Tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của 5 (4 cloro benzyliden) thiazolidin 2,4 dion và dẫn chất

... hop thiazolidin- 2,4- dion 19 2.2.3 Tong hop 5- (4- cloro benzyliden)- thiazolidin- 2,4- dion 20 2.2.4 Tộng hop mot so dõn chõ't base Mannich cỹa 5- (4- cloro benzyliden)- thiazolidin- 2,4- dion. .. - - (4' - cloro benzyliden) - thiazolidin 2.4 - dion (IV) - (anilino methyl) - - (4' - cloro benzyliden)- thiazolidin - 2,4 dion (V) - (o- toluidino methyl) - - (4' - cloro benzyliden)- thiazolidin2 .4... 2,4 - thiazolidindion derivatives", J Pharm Soc Japan 75, 8 -(19 95) , C A., Vol 50 , 1 956 , 960h 16 Joshi K C (1967), "2,4 - thiazolidindion", J Ind Chem., ( 5( 4) 139141), C A., Vol 69, 1968, 3 057 9

BÔ Y TÉ TRÜÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI

-S O C Ü O S

-HOÀNG THILÊ HÂO

TÔNG HOP VÀ THÂM DÔ TÂC DUNG SINH HOC CÜA

5 ( 4 ’ - CLORO BENZYLIDEN)- THIAZOLIDIN - 2,4 - DION

VÀ DÂN CHAT

KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP Dl/OC Si DAI HOC KHOÂ 53

1998-2003

Ngu&i hu&ng dân: PGS TS NGUYÊN QUANG DAT

ThS DINH THI THANH HÂI

Thôi gian thuc hiên: 03 - 05 / 2003

HÀ NÔI, 05-2003

~ /Z f)Z û d / t t Û fa

-//'Sfffc ZtZZ, ('//s? p /fZ p eut tTfù/f' afart A ////ü /ts / s /r)//f/ i/e u i //<*// t/Z Zui// fd ZZ>//// Zu'ftZt f/'{)/*(/ £iuz ZtZZf ftit jâ u js /f' ZdZ ’JOZJA QcŸ.

Q t/tfff// ^/Zf/Z, Ç7//J ^O/fé/z QZ/tZ Ç7/um/i ffîd Z - <2Zà /tifh / Ï7ôrts/ Z//7// t'f/ -

Q tvûhif/ ffla / /ffU ' fflu& e fflâZ; l rà //Z /ûf/s/ tff///'û ï fZt/Zt/ t/a foiû» ZZZp fi/f 'fh if/ d an , e/tZ Zu/û tu / çuup tZû' em /w/ tiZ/Zr// Z rr)/f// s /ft/t f r i//// ZZ/f/ï Z/ZZt/ ru / /ZZ ZZëh /t&àsi Z/tZht/i /u à si emn. • 0 »

r/r /ff/ æZn t/tZZ ZûZ eam rf/t frf/ (Z/âtt Ç7Zut - (Bd

m /w Prw /f/ fif/Â /fp du&e, Ç7<£.f0d Ofs/sH' (T /tu rt/i - ^/ZZfZ/u/ ZZ/Z ng/uêm Z rf/tif/ fâsn, ~ZZc$’ Ç7Z/Z///Z/ (7 /u i ^7Z///// - ^/ZZ/Z//// tttrif/ & /u û

p /ià , <7JZê*i Pfiûff //? (', c /ru f/f/ Zâ/tt & /ï ^ZZQ Z/; eàsigt Z û & m

ZÂZ ca/» f/fa // ed s /ft/fi, t'/f/f Zw Z i// ZZruâZ etZZsi Z/d m é*i ïZ/jru/ Ztûii <s^

ede fZ/sZf/ ed f/Z//û Zrrt*/s/ ZûZi/f f/'f/’û’t i// eut caœ p Z id tt//, Z>s//if ZZt//' tuZ/t t/d a/tZZZ Z/*tZt s/Z//p /ZZ>’ tu i fs/r) Z/Zeu ZuZsi Z /u iâri ZdZ /ZZ ewt Zt&àst /ZfZf/iZt ZiZ/ûsZ Zuâft t/Z /f/.

