Bài Giảng Sinh Lý Học ĐH Y Dược Cần Thơ

HOẠT ĐỘNG CHỨC NĂNG CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO Màng bào tương tế bào thực hiện nhiều hoạt động chức năng quan trọng như phân cách tế bào với môi trường xung quanh, vận chuyển các chất qu

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

MỤC LỤC

Sinh lý màng bào tương tế bào 1

Sinh lý cầm máu 25

Sinh lý niêm mạc đường hô hấp 48

Sinh lý tiết niệu 64

Sinh lý chuyển hóa xương 79

Sinh lý đường huyết 100

Sinh lý lipid máu và chuyển hóa lipid máu 119

Sinh lý synap 138

1

SINH LÝ MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Con người là một sinh vật đa bào mà mỗi tế bào vừa là đơn vị cấu tạo vừa là đơn vị chức năng của cơ thể Tế bào là một đơn vị sống bởi vì nó tự chuyển hóa, tự sinh sản, tự thích nghi, tự điều hòa và từ chúng các mô sống, cơ quan sống và cơ thể sống được hình thành, duy trì và phát triển Trong tế bào, màng đóng vai trò chủ yếu vì

nó chiếm khoảng 80% khối lượng tế bào Màng tế bào bao gồm: màng bào tương (màng bề mặt tế bào) và màng các bào quan (màng lưới nội nguyên sinh, màng ty thể, màng Golgi, màng nhân )

1 CẤU TRÚC-CHỨC NĂNG CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Màng bào tương tế bào mỏng, đàn hồi, dày 7,5 - 10 nm, được cấu tạo bởi các thành phần chính là lipid, protein và glucid mà chủ yếu là lipid và protein

Hình 1 Cấu trúc màng bào tương tế bào

Dịch ngoại bào

Dịch nội bào

2

- Chức năng: lớp phospholipid kép là đơn vị cấu trúc cơ bản của màng sinh học, các thành phần khác sẽ khảm vào trong đó tạo thành cấu trúc ngăn cách tế bào với môi trường xung quanh Bên cạnh đó lớp phospholipid cũng tham gia vận chuyển các chất qua màng bằng khoảng kẽ giữa các phân tử phospholipid hoặc bằng cơ chế hòa màng

1.1.2 Cholesterol

- Cấu hình: cholesterol phần nhiều ở dạng este hóa, liên kết lỏng lẻo với màng Nó cũng có hai đầu, một đầu ưa nước là gốc hydroxyl hướng ra ngoài và một đầu là

kỵ nước là nhân steroid vùi vào trong lớp phospholipid kép

- Chức năng: quyết định tính lỏng của màng

1.2 Thành phần protein của màng

Các phân tử protein được khảm vào trong lớp phospholipid kép Dựa vào liên kết trong cấu trúc màng, protein được chia làm hai loại: protein xuyên màng (intergral membrane protein) và protein ngoại vi (peripheral membrane protein)

1.2.1 Protein xuyên màng

- Cấu hình: protein này nằm xuyên qua màng, thò 2 đầu ra ngoài và được khảm vào trong lớp phospholipid kép bằng ba cách liên kết: liên kết ion với những nhóm có cực của lipid, liên kết kỵ nước với khoảng giữa chứa đựng chuỗi acyl của lipid màng và những liên kết đặc biệt với những cấu trúc nhất định của lipid màng (như những vùng chứa cholesterol hoặc các phức hợp glycolipid)

- Chức năng: protein xuyên màng chủ yếu là các protein vận chuyển (gồm protein kênh, protein mang có tính chất enzym và protein mang không có tính chất enzym), protein kháng nguyên và các protein nhận diện

1.2.2 Protein ngoại vi

- Cấu hình: protein này bám vào một bên màng, thường là mặt trong Chúng thường được nối với màng hoặc gián tiếp bởi ảnh hưởng qua lại với protein xuyên màng hoặc trực tiếp bởi tác dụng với những nhóm phân cực của lipid

- Chức năng: protein ngoại vi là các protein enzym, ngoài ra cũng có thể là các cấu trúc sợi và ống siêu vi nằm dưới màng tạo bộ khung cho màng và thực hiện chức năng co rút

3

1.3 Thành phần glucid của màng

- Cấu hình: các phân tử glucid mà thành phần hóa học chính là oligosaccharid kết hợp với bề mặt ngoài tế bào của protein màng tạo thành glycoprotein hoặc lipid màng tạo thành glycolipid Ngoài ra còn có các hợp chất glucid gọi là proteoglycan gồm các phân tử glucid bám xung quanh một cái lõi nhỏ protein Như vậy, các phân tử glucid đã tạo thành một lớp áo lỏng lẻo, lắc lư, phủ bên ngoài của màng bào tương tế bào, được gọi là glycocalyx

- Chức năng: lớp áo glycocalyx có 4 chức năng chính là đẩy các phân tử tích điện

âm do tính tích điện âm, làm các tế bào dính vào nhau do áo glucid tế bào này bám vào áo glucid tế bào khác, hoạt động như những receptor của hormon và tham gia vào các phản ứng miễn dịch

2 HOẠT ĐỘNG CHỨC NĂNG CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Màng bào tương tế bào thực hiện nhiều hoạt động chức năng quan trọng như phân cách tế bào với môi trường xung quanh, vận chuyển các chất qua màng tế bào, kết dính tế bào và tương tác tế bào

2.1 Phân cách tế bào với môi trường xung quanh

Màng bào tương tế bào phân cách các thành phần bên trong tế bào với môi trường xung quanh do đó tạo cho tế bào thành một tổ chức sống độc lập tương đối với môi trường xung quanh Các thành phần trong tế bào gồm có:

- Các bào quan của tế bào: nhân, ty thể, mạng lưới nội bào tương, ribosom, lysosom, bộ golgi

- Dịch trong tế bào còn gọi là dịch nội bào: dịch nội bào chứa protein và một lượng lớn ion K+, Mg++, phosphat, sulfat so với dịch ngoại bào chứa chủ yếu các chất dinh dưỡng cho tế bào như oxy, glucose, acid amin, acid béo và một lượng lớn ion Na+, Cl-, HCO3-

2.2 Vận chuyển các chất qua màng tế bào

Tuy tế bào là một tổ chức sống độc lập nhưng nó vẫn có mối liên hệ với môi trường xung quanh thông qua hoạt động vận chuyển các chất qua màng bào tương tế bào Có hai chiều vận chuyển: từ ngoài vào và từ trong ra khỏi tế bào Có hai cách thức vận chuyển: vận chuyển qua các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào và vận chuyển bằng một đoạn màng bào tương tế bào

4

2.2.1 Vận chuyển qua các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào

Đây là quá trình vận chuyển có chọn lọc các chất và phụ thuộc vào đặc tính của các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào

2.2.1.1 Vận chuyển qua lớp lipid kép

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán đơn giản qua khoảng kẽ giữa các phân tử của lớp lipid kép

- Chất được vận chuyển: các chất hòa tan trong lipid như O2, CO2, nitơ, acid béo, vitamin tan trong dầu A, D, E, K, rượu Mặc dù nước không hòa tan trong lipid nhưng một phần nước vẫn có thể khuếch tán qua lớp lipid kép vì kích thước của chúng nhỏ nhưng động năng của chúng lại rất lớn nên chúng có thể xuyên qua lớp lipid kép như những “viên đạn” (bullets)

- Tính chất của lớp lipid kép: các ion không thể thấm qua lớp lipid kép cho dù kích thước của chúng rất nhỏ bởi vì: các ion mang điện làm cho rất nhiều phân tử nước gắn xung quanh (hiện tượng hydrat hóa) nên kích thước thực của chúng bị tăng lên rất nhiều, mặt khác điện tích của các ion phản ứng với điện tích của lớp lipid kép khiến chúng không đi qua được

- Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có khả năng hòa tan của chất khuếch tán trong lipid Tốc độ khuếch tán của CO2 gấp 20 lần O2

2.2.1.2 Vận chuyển qua các protein xuyên màng

* Vận chuyển qua các protein kênh:

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán đơn giản qua kênh protein

- Chất được vận chuyển: nước và các chất hòa tan trong nước

5

 Kênh Na+: kích thước 0,3x0,5nm, mặt trong tích điện âm mạnh Cổng kênh nằm ở mặt ngoài màng bào tương tế bào, cổng đóng khi bên trong tế bào tích điện âm rất mạnh và mở ra đột ngột khi bên trong tế bào mất điện tích âm đó cho phép ion Na+ đi từ ngoài vào trong tế bào

 Kênh K+: kích thước 0,3x0,3nm, mặt trong không tích điện âm Cổng kênh nằm ở mặt trong màng bào tương tế bào, cổng mở khi bên trong tế bào trở thành điện tích dương cho phép ion K+ đi từ trong ra ngoài tế bào

 Kênh Ca++: thời gian hoạt hóa của kênh này rất chậm, chậm hơn kênh Na+ từ 10-20 lần vì vậy kênh Ca++ được gọi là kênh chậm trong khi kênh Na+ là kênh nhanh Kênh này cho phép Ca++ và Na+ đi từ ngoài vào trong tế bào

* Vận chuyển qua các protein mang không có tính chất enzym:

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán được tăng cường qua các protein mang không có tính chất enzym

- Chất được vận chuyển: chất hữu cơ có kích thước lớn như glucose, acid amin

- Tính chất của protein mang: chất được vận chuyển gắn vào protein mang làm cho protein mang thay đổi cấu hình và mở ra ở phía bên kia của màng Do lực liên kết giữa chất được vận chuyển và protein mang yếu nên chuyển động nhiệt của chất được vận chuyển sẽ tách nó ra khỏi protein mang và giải phóng vào phía đối diện

