa alcol là câc phân ûng thuân nghjch,

vi vây de nâng cao hiêu suât phân ung càn cô bien phâp cât loai nuôc ra khôi

khôi phân ring Acyl hoa vdi tâc nhân acid thuàng duoc tien hành à nhiêt dô

cao (khoâng 200°C)

b Câc ester:

Câc ester không phâi là nhüng tâc nhân acyl hoa manh Nhimg no duoc

sü dung trong nhiêu truông hop, dâc biêt là câc ester gân voi nhüng nhôm hüt diên tü manh

Câc ester duoc dùng trong câc truông hop O-, N-, C-acyl hoa

c Câc amid:

Câc amid là nhüng tâc nhân acyl hoa yéu nên ft khi duoc sü dung Hai tâc nhân hay sü dung hon là formamid (HCONH2) và carbamid (H2NCONH2)

d Câc anhydrid acid:

Anhydrid acid là nhüng tâc nhân acyl hoa manh, cô thé acyl hoa duoc amin, alcol và phénol vî không tao ra nuôc trong quâ trinh phân üng Chât hay duoc sü dung nhât là anhydrid acetic Nô ft bi thüy phân trong nuôc nên cô thé acyl hoa trong môi truông nuôc và câ trong môi truông kiêm

Néu tâc nhân acyl hoa là anhydrid hôn tap (anhydrid cüa 2 acid khâc nhau) thi nhôm acyl nào hoat hoa hon sê thé vào phân tü cân acyl hoa

e Câc halogenid acid:

Halogenid acid là tâc nhân acyl hoa rat manh, trong do clorid acid hay duoc sü dung nhât Halogenid acid thuông là nhüng chât long, dê bi phân hüy bôi nuôc Trong quâ trinh acyl hoa, HX duoc sinh ra, vî vây nguôi ta thuàngdùng câc base hüu co nhu pyridin, triethylamin, quinolin, diethylanilin làm chât hâp thu Voi câc clorid acid ft bi thüy phân bôi nuôc (clorid acid cüa acid thom, sulfonyl clorid) thî cô thé acyl hoa trong dung dich kiêm 10-20% hoâc carbonat kiêm

Câc tâc nhân hay duoc sir dung là acetyl clorid, benzoyl clorid, benzen- sulfonyl clorid

Halogenid acid cô thë acyl hôa câc nhôm -OH, -NH2:

ROH + R ’COX -► R-OCOR’ + HXRNH2 + R ’COX - ► R’NHCOR’ + HX

f Xeten:

Xeten (CH2=CO) là tâc nhân acyl hôa manh nhât, duac sir dung rông râi nhât trong công nghiêp Nô duoc sü dung dë acyl hôa -OH cûa alcol, -NH cüa

amin, -OH cüa acid Là tâc nhân acyl hôa chon loc nhôm -NH cüa amin vî à

nhiêt dô thuông nô phân ûng manh vôi -NH cüa amin mà không phân urng vôi -OH cüa alcol

Tuong ûng ta cô câc loai co ché sau:

a Acyl hôa theo co ché goc

Gôc acyl tao thành duôi tâc dung cüa tâc nhân peroxyd Sau dô nô tham gia vào câc phân ûng theo co ché gôc tu do

peroxyd

CH3CHO - CH3CO- + CH3CO’ + CH3CH=CH2 -► CH3CH2CH2COCH3

H-b Acyl hôa theo ctf ché ai diên tur

Nhôm acyl thucmg dë bi phân eue do dôi diên tir lêch vé phfa nguyên tu oxy cô dô âm diên lôn hem Néu X lai cô tâc dung hüt diên tu manh thi tâc nhân acyl dê bi phân li tao thành cation acyli (RCO+) Nguyên tu C cüa nhôm acyl là tâc nhân ai diên tir do mang diên tfch duong

Co chë phân umg nhu sau:

OR'

RCOOR' + HX

RCOOR' + HX

c Acyl hôa theo cor ché ai nhân:

Trong thuc té rât ft gâp quâ trînh acyl hôa xây ra theo co chë này Bôi vi khâ nâng tao anion acyli (RCO ) là rât khô Câc aldehyd trong môi truông kiêm manh tao thành hop chât dimer là môt trucmg hop dâc biêt

PhCHO + c n

01

bâc ba nhu triethylamin, pyridin, quinolin, 4-dimethylaminopyridin, mot so truông hop cô thé dùng kiêm, carbonat kiêm.