@uZïZ t'Z/*ff/ em xZft eZiàn f//Z///Zt r ri/t/ tâ t s/Zte /ZîttZt t?Zi Zuitt 6Z i/a s/Zf/p tZd’, fZd/ft/ fj/Z/t ent Z mmiçl j//dZ 3 nàstt ZtrU' euZa ç u a

P/jZi ndZ, ////Z/// 2 0 ZZtf/fts/ 0 3 nàsti 2 0 0 3

A/f/Zf z/ZZ/i C7Z//\£Z ffia û

MUC LUC• •

Trang

Phàn 1- TÔ N G Q U A N 1

1.1 Tac dung sinh hoc cüa câc dân thiazolidin-2,4-dion 2

1.2 Câc phuong phâp tong hop và khâ nàng phân rîng cüa thiazolidin-2,4-dion 7

1.3 Phân ring ngiïng tu cüa thiazolidin-2,4-dion voi aldehyd thom 10

1.4 Phân üng M annich 13

Phàn 2- THITC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ 17

2.1 Hoâ chat, phuong tien và phuong phâp thuc nghiêm 17

2.2 Tong hop hoâ hoc 18

2.2.1 Sa do tong hop hoâ hoc 18

2.2.2 Tong hop thiazolidin-2,4-dion 19

2.2.3 Tong hop 5- (4’- cloro benzyliden)- thiazolidin-2,4-dion 20

2.2.4 Téng hop mot so dân châ't base Mannich cüa 5- (4’- cloro benzyliden)- thiazolidin-2,4-dion 21

2.3 Kiêm tra dô tinh khiet và xâc dinh câu truc 28

2.3.1 Sâc kÿ lofp m ông 28

2.3.2 Phân tfch quang pho hong ngoai và quang pho tü ngoai 29

2.3.3 Phân tfch pho khôi lirong 31

2.4 Thür tâc dung sinh hoc 34

Phàn 3- KÉT LUÂN VÀ DE X U A T 40

TÀI LIEU THAM KHÂO 41 PHU LUC

DÀT VAN DË

Thuoc duoc sir dung trong công tâc phông và chua bênh cô nhiéu nguôn gôc khâc nhau, trong dô câc thuoc duoc tao ra bang phuong phâp tong hop và ban tong hop giû mot vai tro quan trong Hiên nay, cô hàng ngàn chat tong hop dâ và dang duoc su: dung duoc làm thuoc

Vôi mong muon nhanh chông tao ra thuoc moi cô tac dung tôt hon, ît dôc và hiêu quâ cao hon trong diêu tri, câc nhà tong hop thuông dua trên câu truc cüa câc chât dang duoc dùng làm thuoc hoâc câc chat cô tâc dung duoc

lÿ, cô triën vong dé tao ra câc châ't môi

Nhiêu công trînh nghiên cüu trên thé giôi và trong nuôc dâ công bô cho thây câc dân chât thiazolidin-2,4-dion cô tâc dung sinh hoc rat dâng quan tâm nhu hoat tmh khâng khuân, khâng nam, chông phân bào, chông tiëu duông, [4], [5], [9], [11], [15], [17], [19] Mat khâc su cô mât cüa nguyên tü Cio trong câu truc cüa mot sô hop chât cho thây nô cô vai trô rat quan trong dôi vôi hoat tmh khâng khuân, khâng nam cüa nhiêu hop chât hûu co

Tir câc nhân xét trên, trong khoâ luân này chüng tôi thuc hiên dé tài nghiên cüu vê thiazolidin-2,4-dion vôi câc mue tiêu sau dây:

1- Tong hop mot sô dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion mà phân tü cüa chüng cô chira câc yéu tô câu truc mang hoat tmh sinh hoc nhu nhân thiazolidin-2,4-dion, nhôm ceton-a, P ethylenic, nhôm aminomethyl, nguyên

tü Cio

2- Thü sàng loc tâc dung sinh hoc (khâng khuan) vôi hy vong tïm duoc câc chât cô hoat tfnh sinh hoc cao, huông tôi viêc nghiên curu sâu hon vê khâ

nâng ûng dung thuc té, dông thôi cô thé rut ra mot sô nhân xét sa bô vê moi

liên quan câu truc - tâc dung cüa dây chât này

Vôi câc mue tiêu trên, chüng tôi hy vong dê tài này së gôp phân nhô bé vào viêc nghiên curu thiazolidin-2,4-dion và câc dân chât cüa nô

Phàn 1 - TÔNG QUAN

1.1 TAC DUNG SINH HOC CUA DÂN CHÂT THIAZOLIDIN-2,4-DION.

1.1.1 Tac dung khâng khuân.

Dây là tac dung dâng chu ÿ nhât cüa dây chat này, nhiêu chat cô tac dung khâng khuân manh dâ duac công bô Y.A Ladnaya và N.M Turkervich

dâ tong hop mot dây chat cô tâc dung khâng khuân manh là câc chat ngung tu cüa 5-nitrofurfural vcri thiazolidin-2,4-dion [18]

O

‘‘(CH=CH) q —

CH - NH

Tuong tu nhu câc chât cô công thirc trên, câc tâc giâ Akerblom và công

su [1 2 ] dâ tong hop và thü tâc dung khâng khuân, chông nam cüa câc chât sau:

hon nitrofurantoin gâp 60 làn [12] Trong công trinh này tâc giâ cüng dâ dua

ra duoc mot sô nhân xét vè moi liên quan câu truc - tâc dung cüa dây chât dâng quan tâm này