Hình 2 Cơ chế khuếch tán dược tăng cường

- Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có số lượng protein mang trên một đơn vị diện tích màng do đó tốc độ khuếch tán có giá trị tối đa (sự bảo hòa của vận chuyển)

- Ví dụ: glucose được hấp thu vào tế bào bằng cơ chế khuếch tán được tăng cường, insulin làm tăng tốc độ khuếch tán lên 10-20 lần do làm tăng số lượng các protein mang

Chất được vận chuyển Điểm

gắn Chất mang thay đổi cấu hình

Phóng thích

6

* Vận chuyển qua các protein mang có tính chất enzym

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển chủ động theo lối sơ cấp qua các protein mang có tính chất enzym (bơm)

- Chất được vận chuyển: các ion như Na+, K+, Ca++, H+, Cl-

- Tính chất của protein mang: protein mang vừa đóng vai trò là chất chuyên chở để chất được vận chuyển gắn vào vừa đóng vai trò là một enzym thủy phân ATP để lấy năng lượng Năng lượng đó sẽ làm thay đổi cấu hình của protein mang giúp chúng bơm các chất được vận chuyển qua màng

- Tốc độ vận chuyển: vận chuyển tích cực cũng bị bảo hòa giống như khuếch tán dược tăng cường Khi nồng độ chất được vận chuyển thấp, tốc độ vận chuyển tăng tỷ lệ thuận với sự tăng nồng độ Ở nồng độ cao, sự vận chuyển đạt mức tối

đa (Vmax) Sự bảo hòa là do: tốc độ các phản ứng hóa học lúc gắn hoặc lúc giải phóng chất được vận chuyển khỏi chất mang và thời gian cần cho sự thay đổi hình dạng của protein mang

- Ví dụ:

 Bơm Na+-K+-ATPase: hiện diện ở tất cả tế bào trong cơ thể, gồm hai protein hình cầu, trong đó protein lớn có 3 vị trí receptor gắn với Na+ ở phía trong tế bào và 2 vị trí receptor gắn với K+ ở phía ngoài tế bào Phần phía trong bơm gần receptor của Na+ có men ATPase hoạt động Khi bơm hoạt động sẽ bơm 2

K+ từ ngoài vào trong tế bào và 3 Na+ từ trong ra ngoài

Hình 3 Hoạt động của bơm Na + -K + -ATPase

 Bơm Ca++: hiện diện ở hầu hết tế bào trong cơ thể, khi bơm hoạt động sẽ bơm

Ca++ từ trong ra ngoài tế bào duy trì nồng độ Ca++ thấp trong tế bào

* Vận chuyển phối hợp qua các protein mang có và không có tính chất enzym

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển chủ động theo lối thứ cấp qua sự phối hợp của các protein mang

- Chất được vận chuyển: các chất hữu cơ như glucose, acid amin và các ion

7

- Tính chất của sự phối hợp các protein mang: protein mang thứ nhất có tính chất enzym hoạt động theo cơ chế vận chuyển chủ động sơ cấp tạo ra một bậc thang nồng độ của ion Năng lượng được giải phóng từ bậc thang nồng độ ion cho phép protein mang thứ hai không có tính chất enzym vận chuyển ion theo bậc thang nồng độ và chất cùng vận chuyển khác ngược bậc thang nồng độ

- Tốc độ vận chuyển: tương tự vận chuyển chủ động sơ cấp

- Ví dụ:

 Đồng vận chuyển thuận (co-transport) với Na+ của glucose và acid amin ở tế bào biểu mô ống tiêu hóa và ống thận để hấp thu các chất này vào máu

Hình 4 Cơ chế đồng vận chuyển thuận Na + - Glucose

 Đồng vận chuyển nghịch (counter-transport) với Na+ của K+ hoặc H+ ở tế bào biểu mô ống lượn xa và ống góp để tái hấp thu Na+ và bài tiết K+ hoặc H+ trao đổi

2.2.2 Vận chuyển bằng một đoạn màng bào tương tế bào

2.2.2.1 Hiện tượng nhập bào (endocytosis)

8

* Ẩm bào (pinocytosis):

- Bản chất: là hiện tượng tế bào nuốt các dịch lỏng và các chất tan có kích thước nhỏ Ẩm bào xảy ra liên tục ở màng hầu hết các tế bào trong cơ thể

- Cách thức ẩm bào: các chất được ẩm bào đến tiếp xúc với màng bào tương tế bào

và hiện tượng ẩm bào diễn ra tương tự cơ chế thực bào

Hình 5 Cơ chế ẩm bào

2.2.2.2 Hiện tượng xuất bào (exocytosis):

- Bản chất: là hiện tượng tế bào bài tiết các chất được tổng hợp trong tế bào như hormon, chất truyền đạt thần kinh hoặc các chất cặn bã (residual body) sau quá trình tiêu hóa ra khỏi tế bào

- Cách thức xuất bào: các chất bài tiết được đóng gói trong các túi và được vận chuyển đến màng bào tương tế bào nhờ năng lượng ATP Tại đây, bằng cơ chế hòa màng các túi này mở thông ra bên ngoài giải phóng các chất bài tiết và trở thành một phần của màng bào tương tế bào

2.3 Kết dính tế bào

Màng bào tương tế bào với hệ thống các phân tử kết dính trong lớp áo glycocalyx cho phép kết dính tế bào với tế bào hoặc tế bào với các đại phân tử collagen, fibrinogen, heparin Với sự kết dính này các tế bào được cố định, đây là cơ

sở để xây dựng nên các mô, các cơ quan và cơ thể toàn vẹn Không chỉ có ý nghĩa hình thái, sự kết dính này còn giúp các tế bào trao đổi với nhau về vật chất cũng như các tín hiệu trong quá trình sống và hơn thế nữa nó còn có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình biệt hóa và phát triển tế bào Sự kết dính được thực hiện theo các cơ chế: tác dụng tương hỗ giữa các nhóm chức hóa học, cầu nối trung gian của các ion hóa trị 2+,

Hình 6 Kết dính tế bào theo kiểu hydratcarbon với glycosyl – transferase

* Ví dụ điển hình: kết dính bởi fibronectin

- Bản chất: fibronectin là một phân tử glycoprotein, trong lượng phân tử 250.000 Thành phần cấu tạo gồm 2 phần: phần protein với nhiều acid amin như tyrosin, lysin, glutamin và nhất là prolin, nghèo cystein; phần hydratcarbon có chứa các gốc ose tận là galactose, D-mannosamin, acid sialic và fructose Hai phần liên kết với nhau bằng liên kết N-glucosid Fibronectin tồn tại ở dạng 2 chuỗi và dạng 4 chuỗi, nối với nhau bằng cầu disulfua

200.000 Chức năng: fibronectin tác dụng thông qua enzym glucosyl transferase làm tập hợp các tế bào, kết dính chúng với nhau, ngăn trở sự biến hình của tế bào bằng cách sắp thẳng hàng các tế bào trong quá trình phân chia và phát triển, đồng thời

Glucosyl transferase

Hydratcarbon Hydratcarbon

Glucosyl transferase

10

tham gia vào sự biệt hóa tế bào, làm tăng sự di động của tế bào, góp phần liên kết

tế bào với các đại phân tử như collagen, fibrogen, heparin

- Bệnh lý: trong nuôi cấy tế bào, nếu dùng protease phá hủy các phân tử fibronectin trên bề mặt tế bào thì các tế bào nuôi cấy phát triển theo hướng ác tính nghĩa là sinh sản và phân chia hỗn loạn thành nhiều lớp và tạo nên khối u, nhưng khi cho thêm fibronectin vào môi trường nuôi cấy thì sự phát triển tế bào trở lại bình thường Người ta đã định lượng fibronectin của màng bề mặt tế bào của tổ chức ung thư và thấy rằng hàm lượng fibronectin bị giảm nhiều hoặc mất hẳn

2.3.2 Kết dính kiểu protome bổ xung

Trên màng bề mặt tế bào có một số protome (tức là các chuỗi polypeptid) và các protome này bổ xung cho nhau để làm thành một kết cấu toàn diện hoàn chỉnh khi các tế bào kết dính với nhau Kiểu liên kết này tương tự như sự liên kết của chuỗi  và chuỗi  trong phân tử hemoglobin hoặc sự liên kết của các protome trong phân tử enzym polyme

2.4 Tương tác tế bào

Tương tác tế bào là sự phản ứng giữa các thành phần của màng bào tương tế bào mà chủ yếu là các protein với các phân tử chất bên ngoài một cách đặc hiệu Với tương tác này tế bào sẽ thực hiện các hoạt động chức năng của nó Các mô hình tương tác chủ yếu là tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể, kiểu enzym-cơ chất và kiểu tín hiệu hóa học-receptor

2.4.1 Tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể

Tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể là cơ sở để tế bào thực hiện các chức năng miễn dịch Màng bào tương tế bào vừa có các nhóm kháng nguyên, vừa có thể có kháng thể bám dính

2.4.1.1 Các kháng nguyên trên bề mặt tế bào

Các phân tử protein có tính chất sinh kháng thể hay nói cách khác chúng có tính kháng nguyên Màng bào tương tế bào được cấu trúc bởi nhiều phân tử protein cho nên chúng tạo thành các kháng nguyên bề mặt của tế bào Có nhiều loại kháng nguyên

bề mặt đã được biết đến như kháng nguyên bề mặt hồng cầu (kháng nguyên nhóm máu), kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu và tế bào miễn dịch (CD), các kháng nguyên hòa hợp tổ chức (HLA)