Acyl hoa alcol bàng tâc nhân acid carboxylic (phân ung ester hoa) thï xuc tâc là acid sulfuric

b Dung môi:

Dung môi thuông là câc chât tham gia phân ung (câc alcol hoâc amin) hoâc chmh tâc nhân acyl hoa Truông hop câc chât tham gia phân ung không hoa tan tâc nhân acyl hoa thi dùng môt dung môi thich hop (benzen, toluen, clorobenzen, cloroform, tetraclorocarbon, dicloromethan )

c Nhiêt dô:

Acyl hoa là quâ trinh tôa nhiêt Tuy nhiên giai doan dâu cân cung cap nhiêt cho phân ung Sau dô làm lanh de loai bôt nhiêt phân ung Giai doan cuôi cân cung nhiêt lai dé phân ung két thüc Tùy câc chât tham gia phân ung

và tâc nhân mà nhiêt dô phân ung khâc nhau

PHAN 2 NÔI DUNG VÀ PHlTONG PHÂP NGHIÊN CIJlJ

- Natri bicarbonat (NaHC03)

- Natri clorid (NaCl)

- Natri sulphat khan (Na2S04)

- n-Hexan lanh (C6H6)

- Nuôc cât (H20 )

- Pyridin (C5H5N)

- Toluen (C6H5CH3)

- Cyclohexancarbonyl clorid (C6HnCOCl)

2.2 THIÊT BI, DUNG CU

- Bïnh câu

- Buret, binh chiê't

- Mây khuây tir gia nhiêt

- Mây do nhiêt dô nông chây

- SKLM duoc tien hành trên bân mông silicagel Kieselgel 60 F254

(Merck)

- Pho hông ngoai (IR) duoc ghi trên mây Perkin Elmer, sü dung kÿ

thuât viên nén KBr, ghi à vùng 4000-400 cm'1, tai phông thf nghiêm trung tâm

- truông Dai hoc Duoc Hà Nôi

- Ph6 khôl (MS) duoc ghi trên mây LC-MSD-Trap-SL, tai phông phân tich khôi pho - Viên hoâ hoc

- Pho công huông tir hat nhân (’H-NMR) duoc ghi trên mây Bruker

2.3 NÔI DUNG NGHIÊN CÜU

- Tong hop 6 chât sau:

+ Benzothiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (I)+ 6-Methylbenzothiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (II)+ 6-Ethoxybenzothiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (III)+ 6-Methylsulfonylbenzothiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (IV) + 6-Nitrobenzothiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (V)

+ Thiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (VI)

- Xâc dinh câ'u truc hoâ hoc cüa câc châ't tong hop duoc: phân tich pho hông ngoai (IR), pho khôi luong (MS), pho công hucmg tü hat nhân ('H- NMR)

- Thü tâc dung khâng nâm, khâng môc cüa 6 chât tong hop duoc: thü hoat tînh trên 2 chüng vi nâm, 2 môc xanh và 2 môc den

- Phân tich và so bô dânh giâ môi liên quan giûa câu truc hoâ hoc, chî

s6 lÿ hoâ (logP) voi hoat trnh sinh hoc cüa câc chât tong hop duoc.

2.4 PHITONG PHÂP NGHIÊN CÜtJ

- Âp dung câc phuong phâp thuc nghiêm trong hoâ hoc hüu co de tong hop câc chat du kién

- Thuc hiên phân ting tong hop bàng phuong phâp N -acyl hoâ.

- Kiëm tra dô tinh khiét cüa sân phâm bàng SKLM

- Xâc dinh câu truc hoâ hoc cüa câc chat tong hofp duoc dua trên két quâ phân tich pho hông ngoai (IR), phé khôl luong (MS) và pho công huông tù hat nhân (^-N M R )

- Thü tâc dung sinh hoc: dânh giâ tâc dung khâng nâm, khâng môc cüa câc chât tong hop duoc theo phuong phâp khuê'ch tan trên thach

PHAN 3 THUC NGHIÊM, KET QUÂ VÀ BÂN LUÂN

3.1 HOA HOC3.1.1 Tong hop câc dân châtTrong khoâ luân này, chüng tôi dâ tien hành câc phân ûng tong hop 6 chât du kién theo so dô sau:

Hinh 11: Sa do tien hành tong hçfp chat I-VI

3 I.I.I Tong hop benzothiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (I)

o

NH2 + Cl

So dô 3: Phân ûng tong hop chat I

• Dung eu: Binh càu dung tfch 100 ml, buret, binh chiét, mây khuay tir

gia nhiêt, SKLM

• Tien hành:

- Thuc hiên phàn img tong hop chat I theo câc buoc nhu so do tien hành chung (hinh 11)

- Cân chrnh xâc 450mg (3mmol) 2-aminobenzothiazol cho vào binh càu Thêm vào binh câu 3ml DMF Tiép do, cho 0,23ml (3mmol) pyridin vào binh càu (tien hành trong tü hôt) Dàt binh càu trên mây khuây tü.

