Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất thiazolidindion

      THIAZOLIDINDION        THIAZOLIDINDION  CH  MÃ S: 60720402      và . Các t  Tôi  -  ki cô                    Error! Bookmark not defined.  10 1.1.   10 1.1.1.  10 1.1.2.  17 1.1.3.  24 1.2. -2,4- 24 1.2.1. -2,4-dion 24 1.2.2. -arylidenthiazolidin-2,4-dion 25   27  27  27  27  27  28  28 2.3.2.   . 28 2.3.3.  28  29  29  29  29  33 3.1.  33 3.1.1.  33 3.1.2.  42 3.1.3.  43 3.2.  48 3.2.1.  48 3.2.2.  49 3.2.3.  50  52 4.1.  52 4.2.  54  54  55  56  57 4.3.  57  58  58  58 KT LUN VÀ KIN NGH 60 I. KT LUN 60 II.  60    1 H-NMR 13 C-NMR BSLA CV-1 DCM DMF DMSO ED 50 GAPDH H3, H4 HDAC HepG2 IC 50 IGF1R IR IR5 MS PPAR-  PPRE PTP1B RXR SW620 SRR1 SRR2 TEA TLC TZD     Diclomethan N,N-dimethylformamid Dimethyl sulfoxid  Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase Histon 3, Histon 4 Histon deacetylase (enzym histon deacetylase)  Inhi Insulin-like growth factor 1 receptor    Peroxisom proliferator gamma  Proli Protein tyrosin phosphatase 1B (enzym protein tyrosin phosphatase 1B)   N-(6-(2,4-dioxothiazolidin-3-yl)hexyl)benzamid N-(6-(2,4-dioxothiazolidin-3-yl)hexyl)benzenesulfonamid Triethanolamin  Thiazolidindion  IIa và IIb .11 Bảng 3.1. Bảng tổng hợp các thông số của các dẫn chất 4a-f 35  4a-f 36  4a-f 37  1 H-NMR  4a-f 37  3.5 13 C-NMR 4a-f. 39 SW620 41  42  Hình 1.1 2 Hình 1.2 4 Hình 1.3.  6 Hình 1.4: C 7 Hình 1.5. Cấu trúc chung của một số dãy chất ức chế HDAC được thực hiện tại bộ môn Hóa Dược…………………………………………………………………………….8 Hình 1.6 Hình 1.7. SRR1 và SRR2 9  9 Hình 1.9 nay 10 Hình 1.10 11 Hình 1.11peroxisom proliferator gamma 12 Hình 1.12. Cấu trúc của các dẫn chất TZD liên quan đến tác dụng hoạt hóa PPARγ Hình 1.13 insulin. 14 Hình 1.14 15 Hình 1.15 15 Hình 1.16 17 Hình 3.14a-f. 24 Hình 3.24a-f. 40 Hình 4.14e. 47 Hình 4.2 4b. 47 Hình 4.3. Phổ 1 H-NMR của chất 4c 48 Hình 4.4 13 C-4d 49   thu                          proliferator gamma (PPAR-     rotein tyrosin phosphatase 1B c    -(6-(2,4-dioxothiazolidin-3-yl)hexyl)benzensulfonamid và N- (6-(2,4-dioxothiazolidin-3-         g tác       1.   -(2-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)ethyl) benzensulfonamid và  2.    1.1.      ng bì [1, 6, 8, 12,    1.1.1.    N S O O COOH H Ar I  Ia Ib Ic Id Ie If Ig Ih Ii Hình 1.1 in vitro  - -  50 (µM). Ia) và methyl benzen (Id 50 -100 µM. Khi vòng benzen có thêm các nhóIbIc  50 - -trimethoxyl (Ie 50 -36 [...]... tinh khiết và khẳng định cấu trúc của các chất tổng hợp  Kiểm tra độ tinh khiết  Khẳng định cấu trúc 2.3.3 Th tác dụng inh học của các chất tổng hợp được  Tác dụng ức chế HDAC của tế bào ung thƣ đại trực tràng  Tác dụng độc trên tế bào ung thƣ đại trực tràng  Tác dụng ức chế PTP1B 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu 24 Phương pháp tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết  Tổng hợp 6 dẫn chất 4a-f bằng... trí , ) [8] Nghiên cứu ở trong nƣớc gần đây cũng tổng hợp đƣợc một số dẫn chất của TZD có tác dụng trên tế bào ung thƣ Năm 2003, công trình nghiên cứu luận án tiến sĩ dƣợc sĩ của tác giả Đinh Thị Thanh Hải [1] đã tổng hợp dẫn chất của 5-nitro furfural và thiazolidin-2,4-dion cùng các dẫn chất base Mannich của chúng có tác dụng kháng tế bào ung thƣ ngƣời: tế bào ung thƣ biểu mô (KB) và tế bào ung... cận các dẫn chất TZD là một hƣớng nghiên cứu đầy tiềm năng để thiết kế các dƣợc chất có hoạt tính sinh học trên đái tháo đƣờng và ung thƣ Chúng tôi hi vọng, luận văn sẽ góp phần làm phong phú hơn các dẫn chất của TZD và tìm ra đƣợc những dƣợc chất có tác dụng