11

- Kháng nguyên bề mặt hồng cầu: hiện nay có khoảng 300 kháng nguyên bề mặt hồng cầu đã được biết đến, hầu hết các kháng nguyên này thuộc 1 trong 29 hệ nhóm máu Các kháng nguyên màng hồng cầu là các đại phân tử cắm vào lớp phospholipid của màng hồng cầu Hầu hết các kháng nguyên nhóm máu này là những glycoprotein, với tính đặc hiệu được xác định đầu tiên bởi chuỗi oligosaccharid (ví dụ nhóm ABO) hay bởi chuỗi acid amin (như nhóm MN, Kell, Duffy, Kidd, Diego) Các kháng nguyên Rh là những protein không glycosyl hóa, mặc dù sự hiện diện của các glycoprotein phối hợp cần thiết cho sự biểu hiện của chúng

- Kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu và tế bào miễn dịch-CD (cluster of differentiation antigen: kháng nguyên biệt hóa) hay còn gọi là dấu ấn bề mặt tế bào (surface markers of cells): các kháng nguyên này mang tính cá thể, đa dạng

và có hàng trăm loại được chia thành 5 typ

- Phức hợp hòa hợp mô chính ở người (MHC: major histocompatibility complex), thường gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA: human leucocyte antigen): những phân tử này có vai trò quan trọng trong trình diện kháng nguyên và đáp ứng miễn dịch

2.4.2 Tương tác kiểu enzym-cơ chất

Hiện nay người ta đã biết trên 30 enzym liên kết màng trong đó có những enzym là thành phần thường xuyên của màng bào tương tế bào hoặc với nồng độ hằng định như Mg++-ATPase hoặc với nồng độ thay đổi như Na+-K+-ATPase; phosphatase

12

kiềm, nucleotidase và phosphodiesterase Phần lớn các enzym này có bản chất hóa học là glycoprotein, vị trí để liên kết với cơ chất là phần huydratcarbon được hướng trực tiếp ra phía gian bào bên ngoài

- Các cyclase màng: như adenylcyclase và guanylcyclase Những enzym này có ở tất cả các tế bào có nhân, bản chất hóa học là lipoprotein khu trú sâu trong màng bào tương, gắn chặt vào lớp lipid Hoạt động của các cyclase liên quan đến nồng

độ của một số hormon và các yếu tố đặc biệt khác, ví dụ: adenylcyclase được hoạt hóa bởi ACTH, PTH, vasopressin, glucagon, catecholamin và bị ức chế bởi insulin, prostaglandin

adenylcyclase ATP AMPc + PiPi

Guanylcyclase GTP GMPc + PiPi AMPc và GMPc tham gia vào quá trình điều hòa nội tế bào thông qua việc điều chỉnh hoạt động của các hệ thống ezym phụ thuộc proteinkinase của tế bào

- ATPase: màng bề mặt tế bào là nơi khu trú của các loại ATPase khác nhau bao gồm ATPase được hoạt hóa bởi Na+, K+, Mg++, Ca++ Bản chất hóa học của chúng là glycoprotein Các phospholipid màng là những yếu tố cần thiết cho hoạt động xúc tác của những enzym này: phosphatidyl inositol cần cho Ca++-ATPase; phosphatidyl cholin, phosphatidyl serin và cholesterol cần thiết cho Na+-K+-ATPase Vai trò của các ATPase của màng bào tương tế bào là vận chuyển các ion Ca++, Mg++, Na+, K+ qua màng tế bào và thông qua đó góp phần vận chuyển glucose, các acid amin và một số chất khác qua màng tế bào

2.4.3 Tương tác kiểu tín hiệu hóa học-receptor

Trên màng bào tương tế bào có rất nhiều receptor nhưng chủ yếu là các receptor nhận diện hormon Hormon tác dụng lên tế bào với nồng độ rất thấp, nhờ có receptor

mà hiệu quả tác dụng của nó sẽ được phóng đại lên Receptor của hormon có thể nằm trên bề mặt màng bào tương tế bào hoặc nằm trong tế bào (trong bào tương hoặc trong nhân)

- Về cấu trúc: mỗi receptor có ít nhất hai nhóm là nhóm điều hòa và nhóm hiệu ứng Nhóm điều hòa làm nhiệm vụ nhận biết và liên kết với tín hiệu hóa học (hormon), nhóm hiệu ứng có tác dụng gây ra hiệu quả đầu tiên trên tế bào

13

- Về bản chất: receptor là những phân tử protein, chúng có thể đóng vai trò là những enzym, protein vận chuyển

- Về sự tương tác: các receptor tiếp nhận các tín hiệu hóa học với tính đặc hiệu cao

do sự tương ứng trong cấu trúc đặc thù của receptor với phân tử đặc hiệu Ngoài tính đặc hiệu ra các tín hiệu này còn gắn với receptor bằng một ái lực cao, nhờ đó chỉ có chính phân tử tín hiệu mới có thể duy trì sự gắn kết với receptor Tính chất này đặc biệt quan trọng đối với các receptor của hormon vì hormon thường chỉ

có mặt trong máu với nồng độ rất thấp và lẫn lộn với các phân tử khác

3 MÀNG BÀO TƯƠNG TRONG HOẠT ĐỘNG TRAO ĐỔI THÔNG TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO

Màng bào tương tham gia vào nhiều hoạt động chức năng của tế bào như chuyển hóa năng lượng, sinh sản và biệt hóa, thực bào, tổng hợp và bài tiết các chất, điện thế màng Một trong những hoạt động chức năng quan trọng nhất là sự trao đổi

thông tin giữa các tế bào

Trong cơ thể động vật đa bào, sự phối hợp giữa các tế bào trong cùng một mô

để hoàn thành một chức năng hoặc giữa các tế bào trong các loại mô khác nhau để hoàn thành nhiều chức năng khác nhau được thực hiện thông qua các hệ thống thông tin giữa các tế bào Sự thông tin có thể được thực hiện thông qua các mối liên kết hở (gap junction) giữa các tế bào nằm sát nhau hoặc qua các tín hiệu hóa học (chemical signal) giữa các tế bào xa nhau

3.1 Trao đổi thông tin giữa các tế bào sát nhau

Giữa các tế bào kế nhau trong mô động vật như các tế bào biểu mô, thần kinh,

cơ trơn, cơ tim thường có các cấu trúc được gọi là các liên kết hở giúp các tế bào trao

đổi thông tin với nhau

Hình Liên kết hở giữa hai tế bào sát nhau

14

- Cấu trúc: liên kết hở được cấu tạo gồm 6 phân tử protein gọi là connexin ở mỗi bên màng bào tương tạo thành 1 kênh ở giữa hình lục giác gọi là connexon Kênh

có đường kính khoảng 1,5nm nối thông giữa hai tế bào

- Hoạt động: kênh cho phép các phân tử nhỏ hòa tan trong nước có trọng lượng phân tử nhỏ hơn 1.000 đi trực tiếp từ bào tương tế bào này tới tế bào khác sát cạnh nó Do chỉ di chuyển trên một đoạn đường ngắn và không bị ảnh hưởng của các tác nhân bên ngoài nên cách tác động này diễn ra nhanh chóng và hiệu quả

- Ý nghĩa: kiểu tác động này cho phép các tế bào cạnh nhau có thể nhanh chóng chia sẻ các sản phẩm chuyển hóa Ngoài ra các liên kết hở còn cho phép thực hiện việc truyền các tín hiệu điện giữa các tế bào qua dòng chảy của các ion một cách nhanh chóng Điều này đặc biệt có vai trò quan trọng ở:

 Các tế bào thần kinh cho phép xung động đi nhanh hơn nhiều so với sự dẫn truyền qua synap

 Các tế bào cơ tim giúp chúng co lại cùng một lúc, đảm bảo cho việc bơm máu

diễn ra một cách hiệu quả

3.2 Trao đổi thông tin giữa các tế bào xa nhau

Cách thức truyền tin được thực hiện theo phương thức các tín hiệu hóa học dưới dạng các phân tử đặc hiệu giải phóng ra từ một tế bào sẽ tác động lên một tế bào khác

ở xa gọi là tế bào đích 3 thành tố chính tham gia vào hoạt động này là: các tín hiệu ngoại bào hay còn gọi là chất truyền tin thứ nhất, các receptor ở tế bào đích và các tín hiệu nội bào hay còn gọi là chất truyền tin thứ hai Các tín hiệu ngoại bào sẽ di chuyển

từ tế bào sản xuất ra nó đến tác động trên các receptor của tế bào đích, các receptor sau khi tiếp xúc với tín hiệu ngoại bào sẽ làm xuất hiện các tín hiệu nội bào, qua đó dẫn đến sự hình thành các đáp ứng sinh lý trên tế bào đích

3.2.1 Các tín hiệu ngoại bào

Có nhiều loại tín hiệu ngoại bào khác nhau được tế bào sử dụng để tác động lên các tế bào đích Trừ một trường hợp ngoại lệ là các prostaglandin, còn lại hầu hết các tín hiệu hóa học đều được tổng hợp từ các tế bào đặc hiệu và tồn trữ ở đó cho đến khi được giải phóng dưới tác động của các tác nhân kích thích Phân loại các tín hiệu ngoại bào:

- Phân loại theo tính tan:

 Các tín hiệu hóa học tan trong lipid: như các hormon steroid, hormon T3-T4.Đặc điểm của loại tín hiệu này là chúng có khả năng tồn tại lâu hơn trong máu,

từ vài giờ đến vài ngày như đối với các hormon T3-T4 của tuyến giáp Loại tín hệu này phục vụ cho việc tạo ra các đáp ứng chậm hơn nhưng kéo dài hơn