- Trên buret cho 1ml toluen, rôi cho tiép vào do 1,22ml (9mmol) cyclohexancarbonyl clorid (A)

- Nhô tùng giot A vào binh càu, dông thôi bât mây khuây tü de tién hành phân üng Sau khi nhô hét A, trâng buret bàng 1ml toluen Làm lanh binh câu trong khoâng 10 phüt, sau dô dé phân ümg ô nhiêt dô phông Bât dâu tinh giô sau khi nhô hét A xuông binh càu Théo dôi phân ümg bàng SKLM voi hê dung môi khai triën (DMKT) là CH2C12:CH30H (9:1) Thôi gian phân üng là 3 giô

- Sau khi phân üng két thüc, chuyën dung dich sang binh chiét chüa 30ml dung môi DCM Lâc trong vài phüt dung dich trên voi NaHC03 5%, làm

3 làn x 30m l Thu lôp dung dich DCM chüa sân phâm Sau dô, lâc dung dich này trong vài phüt vôi HC1 5%, làm 2 làn x 30ml Tiép theo, dùng dung dich NaCl bâo hoà dé làm trong dung dich trên Cuôi cùng dô mot ft Na2S04 khan lên trên lôp bông trên phêu và rôt dung dich trên qua phêu Thu dung dich vào mot binh càu dây bàng

- Dung dich thu duoc dé két tinh trong tü lanh qua dêm Loc dung dich

thu duoc cân Sây cân à 70°C dê'n khô, cân thu duoc 0,73g tüa khô, màu trâng,

tinh thé hinh kim

• Hiêu suât: 93,6 %

• Nhiêt dô nong chây: 136-137°C

Kiëm tra SKLM: vôi hê DMKT là CH2C12:CH30H (9:1), R p 0,65

• Dô tan: Dë tan trong DMF, aceton, không tan trong n-hexan lanh

3.1.1.2 Tong hop (6-methyIbenzothiazol)-2yl-cyclohexancarboxamid (H)

Két tinh thu duoc 0,78g tüa khô, màu trâng ong ânh

• Hiêu suât: 95,1%

• Nhiêt dô nông chây: 138-140°C

Kiém tra SKLM: vôi hê DMKT là CH2C12:CH30H (9:1), Rf= 0,75

• Dô tan: Dê tan trong DMF, aceton, không tan trong n-hexan lanh

3.I.I.3 Tong hop (6-ethoxybenzothiazol)-2yl-cyclohexancarboxamid (HI)

o

So do 5: Phân ung tong hop chât III

Két tinh thu duoc 0,83g tüa khô, tinh thé min, màu vàng chanh.

• Hiêu suât: 91,0%

• Nhiêt dô nông chây: 148-149°C

Kiëm tra SKLM: vod hê DMKT là CH2C12:CH30H (9:1), Rt= 0,69

• Dô tan: Dê tan trong DMF, aceton, không tan trong n-hexan lanh

3.I.I.4 Tong hofp [6-(methylsulfonyl)benzothiazol]-2yl-cyclohexan-

- Tiê'n hành tuong tu nhu voi châ't I, nhung voi câc hoâ châ't nhir sau: 684,9mg (3mmol) 2-amino-6-ethoxybenzothiazol, 3ml DMF, 0.23ml (3mmol) pyridin, 1,22ml (9mmol) cyclohexancarbonyl clorid (A).

Kê't tinh thu duçrc 0,46g tua khô, dang tinh thé min, màu trâng

• Hiêu suât: 45,1%

• Nhiêt dô nong chây: 250-251°C

Kiém tra SKLM: vôi hê DMKT là CH2C12:CH30H (9:1), R p 0,78

• Dô tan: Dê tan trong DMF, aceton, không tan trong n-hexan lanh

3.I.I.5 Tong hop (6-nitrobenzothiazoI)-2yl-cyclohexancarboxamid (Y)

Sor dô 7: Phân ung tong hop chât V

Kê't tinh thu duoc 0,71g tüa khô

• Hiêu suât: 77,2%

• Nhiêt dô nong chây: 210-211°C

Kiém tra SKLM: vôi hê DMKT là CH2C12:CH30H (9:1), RP 0,62.

• Dô tan: Dê tan trong DMF, aceton, không tan trong n-hexan lanh

3.I.I.6 Tong hop thiazol-2yl-cyclohexancarboxamid (VI)

Két tinh thu duoc 0,60g tüa khô, dang tinh thë min, màu trâng ngà

• Hiêu suât: 94,3%

• Nhiêt dô nông chây: 159-163°C

Kiém tra SKLM: vôi hê DMKT là CH2C12:CH30H (9:1), Rt= 0,63

• Dô tan: Dê tan trong DMF, aceton, không tan trong n-hexan lanh