sinh học tốt có thể ứng dụng đƣợc trong lâm sàng 1.2 Phƣơng pháp tổng hợp thiazolidin-2,4-dion và dẫn chất 1.2.1 Phương pháp tổng hợp thiazolidin-2,4-dion... báo cáo cho thấy các dẫn chất TZD có cấu trúc đặc trƣng bởi một vòng benzen trung tâm đƣợc thế bởi nhóm TZD và một số nhóm thế khác ở vị trí para (hoặc ít phổ biến hơn có thể ở vị trí ortho- hoặc meta-) có tác dụng ức chế PTP1B [9, 10] Năm 2009 và 2010, nhóm nghiên cứu của Bharat [9] đã thiết kế và tổng hợp các dẫn chất của TZD nhằm mở rộng các nghiên cứu trƣớc đây (chỉ thử tác dụng trên PPAR) bằng... butyrat) và SAHA: % HDAC của HepG2 bị ức chế sau 8h nh 8 ết qu ức chế HDAC của các chất sau h 1.1.2 Tác dụng chống đái tháo đường Hợp chất TZD có tác dụng hạ đƣờng huyết đƣợc phát hiện đầu tiên vào năm 1982 tại Nhật Bản bởi Sohda và cộng sự trong khi tìm kiếm các hợp chất làm giảm cholesterol và triglycerid, đó là ciglitazon [2] Cuối những năm 1990, có nhiều hợp chất TZD đƣợc tổng hợp và cho thấy tác dụng. .. trúc một số hoạt chất ức chế HDAC Nhóm tổng hợp của bộ môn Hóa Dƣợc trƣờng Đại học Dƣợc Hà nội cũng đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất có tác dụng ức chế HDAC dựa trên cấu trúc của SAHA Các kết quả thu đƣợc về khả năng ức chế HDAC cũng nhƣ độc tính tế bào trên một số dòng tế bào ung thƣ là rất khả quan [4, 5] H N R H N O n1 O O n2 NHOH n1: 1-3, n2: 1-2 n: 1-6 Hình 1.5 Cấu trúc chung của một số dãy chất. .. nhiều nghiên cứu của các nhà khoa học trên thế giới và trong nƣớc cho thấy, các dẫn chất TZD có tác dụng ức chế nhiều loại tế bào ung thƣ in vitro nhƣ: tế bào ung thƣ gan, thận, tim Và tác dụng độc tế bào của chúng có mối liên quan đến khung thiazolidin-2,4-dion Việc gắn các nhóm thế khác nhau trên mạch nhánh sẽ làm tăng hoặc giảm tác dụng độc tế bào của dẫn chất TZD Tác dụng gây độc tế bào của TZD...μM Ngoài ra, các hợp chất dị vòng chứa Nitơ (Ig, Ih) và Oxy (Ii) cho các giá trị IC50 ở mức trung bình và cao từ 60-90 μM Năm 2012, Avupati và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất 5-aryl và thử tác dụng độc tế bào bằng phƣơng pháp BSLA (khảo nghiệm ngâm nƣớc muối gây chết tôm) [8] Các dẫn chất có công thức cấu tạo: O R O S NH O Kết quả cho thấy, trong các dẫn chất tổng hợp đƣợc thì hợp chất ((Z)-5-(4((E)-3-oxo-3-(thiophen-2-yl)prop-1-enyl)benzyliden)-1,3-thiazolidin-2,4-dion)... Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt nam trên máy Agilent 6310 Ion Trap với chế độ ESI  Phổ 1H-NMR và 13C-NMR: đƣợc ghi trên máy Bruker Avence – 500MHz tại viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt nam sử dụng DMSO làm dung môi, chất chuẩn nội là tetramethylsilan (TMS) 2 4 3 Phương pháp th tác dụng inh học 2.4.3.1 Thử tác dụng ức chế HDAC Tác dụng ức chế HDAC của các dẫn chất tổng hợp đƣợc đánh giá... Trong đó: I là tỷ lệ phần trăm ức chế hoạt động của enzym Achứng = mật độ quang của lô chứng - mật độ quang của lô chứng trắng Athử = mật độ quang của lô mẫu thử `CHƢƠNG 3 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Hóa học 3.1.1 Tổng hợp các dẫn chất Nhân thiazolidin-2,4-dion đƣợc tổng hợp theo sơ đồ sau: O S OH Cl i + O S NH2 H2N NH O Các dẫn chất TZD đƣợc tổng hợp theo sơ đồ chung dƣới đây: O O S R O Cl ii .  Thiazolidindion  IIa và IIb .11 Bảng 3.1. Bảng tổng hợp các thông số của các dẫn chất 4a-f. Hình 1.11peroxisom proliferator gamma 12 Hình 1.12. Cấu trúc của các dẫn chất TZD liên quan đến tác dụng hoạt hóa PPARγ Hình 1.13.  6 Hình 1.4: C 7 Hình 1.5. Cấu trúc chung của một số dãy chất ức chế HDAC được thực hiện tại bộ môn Hóa Dược…………………………………………………………………………….8 Hình