- Phân loại theo cách tác động lên tế bào đích: các chất trung gian hóa học tại chỗ, các chất truyền đạt thần kinh và các hormon

3.2.1.1 Các chất trung gian hóa học tại chỗ (local chemical mediator)

- Tính chất: hầu hết tế bào trong cơ thể đều có khả năng tiết ra loại tín hiệu này Chúng còn được gọi là các hormon địa phương bởi vì chúng thường được tiết vào dịch kẽ và chỉ tác động trên các tế bào bên cạnh do chúng bị phá hủy rất nhanh sau khi giải phóng hoặc do được gắn ngay với các receptor có mặt ở các tế bào lân cận sau khi được giải phóng

- Các loại: histamin và các prostaglandin là những ví dụ điển hình cho loại tín hiệu hóa học tại chỗ này

 Histamin: được hình thành từ acid amin histidin và dự trữ trong các dưỡng bào (mast cell) có mặt trong các mô liên kết Histamin được giải phóng dưới tác động của các phản ứng dị ứng, nhiễm trùng hoặc khi tổ chức bị tổn thương, tác động chính của nó là gây ra giãn mạch, tăng tính thâm thành mạch

 Các prostaglandin: được tổng hợp bởi hầu hết các loại mô từ acid béo, nó có chứa 20 nguyên tử carbon như arachidonic acid và được giải phóng một cách liên tục Chúng có các tác dụng trái ngược nhau trên các loại mô khác nhau hoặc trên cùng một loại mô, ở cơ trơn chẳng hạn, tùy thuộc vào loại prostaglandin mà có thể gây ra hiện tượng co hoặc giãn cơ

3.2.1.2 Các chất truyền đạt thần kinh (neurotransmitter)

- Tính chất: đây là các tín hiệu hóa học do các tế bào thần kinh sản xuất, được gọi

là các chất truyền đạt thần kinh Các tế bào thần kinh sử dụng tín hiệu này để dẫn

16

truyền xung động qua synap thần kinh Sau khi tác động, chất truyền đạt thần kinh bị loại bỏ bằng 1 trong 3 cách: phân hủy bởi enzym, tái nhập trở lại cúc tận cùng hoặc khuếch tán ra nô xung quanh

- Phân loại: toàn hệ thần kinh có khoảng 40 chất truyền đạt và được chia nhóm có phân tử nhỏ như glycin, acetylcholin và nhóm có phân tử lớn như neruopeptid

3.2.1.3 Các hormon

- Tính chất: hormon hay hormon chung (general hormon) là một chất trung gian hóa học được bài tiết bởi các tế bào chuyên biệt nằm trong các tuyến nội tiết, được chuyên chở trong máu đến các tế bào đích và có tác dụng sinh học trên các

tế bào này Do phải di chuyển đi xa như vậy nên tín hiệu thuộc loại này được truyền đi chậm hơn nhiều so với các chất truyền đạt thần kinh

- Phân loại: các hormon được chia thành 3 loại theo bản chất hóa học

 Hormon steroid: là các hormon có nhân steroid, tan trong lipid không tan trong nước Gồm: hormon vỏ thượng thận (aldosteron, cortisol), sinh dục (testosteron, estrogen, progesteron), vitamin D3

 Hormon acid amin: là các dẫn xuất của acid amin tyrosin Gồm: hormon tuyến giáp (T3, T4) tan trong lipid, hormon tủy thượng thận (catecholamin) tan trong nước

 Hormon peptid: là các hormon có liên kết peptid, nếu có hai chuỗi thì hai chuỗi liên kết nhau bởi cầu nối disulfur (-S-S-) Một số hormon có thêm gốc carbohydrat tạo thành glycoprotein Các hormon này tan trong nước không tan trong lipid Gồm hormon của hypothalamus (GHRH, GHIH, TRH, CRH, GnRH, PIH), tuyến yên (GH, TSH, ACTH, FSH, LH, prolactin, ADH, oxytocin), tuyến giáp (calcitonin), tuyến cận giáp (PTH), tuyến tụy (insulin, glucagon)

3.2.2 Receptor

Receptor là những phân tử protein có mặt ở tế bào đích, đóng vai trò tiếp nhận các tín hiệu hóa học ngoại bào với tính đặc hiệu và ái lực cao, qua đó sẽ khởi phát các hoạt động chức năng nhất định của tế bào

3.2.2.1 Vị trí của receptor

Receptor có thể nằm ở một trong ba vị trí: trên màng bào tương tế bào, trong bào tương tế bào và trong nhân tế bào

17

* Receptor trên màng bào tương:

- Tính chất: các receptor trên màng bào tương tế bào là những protein xuyên màng, chiếm chưa đến 1% khối lượng protein có mặt trên màng nên rất khó xác định, phân lập và nghiên cứu Các receptor này đóng vai trò như một biến năng (transducer), chuyển một tín hiệu ngoại bào sau khi gắn vào receptor thành một tín hiệu nội bào để qua đó làm thay đổi hoạt động của tế bào đích, nhờ vậy hormon khi gắn với receptor trên màng sẽ gây ra sự đáp ứng trong tế bào mà không cần đi vào bên trong tế bào

- Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong nước, đó là các hormon polypepetid và catecholamin tác động theo cơ chế chất truyền tin thứ hai

* Receptor trong bào tương tế bào

- Tính chất: các receptor trong bào tương tế bào là những protein có vai trò tiếp nhận các hormon tạo thành phức hợp hormon-receptor, sau đó phức hợp này sẽ

đi vào trong nhân để gắn vào các vị trí tiếp nhận đặc hiệu trên DNA và điều chỉnh hoạt động sao mã của các gen

- Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong lipid, đó là các hormon steroid tác động theo cơ chế hoạt hóa gen tế bào

* Receptor trong nhân tế bào

- Tính chất: các receptor trong nhân tế bào là những protein có vai trò tiếp nhận các hormon tạo thành phức hợp hormon-receptor, phức hợp này gắn vào các vị trí tiếp nhận đặc hiệu trên DNA và điều chỉnh hoạt động sao mã của các gen

- Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong lipid, đó là các hormon T3-T4 tác động theo cơ chế hoạt hóa gen tế bào

18

- Tương quan giữa receptor và agonist:

 Trên màng bào tương, một số receptor có số lượng lớn hơn so với nhu cầu thực sự, hiện tượng này được gọi là sự thặng dư receptor Đây là hiện tượng cần hiện tượng cần thiết để giúp tăng độ nhậy cảm của tế bào đối với các agonist có nồng độ thấp, càng nhiều receptor bao nhiêu sẽ càng giúp cho các tế bào đích có nhiều cơ may gặp được các phân tử agonist bấy nhiêu

 Cơ chế điều chỉnh số lượng receptor ở các tế bào đích chưa được biết rõ, có lẽ

có liên quan đến sự bất hoạt của các receptor hoặc các thay đổi trong việc tổng hợp và giáng hóa của các protein receptor Một số receptor có số lượng liên quan đến số lượng của các phân tử agonist tương ứng trong máu: giảm số lượng receptor khi số lượng agonist giảm và qua đó làm giảm đáp ứng của tế bào đích với agonist hoặc ngược lại tăng số lượng receptor khi agonist giảm nhờ đó giúp tế bào duy trì được sự đáp ứng bình thường trước sự sụt giảm agonist

 Trong một số trường hợp, sự đáp ứng của tế bào đối với một agonist tỷ lệ thuận với số receptor gắn với agonist Ở một số trường hợp khác, sự đáp ứng của tế bào chỉ xảy ra sau khi đã có một tỷ lệ nhất định receptor gắn với agonist, tỷ lệ này được gọi là ngưỡng đáp ứng Sự đáp ứng tối đa của tế bào trong một số trường hợp sẽ xảy ra trước khi 100% số receptor gắn với agonist

 Đối với các receptor trên màng bào tương, sự gắn kết agonist và receptor có thể kích thích quá trình đưa phức hợp này vào bên trong tế bào qua hiện tượng nhập bào

- Vai trò của antagonist trong điều trị: catecholamin là một ví dụ, đây là hormon tác động trên tim làm tăng nhịp đập của tim và tăng lượng máu bơm, tác động quá mức của catecholamin có thể gây ra tăng huyết áp và làm xuất hiện cơn đau thắt ngực Bằng cách sử dụng propranolol, một antagonist của catecholamin sẽ làm đình chỉ các tác dụng này của catecholamin

3.2.3 Các tín hiệu nội bào

Tín hiệu ngoại bào khi gắn vào receptor nằm trên màng bào tương tế bào sẽ làm cấu hình của receptor thay đổi, sự thay đổi này dẫn đến xuất hiện một phân tử tín hiệu bên trong tế bào, được gọi là tín hiệu nội bào (intracellular) Quá trình này được xem

là cơ sở khởi đầu của hiện tượng khuếch đại tín hiệu vì sẽ có nhiều tín hiệu nội bào

19

được hình thành từ một phân tử tín hiệu ngoại bào Các tín hiệu nội bào sau đó sẽ tạo

ra một loạt phản ứng bên trong tế bào dẫn đến xuất hiện các đáp ứng sinh lý đặc trưng

Có 3 loại tín hiệu nội bào phổ biến: AMPc, Ca++-protein, inositol triphosphat và diacylglycerol

3.2.3.1 Các cơ chế hình thành tín hiệu nội bào

* AMP c (cyclic 3',5'-Adenosine Monophosphate) hoặc GMP c (cyclic 3',5'-Guanosine Monophosphate)



Đáp ứng sinh lý

Ví dụ: AMPc trong tế bào tuyến giáp  chuyển hóa T3-T4

AMPc trong tế bào vỏ thượng thận  bài tiết corticosteroid

AMPc trong tế bào ống thận  tăng tái hấp thu nước

20

- Dòng chảy Ca++ vào bào tương tế bào: khi một tín hiệu ngoại bào đến gắn vào receptor gây ra sự thay đổi trong cấu hình receptor và dẫn đến mở kênh Ca++ trên màng, có 2 khả năng xảy ra:

 Khả năng thứ nhất: tạo nên một dòng chảy thoáng qua của ion Ca++ vào bên trong tế bào cơ hay thần kinh làm thay đổi điện thế giữa trong và ngoại tế bào,

sự thay đổi này có thể khởi phát một điện thế hoạt động lan tỏa nhanh chóng khắp màng của tế bào đích Phần lớn các chất truyền đạt thần kinh hoạt động theo cách này

 Khả năng thứ hai: tạo nên dòng chảy thật sự của ion Ca++ vào bên trong tế bào làm tăng nồng độ của ion đó tới một ngưỡng mà nó có thể tác động như một tín hiệu thứ hai để kích thích sự đáp ứng của tế bào

- Các protein có ái lực với ion Ca++:có hai loại

 Loại thứ nhất là các protein không có hoạt tính enzym: sau khi gắn với ion

Ca++ chúng thay đổi cấu hình và phức hợp Ca++-protein trở thành chất truyền tin thứ hai Ví dụ điển hình cho loại protein này là troponin C, thấy ở trong tế bào cơ vân và cơ tim và calmodulin thấy ở hầu hết các loại tế bào Troponin C khi gắn với Ca++ sẽkhiến cho phân tử tropomyosin dịch khỏi điểm hoạt động của sợi actin, khi đó đầu myosin có cơ hội kết hợp với actin gây nên sự co cơ Calmodulin có 4 vị trí gắn Ca++, khi có từ 3 vị trí trở lên được gắn với Ca++ thì phức hợp này sẽ có hoạt tính, chúng hoạt hóa enzym kinase phụ thuộc calmodulin (calmodulin-dependent kinase) và enzym này sẽ phosphoryl hóa các protein đặc hiệu để qua đó làm thay đổi hoạt động sinh lý của tế bào Phức hợp Ca++-calmodulin linh hoạt hơn so với AMPc vì ngoài khả năng làm thay đổi hoạt động sinh lý của tế bào phức hợp này còn có thể tác động trực tiếp trên các enzym như adenyl cyclase và phosphodiestase là những enzym tạo ra

và phá vỡ AMPc, tạo nên mối tương quan giữa AMPc và ion Ca++ nội bào

 Loại thứ hai là các protein enzym gắn ion Ca++ một cách trực tiếp: một ví dụ điển hình cho loại này là enzym C-kinase Enzym C-kinase của bào tương không chịu ảnh hưởng của ion Ca++, tuy nhiên khi có mặt diacylglycerol, nó sẽ gắn với màng bào tương tại đây nó được hoạt hóa bởi các phospholipid và trở nên dễ bị kích thích bở ion Ca++ Khi nồng độ ion Ca++ của bào tương gia tăng,

21

enzym C-kinase sẽ phosphoryl hóa các protein đặc hiệu dẫn đến các đáp ứng sinh lý của tế bào

* Inositol triphosphat và diacylglycerol:

(+) Phosphatidyl inositol 4,5-Diphosphate

Tín hiệu ngoại bào-Receptor  Phospholipase C 

+ Phần lipid của diacylglycerol là acid arachidonic - một tiền chất của prostaglandin và các hormon địa phương khác gây ra những tác động tại chỗ + Hormon tác động theo cơ chế này thường là những hormon địa phương nhất là những yếu tố được phóng thích từ các phản ứng miễn dịch và dị ứng của mô Một số hormon khác cũng tác dụng qua trung gian thông tin nội bào là DAG

và IP3 như TRH, GnRH, TSH, agiotensin II

22

3.2.3.2 Sự thay đổi nồng độ của các tín hiệu nội bào

- Sự thay đổi nồng độ các tín hiệu nội bào chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ tổng hợp hoặc dòng chảy của chúng vào trong tế bào:

 Sự gia tăng tốc độ tổng hợp hoặc dòng chảy sẽ nhanh chóng làm gia tăng nồng

độ tín hiệu trong bào tương, cho phép tế bào đích đáp ứng nhanh chóng với tín hiệu ngoại bào

 Khi không có tín hiệu ngoại bào, tín hiệu nội bào sẽ nhanh chóng bị phân hủy hoặc được chuyển khỏi bào tương và nồng độ của nó sẽ giảm tới mức mà tế bào ngừng đáp ứng

- Kiểm soát nồng độ của AMPc trong bào tương:

 Bình thường nồng độ AMPc chỉ ở mức 1 M, nhưng sau khi một hormon gắn với một receptor trên màng và kích thích enzym adenylcyclase thì lập tức nồng độ AMPc có thể tăng lên đến 5 lần chỉ trong vòng vài giây và dẫn đến sự đáp ứng của tế bào

 Ngược lại AMPc sẽ bị giáng hóa nhanh chóng thành adenosin monophosphat dưới tác dụng của enzym phosphodiesterase và làm ngừng tác dụng của AMPc

5’ Cơ chế kiểm soát nồng độ của ion Ca++ trong bào tương:

 Bình thường nồng độ Ca++ trong bàotương tế bào là 0,1M Khi một hormon gắn với một receptor trên màng làm mở kênh Ca++, Ca++ sẽ nhanh chóng khuếch tán từ ngoài vào trong tế bào Dòng chảy này còn được hỗ trợ thêm bởi gradient điện tích ở hai bên màng và sự giải phóng ion Ca++ ra khỏi các kho dự trữ trong tế bào như lưới nội sinh chất dưới tác dụng của inositol triphosphat Như vậy nồng độ Ca++ trong tế bào sẽ tăng từ 0,1M lên tới 1-10M

 Sau khi tác dụng, ion này nhanh chóng được chuyển ra khỏi bào tương tế bào với sự phối hợp của nhiều cơ chế: một phần ion Ca++ được bơm ra khỏi tế bào hoặc vào ty thể, mạng nội bào tương ngược với chiều gradient điện-hóa thông qua bơm Ca++-ATPase với năng lượng được cung cấp trực tiếp từ ATP; một phần Ca++ sẽ đi ra khỏi tế bào qua con đường đồng vận chuyển nghịch với

23

Na+; một phần Ca++ tự do sẽ được gắn với các phân tử khác trong bào tương Như vậy, Ca++ tự do trong bào tương sẽ giảm xuống

4 MỘT SỐ BỆNH LÝ PHÂN TỬ CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Nhiều bệnh lý có liên quan chặt chẽ đến chức phận của màng bào tương tế bào, đặc biệt là sự nhầm lẫn trong truyền đạt các tín hiệu qua màng bào tương tế bào ở múc

độ phân tử

4.1 Bệnh của receptor acetylcholin

- Bệnh nhược cơ: cơ thể hình thành tự kháng thể kháng receptor acetylcholin ở cơ vân Hậu quả là các receptor không nhận diện được các xung động thần kinh, các kênh ion ở màng tế bào cơ không mở, tế bào cơ không chuyển được sang trạng thái kích thích Đây là một bệnh tự miễn

- Bệnh Huntington: một trong những nguyên nhân gây nên bệnh là giảm số lượng receptor acetylcholin ở hệ thần kinh trung ương dẫn đến sự dẫn truyền thần kinh không bình thường làm bệnh nhân có biểu hiện múa giật không tự chủ và có rối loạn tâm thần

4.2 Bệnh của receptor TSH

- Bệnh Grave: cơ thể hình thành tự kháng thể có cấu trúc giống TSH đến kích thích các receptor TSH của tuyến giáp gây cường giáp Đây là một bệnh tự miễn

- Chứng lồi mắt trong bệnh Grave: nguyên nhân gây bệnh là do các tế bào phía sau

ổ mắt cũng có các receptor TSH giống tế bào nang giáp Bình thường các receptor này hoạt động rất yếu nên còn gọi là receptor TSH yên lặng, trong bệnh Grave, khi tự kháng thể tăng cao làm các tế bào phía sau ổ mắt phát triển mạnh

và xuất hiện lồi mắt

4.3 Bệnh của các receptor độc tố vi khuẩn

- Bệnh tả: vi khuẩn tả xâm nhập vào cơ thể và sản xuất ra độc tố có cấu tạo gồm hai chuỗi polypeptid, trong đó có một chuỗi liên kết với receptor trên bề mặt tế bào thành ruột và một chuỗi liên kết với enzym adenylcyclase nằm dưới các receptor màng Hậu quả là lượng AMPc tăng lên dẫn đến sự tăng cường vận chuyển HCO3- và Na+, K+ qua màng ruột, kéo theo 20-30 lít nước vào lòng ruột gây tiêu chảy nặng Trong điều trị có thể dùng một số ose thích hợp để chiếm chỗ receptor loại trừ các ngoại độc tố này

24

- Bệnh uốn ván: độc tố vi khuẩn uốn ván tác động lên các receptor của bề mặt tế bào thần kinh gây ra hưng phấn quá mức ở các tế bào cơ Độc tố uốn ván gồm hai nhóm: một nhóm liên kết với receptor trên bề mặt tế bào thần kinh và một nhóm tác động đến hoạt động của adenylcyclase làm tăng tạo AMPc Mặt khác, độc tố uốn ván còn tác động lên receptor TSH của tuyến giáp gây nhịp tim nhanh, tăng chuyển hóa

4.4 Bệnh của receptor chuyển hóa

- Bệnh tăng cholesterol máu: đây là bệnh di truyền, số lượng receptor LDL trên tế bào giảm, cholesterol không được thu nhận vào tế bào, ứ đọng lại trong máu gây

xơ vữa động mạch

- Bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin: receptor glucose của màng tế bào

bị giảm hoặc hư hỏng, glucose không vào tế bào được gây tăng glucose máu

4.5 Bệnh dị ứng và hen

- Bệnh dị ứng: trên bề mặt các tế bào mastocyte có các receptor với IgE do vậy IgE

sẽ gắn lên bề mặt các tế bào này Khi dị nguyên xâm nhập sẽ được IgE bắt lấy Hậu quả là tế bào mastocyte giải phóng ra histamin gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch

- Bệnh hen: các tế bào cơ trơn phế quản có hai loại receptor của phó giao cảm (gây co) và giao cảm (gây giãn) Ở bệnh nhân hen có tình trạng mất cân bằng trong hoạt động của hai loại receptor này theo chiều hướng gây co phế quản

25

SINH LÝ CẦM MÁU

Cầm máu là quá trình hạn chế hoặc ngăn cản sự mất máu khi thành mạch bị tổn thương Cầm máu có tính chất sinh mạng bởi vì sự chảy máu nếu không được kiểm soát sẽ dẫn đến trụy tim mạch và chết

1 CÁC THÀNH PHẦN THAM GIA VÀO QUÁ TRÌNH CẦM MÁU

Cầm máu là một quá trình phức tạp với sự tham gia của nhiều yếu tố, có thể chia thành 2 thành phần chính: mạch máu và máu

1.1 Mạch máu

Về mặt mô học, thành động mạch và tĩnh mạch nói chung được tạo bởi 3 lớp áo với các thành phần chính: áo trong gồm có lớp nội mạc phủ trên màng đáy và lớp dưới nội mạc, áo giữa gồm gồm nhiều sợi cơ trơn và lá chun, áo ngoài gồm mô liên kết, mạch của mạch và thần kinh của mạch Trong đó các thành phần chính tham gia vào quá trình cầm máu là lớp nội mạc, lớp dưới nội mạc của áo trong và cơ trơn của lớp áo giữa

Hình 1 Cấu trúc thành mạch máu

1.1.1 Lớp nội mạc

- Cấu trúc: các tế bào nội mạc mạch máu là dạng biểu mô lát đơn gồm một lớp tế bào dẹt hình thoi (30x8m2) tựa trên màng đáy và gắn kết với nhau một cách chặt chẽ nhờ sự đan chéo dạng ngón tay ở phần màng tiếp giáp nhau (“khớp mộng”) Các tế bào này là những tế bào phân cực, cực ngọn hướng về phía lòng mạch tiếp xúc trực tiếp với máu, cực đáy tựa trên màng đáy qua đó tiếp cận với

mô liên kết của lớp dưới nội mạc

Van

Áo trong

Áo giữa

Áo ngoài

26

- Chức năng: với vị trí chiến lược là nằm giữa dòng máu tuần hoàn và các mô của

cơ thể, lớp nội mạc mạch máu tham gia vào việc điều hòa trương lực mạch máu, quá trình cầm máu, cấu trúc mạch máu, tính thấm thành mạch, phản ứng miễn dịch và các hoạt động chuyển hóa của thành mạch Đối với quá trình cầm máu, lớp nội mạc không chỉ là một hàng rào đơn giản ngăn giữa máu và các mô, tạo bề mặt trơn láng che phủ màng đáy và lớp dưới nội mô mà nó còn có khả năng đặc biệt là tổng hợp và bài tiết một số chất Chính nhờ khả năng này mà lớp nội mạc vừa mang đặc tính chống sinh huyết khối vừa mang đặc tính tiền sinh huyết khối

1.1.1.1 Các đặc tính chống sinh huyết khối

Lớp nội mạc có khả năng tổng hợp và bài tiết một số chất chống sinh huyết khối

* Các chất gây giãn mạch và chống ngưng tập tiểu cầu:

- Prostaglandin I2 (PGI2 hay prostacyclin):

Phospholipid (màng tế bào)  phospholipase A2

Acid arachidonic

 Cyclo-oxygenase Tiểu cầu  Endoperoxyt (prostaglandin G2 và H2)

 prostacyclin-synthetase PGI2

PGI2 tác động thông qua AMPc làm giảm lượng Ca++ bào tương và vì vậy giảm hoạt hóa tế bào PGI2 tác động rất khu trú do thời gian bán hủy chỉ vài phút và bị đối kháng bởi thromboxan A2 của tiểu cầu

- Nitric oxid (NO): tổng hợp từ acid amin L-arginin dưới sự xúc tác của enzym nitric oxid synthetase (NOS)

- Các enzym thoái hóa ADP (ADPase) và serotonin (monoamin oxydase)

- Acid 13 HODE (13-hydroxy-octadecadienoic acid): tổng hợp từ acid béo dưới sự xúc tác của enzym lipooxygenase

* Các chất chống đông máu:

- Sulfat heparan: đồng dạng với heparin nên có hoạt tính chống đông qua trung gian antithrombin III Màng tế bào trình diện một lớp mịn các proteoglycan giàu

27

sulfat heparan trên đó có gắn antithrombin ức chế nhanh chóng các yếu tố hoạt hóa quá trình đông máu nhất là yếu tố Xa và thrombin Như vậy chúng tạo ra một pha chống đông gắn với bề mặt mạch máu

- Thrombomodulin: gắn trên bề mặt tế bào, phối hợp với protein C và S để thực hiện hoạt tính chống đông

- Chất ức chế con đường yếu tố tổ chức (TFPI: tissue factor pathway inhibitor): là yếu tố ức chế con đường đông máu ngoại sinh

* Chất kích thích tiêu sợi huyết:

- Yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức (tPA: tissue plasminogen activator)

1.1.1.2 Các đặc tính tiền sinh huyết khối

Lớp nội mạc có khả năng tổng hợp và bài tiết một số chất gây sinh huyết khối

* Các chất gây co mạch và kết dính tiểu cầu:

- Yếu tố Von-Willebrand: là một glycoprotein trọng lượng phân tử cao đa trùng hợp được tổng hợp bởi tế bào nội mạc (70%) và cả mẫu tiểu cầu (30%) Yếu tố Von-Willebrand khi được hấp thụ trên các sợi collagen của lớp dưới nội mạc sẽ thay đổi cấu trúc và có khả năng gắn với glycoprotein Ib trên màng tiểu cầu Như vậy, yếu tố Von-Willebrand đảm bảo cho sự kết dính tiểu cầu vào tổ chức dưới nội mạc

- Endothelin: đối kháng với NO

- Acid 15-HETE (15-hydroxy-eicosatetraenoic acid): tổng hợp từ acid béo dưới sự xúc tác của enzym lipooxygenase, chất này đối kháng với acid 13 HODE

* Các chất gây đông máu:

- Yếu tố tổ chức hoặc thromboplastin: gắn trên bề mặt tế bào làm khởi phát con đường đông máu ngoại sinh

- Đưa thrombomodulin vào bên trong tế bào nội mạc làm mất chức năng chống đông

* Chất ức chế tiêu sợi huyết:

- Chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen typ I (PAI1: plasminogen activator inhibitor typ I)

1.1.2 Lớp dưới nội mạc

- Cấu trúc: lớp dưới nội mạc thuộc dạng mô liên kết hình thành từ một hỗn hợp phức tạp của các đại phân tử collagen, elastin Collagen (sợi tạo keo) có dạng vân

28

hình thành từ sự trùng hợp các tiểu đơn vị tropocollagen, mỗi tropocollagen lại được tạo thành từ 3 chuỗi polypeptid cuộn thành vòng xoắn Collagen của lớp dưới nội mạc chủ yếu là collagen typ III mà sự tổng hợp rất cần vitamin C Elastin (sợi chun) cũng là một loại sợi protein như collagen

- Chức năng: lớp dưới nội mạc tạo sức căng, sức đàn hồi và khung chống đỡ cho thành mạch Khi lớp nội mạc bị tổn thương, lớp dưới nội mạc sẽ trơ ra ngoài máu làm cho tiểu cầu đến kết dính thông qua các protein bám dính như yếu tố Von-Willebrand

1.1.3 Lớp cơ trơn

- Cấu trúc: lớp áo giữa được cấu thành chủ yếu từ các tế bào cơ trơn và các sợi chun với tỷ lệ và độ dày thay đổi khác nhau tùy theo mạch máu Các tế bào cơ trơn xếp sát nhau theo dạng vòng

- Chức năng: lớp áo giữa thực hiện nhiệm vụ co thắt (cơ trơn) và đàn hồi (sợi chun) cho thành mạch Các tế bào cơ trơn còn đóng vai trò quan trọng trong việc tái tạo mạch máu bằng cách tăng sinh, di cư và thay thế các tế bào nội mạc tổn thương

1.2 Máu

Máu gồm hai thành phần: huyết tương và huyết cầu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu), trong đó thành phần chính tham gia vào quá trình cầm máu là tiểu cầu, các yếu tố ảnh hưởng đến đông máu và các yếu tố ảnh hưởng đến tiêu sợi huyết của huyết tương

1.2.1 Tiểu cầu

Tiểu cầu là một trong những tế bào máu có kích thước nhỏ, số lượng trong máu ngoại vi khoảng 150–400x109/L máu Bình thường mỗi ngày khoảng 75.000 tiểu cầu mới được tạo ra từ tủy xương, như vậy các tiểu cầu trong máu sẽ được đổi mới hoàn toàn trong vòng 4 ngày Sau khi rời khỏi tủy xương, khoảng 1/3 số lượng tiểu cầu được lưu giữ ở lách và 2/3 còn lại lưu hành trong máu ngoại vi Đời sống tiểu cầu trong tuần hoàn kéo dài từ 8 – 12 ngày Tiểu cầu già bị phá hủy trong các tổ chức liên

võng, chủ yếu là lách

Hình 2 Tiểu cầu trong phết máu ngoại vi

29

1.2.1.1 Nguồn gốc và hình thái

- Nguồn gốc: một vài mẫu tiểu cầu được tìm thấy trong túi noãn hoàng vào tuần thứ 6–7 của thai kỳ Sau đó chúng phát triển trong gan, lách và cuối cùng là ở tủy xương vào tuần 13 Tiểu cầu được được hình thành từ sự vỡ ra của bào tương các mẫu tiểu cầu theo cơ chế nội phân bào Thời gian phát triển từ nguyên mẫu tiểu cầu đến tiểu cầu mất khoảng 7-10 ngày

- Yếu tố điều hòa sinh tiểu cầu: thrombopoietin (TPO) có nguồn gốc từ gan và thận đóng vai trò chính trong việc kiểm soát sự sinh trưởng của tiểu cầu TPO có hai tác dụng quan trọng:

 Kích thích tăng sinh số lượng các mẫu tiểu cầu

 Kích thích tăng tốc độ trưởng thành bào tương của mẫu tiểu cầu và tốc độ giải phóng tiểu cầu

- Hình thái tiểu cầu: chính cách hình thành khiến cho tiểu cầu mang hình ảnh là các mảnh tế bào nhỏ, hình dáng không nhất định thường là dạng hình đĩa, không nhân, đường kính lớn từ 2–4m và thể tích khoảng 6-7fl Ở trạng thái chưa hoạt hóa bề mặt tiểu cầu trơn nhẵn nhưng chúng sẽ nhanh chóng tạo ra các giả túc hình gai khi được hoạt hóa

* Vùng ngoại vi: là màng tế bào có nhiều chỗ lõm rất sâu, màng gồm 3 lớp:

- Lớp giữa: là lớp phospholipid kép và các phân tử protein xuyên màng mà cấu

trúc và chức năng giống như những những màng tế bào khác

- Lớp ngoài: là các phân tử glucid mà thành phần hóa học chính là oligosaccharid kết hợp với bề mặt ngoài tế bào của protein xuyên màng tạo thành glycoprotein (GP) Dùng các kỹ thuật sinh hóa và đánh dấu phóng xạ có thể xác định đến 8

GP Đây chính là lớp áo glycocalyx lỏng lẻo, lắc lư, phủ bên ngoài như màng bào

 Đóng vai trò là các receptor giúp tiểu cầu kết dính và ngưng tập mà đặc biệt là GPIb và GPIIb/IIIa

Bảng 1 Các glycoprotein quan trọng trên màng tiểu cầu

Glycoprotein Chất gắn kết Chức năng

GPIc/IIa fibronectin Kết dính tiểu cầu vào thành mạch

GPIIb/IIIa fibrinogen Ngưng tập tiểu cầu, kết dính vào collagen GPIV Thrombospondin Ngưng tập tiểu cầu, kết dính vào collagen

7-GPs Thrombin, adrenalin, ADP Ngưng tập tiểu cầu và chế tiết

- Lớp trong: là các protein ngoại vi đóng vai trò là các enzym truyền tin hóa học có

thể gây hoạt hóa tiểu cầu

* Vùng sol-gel dưới màng: nằm ngay bên dưới màng tiểu cầu gồm hệ thống các vi

sợi, vi ống:

- Các vi ống: tạo nên bộ khung đỡ duy trì dạng hình đĩa của tiểu cầu, đồng thời tham gia vào hiện tượng co thắt tạo giả túc khi tiểu cầu bị kích thích

- Các vi sợi: gồm các sợi actin tham gia vào hiện tượng co thắt tạo giả túc

- Các hạt đậm: chứa các chất hoạt hóa tiểu cầu Ca++, ADP, ATP và serotonin

- Các hạt alpha type I (20–200/tiểu cầu): chứa các protein

 Các protein huyết tương: protein kết dính (fibrinogen, yếu tố Von-Willebrand, fibronectin, thrombospondin), các protein đông máu (fibrinogen, yếu tố V) và protein tiêu sợi huyết (PAI1)

 Các protein đặc hiệu của tiểu cầu:  thromboglobulin (BTG), yếu tố 4 tiểu cầu (PF4), yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF)

31

- Các hạt alpha type II (2 – 10/tiểu cầu): chứa các enzym lysosom như acetylglucominidase, N-glucuronidase và N-galactosidase

N-* Hệ thống liên kết màng: hai hệ thống liên kết quan trọng về mặt giải phẫu được tìm

thấy trong tiểu cầu là hệ thống ống dẫn đậm đặc và hệ thống ống dẫn bề mặt:

- Hệ thống ống dẫn đậm đặc: là lưới nội bào tương đóng vai trò dự trữ Ca++, đòng thời là nơi tổng hợp cyclo-oxygenase và prostaglandin của tiểu cầu

- Hệ thống ống dẫn bề mặt: là những chỗ lõm vào trong của màng bào tương tế bào làm tăng diện tích tiếp xúc của tiểu cầu và làm cho tiểu cầu có tính chất xốp

Hệ thống này có vai trò trong việc thu nhận các chất trong huyết tương và giải phóng các chất chứa trong các hạt

1.2.1.3 Các yếu tố của tiểu cầu

Hiện nay người ta đã phát hiện một số yếu tố sau :

- Yếu tố 1: Là yếu tố có thể thay thế cho AC-globulin huyết tương để hoạt hoá prothrombin thành thrombin được Ware và cộng sự phát hiện năm 1948

- Yếu tố 2: Là yếu tố có tác dụng rút ngắn thời gian đông của Fibrinogen dưới tác dụng của thrombin

- Yếu tố 3: Bản chất là lipoprotein được tổng hợp bởi tiểu cầu,chủ yếu là ở phần hạt, có thể là hạt tự do hoặc hạt dính vào màng Yếu tố 3 tiểu cầu rất cần thiết để hình thành thromboplastin ngoại sinh bằng cách tương tác với các yếu tố chống hemophilia Sau đó xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin

- Yếu tố 4: Còn gọi là yếu tố chống heparin, bản chất là một glycoprotein.Yếu

tố 4 có tác dụng trung hoà hoạt tính chống đông của heparin

- Yếu tố 5: Là một yếu tố có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng tương tự fibrinogen

- Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết

- Yếu tố 7: Là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thromboplastin tổ chức, ion calci hay yếu tố 5

- Yếu tố 8: Là yếu tố chống thromboplastin của tiểu cầu Trong đó hoạt tính chống đông có liên quan đến phosphatidinserin

- Yếu tố 9: Là yếu tố co rút giống như thrombosthenin tạo điều kiện cho sự co cục máu tốt hơn

32

- Yếu tố 10: Là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu hấp thu được từ đường tiêu hoá Serotonin có tác dụng gây co mạch do kích thích cơ trơn

- Yếu tố 11: Là thromboplastin của tiểu cầu

- Yếu tố 12: Chính là yếu tố XIII của huyết tương, là yếu tố ổn định sợi huyết

do chính tiểu cầu hấp thu lên bề mặt của nó

* Khả năng kết dính của tiểu cầu:

Tiểu cầu có khả năng dãn ra và dính vào một số bề mặt Trong in-vitro thì tiểu cầu không dính vào lớp tế bào nội mạc nhưng lại có thể dính rất nhanh với tổ chức dưới nội mạc, đặc biệt là với collagen Dính là sự khởi đầu cho sự bài tiết phóng thích các chất hoạt động, là hiện tượng vật lý do lực hút tĩnh điện giữa tiểu cầu với cơ chất Hiện tượng dính tăng lên sau mổ, sau một sự phá huỷ tổ chức Các chất ức chế sự dính bám của tiểu cầu là promethazin, cocain, guinin, aspirin…

Hiện tượng dính của tiểu cầu có sự tham gia của một số yếu tố: ion calci, các yếu tố huyết tương, yếu tố Von-Willebrand Trong đó sự dính với collagen xảy ra không cần sự có mặt của ion calci nhưng có vai trò quan trọng của yếu tố Von-Willebrand…

* Khả năng gây ngưng tập tiểu cầu:

Tiểu cầu có khả năng gắn kết lẫn nhau tạo nên nút chận tiểu cầu, gọi là hiện tượng ngưng tập tiểu cầu Đây là một khả năng rất đặc biệt của tiểu cầu, thông qua hiện tượng này mà tiểu cầu thực hiện chức năng của mình Có nhiều chất có khả năng gây ngưng tập tiểu cầu như: ADP, thrombin, adrenalin, … các chất này gọi là “chất kích hoạt” tiểu cầu Ngoài ra còn có một số chất khác như một số men hoà tan, phức hợp kháng nguyên kháng thể, một số các vi khuẩn và virus….Các cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu:

33

- Giả thiết về vai trò ADP: bình thường các tiểu cầu được giữ không ngưng tập nhờ năng lượng được tạo ra từ sự thoái hoá ATP thành ADP Trong trường hợp

có nhiều ADP (như do đưa từ ngoài vào tiểu cầu) thì phản ứng này bị ức chế gây

ra thiếu năng lượng dẫn đến tiểu cầu bị ngưng tập

ADP ngoại lai

Adenosin

Sơ đồ 1 Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu của ADP

- Hiện nay nhiều tác giả đã chứng minh được vai trò của phospholipid màng mà cụ thể hơn là của acid arachidonic: trong cơ chế này, ngưng tập tiểu cầu là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố kích tập với phospholipid màng và các men như:cyclo-oxygenase và thromboxan synthetase

ATPas

e

Adenylakinas

e

34

Sơ đồ 1 Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu của throboxan A 2

- Ngoài ra thrombin còn gây ngưng tập tiểu cầu qua một cơ chế khác nữa: thrombin đã tác động lên yếu tố 5 có trên bề mặt tiểu cầu, nhờ đó mà gây ra ngưng tập tiểu cầu Bởi vậy khi dùng men trypsin để thủy phân yếu tố 5 của tiểu cầu thì tiểu cầu không còn ngưng tập nữa

- Adrenalin và noradrenalin gây ngưng tập qua hai cơ chế: Gián tiếp qua ADP do gây ra sự phóng thích ADP; và trực tiếp kích thích sự ngưng tập qua vai trò của acid arachidonic

Chú thích: (+) Thúc đẩy, xúc tác

(-) Ức chế

Cyclo – oxygenase (của tiểu cầu và tế bào nội

NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

Prostacyclin Synthetase (của tế bào nội mạc)

Thromboxan Synthetase (của các tiểu cầu)

Phospho - diesterase

(+)

)

35

Cơ chế gây ngưng tập phải qua trung gian liên kết của fibrinogen với GPIIb/IIIa

đã hoạt hoá có mặt ở lớp ngoài của màng bào tương Bình thường phức hợp GPIIb/IIIa được phân bố đều trên màng bào tương của tế bào tiểu cầu Khi tiểu cầu hoạt hóa do

sự dịch chuyển của màng tiểu cầu, các phức hợp GPIIb/IIIa được bộc lộ, chúng sẽ gắn với nhiều protein huyết tương như fibrinogen, Von-Willebrand… theo nguyên tắc là

đã gắn với loại protein này thì loại trừ khả năng gắn với protein khác Tuy nhiên GPIIb/IIIa gắn với fibrinogen là chủ yếu vì fibrinogen có nồng độ tập độ cao nhất ở trong huyết tương và GPIIb/IIIa có ái lực với fibrinogen là mạnh nhất Như vậy fibrinogen được xem như là một cầu nối những GPIIb/IIIa của các tiểu cầu với nhau

và do đó tạo ra được sự ngưng tập tiểu cầu Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập phải là màng tiểu cầu phải nguyên vẹn không bị tổn thương và có mặt một số yếu tố huyết tương đặc biệt là fibrinogen

* Khả năng thay đổi hình dạng và phóng thích các chất:

Khi được hoạt hóa (sau khi kết dính), tiểu cầu có khả năng thay đổi hình dạng

và bài xuất ra các chất

1.2.1.5 Chức năng của tiểu cầu

Tiểu cầu đã thực hiện một cách rất hiệu quả các chức năng sau

- Tham gia vào quá trình cầm máu: Nhờ có khả năng kết dính, ngưng tập, phóng thích các chất mà tiểu cầu có thể tham gia rất tích cực vào quá trình cầm máu thì đầu Bên cạnh đó tiểu cầu còn tham gia vào quá trình đông máu qua một số cơ chế sau:

 Ngay khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh việc kết dính và ngưng tập, tại màng tiểu cầu đã xảy ra hiện tượng chuyển yếu tố XI thành XIa để khởi động quá trình đông máu

 Sau khi có hiện tượng thay hình đổi dạng thì tiểu cầu phóng thích ra yếu tố 3 tiểu cầu - đó là yếu tố có vai trò rất quan trọng trong việc tạo phức hợp IXa, VIIIa và Ca++ trong thác đông máu

- Bảo vệ nội mô: Tiểu cầu rất cần thiết cho sự trọn vẹn của thành mạch Dễ thấy rằng ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu giảm ( Đặc biệt khi < 50 x 10 g/l thì tính bền vững của thành mạch không còn nữa, bệnh nhân rất dễ bị xuất huyết) Hoặc những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu nếu được truyền tiểu cầu thì sức bền của thành mạch cũng tăng lên Cơ chế để tiểu cầu củng cố thành mạch là do tiểu

1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến đông máu

Hệ thống đông máu trong huyết tương và mô gồm hai thành phần: các yếu tố gây đông và các yếu tố chống đông Máu đông hay không là tùy thuộc vào sự cân bằng giữa hai nhóm chất này Bình thường các chất chống đông hoạt động mạnh hơn và máu luôn ở thể lỏng

1.2.2.1 Các yếu tố đông máu

Hội nghị quốc tế về đông máu năm 1959 qui định dùng các chữ số la mã để gọi tên 12 yếu tố đông máu Ngoài 12 protein này, gần đây đã xác định thêm 2 protein không mang chữ số la mã Các yếu tố đông máu có sẵn trong máu (trừ yếu tố III) nhưng đều ở dạng chưa hoạt động Khi một yếu tố được hoạt hóa sẽ khởi động các yếu

tố khác, kết quả là chuyển fibrinogen thành fibrin và làm cho máu đông

Bảng 2 Các đặc điểm chính của các yếu tố đông máu

Yếu tố đông máu Chức năng Tổng hợp Phân bố T1/2 (giờ)

I (fibrinogen) Tiền fibrin Tế bào gan

Mẫu tiểu cầu

Huyết tương Tiểu cầu

V (proaccelerin) Tiền enzym Tế bào gan

Mẫu tiểu cầu

Huyết tương Tiểu cầu

37

X (yếu tố Stuart) Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 48

XI (Rosenthal) Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 60

Đồng yếu tố Tế bào gan Huyết tương 150

Các yếu tố đông máu có thể được chia thành các nhóm sau:

- Nhóm các yếu tố tiếp xúc: gồm các yếu tố XI, XII, prekallikrein, kininogen tham gia vào giai đoạn đầu đông máu là giai đoạn tiếp xúc Chúng có đặc tính không phụ thuộc vào vitamin K khi tổng hợp, không phụ thuộc vào Ca++ trong quá trình hoạt hóa, ổn định tốt trong huyết tương lưu trữ và là những yếu tố bền vững

- Nhóm prothrombin: gồm các yếu tố II, VII, IX, X Chúng có đặc tính phụ thuộc vào vitamin K khi tổng hợp, cần có vào Ca++ trong quá trình hoạt hóa, ổn định trong huyết tương lưu trữ và không bị tiêu thụ trong quá trình đông máu trừ yếu

tố II (có mặt trong huyết thanh)

- Nhóm fibrinogen: gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII Chúng có đặc tính tác dụng qua lại với thrombin, bị tiêu thụ trong quá trình đông máu (không có mặt trong huyết thanh), yếu tố V và VIII mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ

- Yếu tố tổ chức: đây không phải là yếu tố của huyết tương và cũng không có hoạt tính men mà tác động như một đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII, X

- Ca++: ion này tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K kết hợp với phospholipid đồng thời cũng can thiệp vào các phản ứng không liên quan đến các protein phụ thuộc vitamin K Ca++ cũng cần thiết cho sự thể hiện hoạt tính men của yếu tố XIIIa, cho sự ổn định yếu tố V và phức hệ yếu tố Von-Willebrand-yếu

tố VIII

1.2.2.2 Các yếu tố chống đông máu

Các yếu tố chống đông có vai trò chủ yếu trong việc ngăn cản sự khởi phát đông máu không thích hợp cũng như điều hòa giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương

38

Bảng 3 Các đặc điểm chính của các yếu tố chống đông máu

Yếu tố đông máu Chức năng Tổng hợp Phân bố T1/2 (giờ)

Protein S Đồng yếu tố Tế bào gan(*)

Mẫu tiểu cầu

Huyết tương đặc biệt liên kết với C4 BP tiểu cầu

Nội mạc

?

Cơ chế chống đông

- TFPI: ức chế phức hợp khởi đầu

- Antithrombin: ức chế trực tiếp các serin protease hoạt động

- Con đường protein C: protein C với protein S là đồng yếu tố cùng với sự hiện diện của Ca++, phospholipid sẽ cắt các yếu tố Va và VIIIa làm các chất này mất chức năng đồng yếu tố của chúng

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tiêu sợi huyết

Hệ thống tiêu sợi huyết của huyết tương gồm hai thành phần: các yếu tố gây tiêu sợi huyết và các yếu tố ức chế tiêu sợi huyết

1.2.3.1 Các yếu tố gây tiêu sợi huyết

- Plasminogen: gan tổng hợp plasminogen dưới dạng một tiền enzym có trọng lượng phân tử 92.000M tuần hoàn trong huyết tương với nồng độ 1,5M Thời

gian bán hủy của plasminogen khoảng 2 ngày

- Các yếu tố hoạt hóa plasminogen:

 Yếu tố hoạt hóa plaminogen tổ chức (t-PA: tissue plasminogen activator): được tổng hợp và bài tiết chủ yếu bởi các tế bào nội mạc dưới sự kiểm soát của thrombin, histamin, bradykinin, epinephrin, acetylcholin, vasopressin, hormon hướng sinh dục, nghẽn tĩnh mạch và lực xé động mạch t-PA có trọng lượng phân tử 72.000M, thời gian bán hủy khoảng 5 phút