Gàn dây, Dinh Thi Thanh Hâi, Nguyên Quang Dat và công su [4] dâ tong hop và thü tâc dung khâng khuân, khâng nâm cüa 5- (5’- nitro - 2’-

c/

2

furfuryliden)- thiazolidin-2,4-dion và mot sô dân chât base Mannich cô công thutc sau:

1.1.2 Tâc dung chông nâm.

Dây cüng là tâc dung manh cûa dây chât này Leopola M và Jadwiga S [19] dâ tong hop và phât hiên tâc dung chông nâm cüa câc chât sau:

R= m.Cl; R'= H R= 2-MeO; R'= 3-MeO

Chüng cô tâc dung vôi câc loai nâm Fusarium culmorum, Alternaria tenuis, Botrytis cinerea.

1.1.3 Tâc dung khâng lao

Thiazolidin-2,4-dion duoc mot sô tâc giâ phât hiên thây cô tâc dung khâng lao, dông thôi câc dân chât cüa chüng cüng cô tâc dung dôi vôi vi khuân lao Câc nhà nghiên cüu Turkevich N M và Yurzkenko [26] dâ nhân thây câc dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion nhu: aryliden thiazolidin-2,4-dion,

câc hydrazon, semicarbazon, thiosemicarbazon cô tâc dung vôi vi khuân lao

dâ khâng Streptomycin và Phthivazid

Ngoài ra, côn cô mot sô dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion cô tâc dung

khâng Mycobacterium turbeculosis, cô công thûc hoâ hoc nhu sau:

CH3

R = — N0 2, — N

c h 3

1.1.4 Tâc dung chông tiëu duftng.

Mot sô dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion (nhôm glitazon) cô tâc dung

chông tiëu ducfng typ II [5], [1 1 ] Hiên nay, cô hai thuôc duoc luu hành trên thi trucmg và duoc üng dung trong làm sàng là Pioglitazon hydroclorid (Actos), Rosiglitazon maleat (Avandia), công thürc hoâ hoc cüa 2 chât nhu sau [25]:

.o

Pioglitazon

Rosiglitazon

4

Lieu dùng môi ngày cüa Rosiglitazon là 2- 8 mg, cua Pioglitazon là 15-

45 mg Hai thuô'c này dâ duoc sir dung râ't rông râi trên làm sàng, dâc biêt là Rosiglitazon maleat (A'vandia) tmh dén ngày 7.11.2002) dâ dat môc 20 triêu toa kê vôi khoâng 3,4 triêu nguôi dùng, môi chî sau 3 nâm dua ra thi truông Thuoc cô tâc dung làm ha insulin huyêt nôi sinh, làm giâm glucose - mâu lue dôi và sau bua àn Tuy nhiên, vôi 2 thuoc này, vân phâi cân thân vôi tâc dung

ingoai yj trên gan và tim.

i

9

iJ

Bâng liT ô m tat tac dumg sinh hoc cüa mot so dân chat cüa thiazolidin-2,4-dion

6

1.2 CÂC PHlTONG PHAP TONG HOP VÀ KHÀ NÀNG PHÂN ÛNG CÜA THIAZOLIDIN-2,4-DION.

1.2.1 Câc phirong phâp tong hop thiazolidin-2,4-dion.

Cô nhiêu phuong phâp tong hop thiazolidin-2,4-dion Duôi dây, chüng tôi xin nêu mot so phuong phâp chmh dâ duoc su dung nhiêu:

1.2.1.1 Phân ûng dong vông cüa thioure vôi acid monocloroacetic.

Dây là phuong phâp duoc âp dung nhiêu nhât vi cho hiêu suât cao, don giân, dê làm Phuong phâp do E Mameli và L Zorgi tim ra nâm 1954 [21]

Phân ûng xây ra theo 2 giai doan:

Giai doan 1 : Tao Pseudothiohydantoin.

1.2.1.2 Phân ûng dông vong cüa ethylthioxyanoacetat cô mât acid clohydric.

Phuong phâp do K C Joshi [16] sü dung dàu tien, tuy don giân nhung cho hiêu suât thâp nên ft dùng

1.2.2 Khâ nàng phân iïng cüa câc nhôm trong nhân thiazolidin-2,4-dion.

1.2.2.1 Khâ nâng phân ûng cüa nhôm - NH trong nhân thiazolidin-2,4- diori.

Nhôm - NH imid trong nhân thiazolidin-2,4-dion cô nguyên tü hydro rat linh dông, dê dàng bi thé bôi câc goc alkyl khi cho tâc dung vôi alkyl halogenua hay Me2S 04 [24]

^ - NH +RCI ^ - NR

3-alkylthiazolidin-2,4-dion Nguyên tü hydro linh dông cô thé tham gia phân üng Mannich Dây là tmh chât rât dâng chu y cüa nhân thiazolidin-2,4-dion Trong khoâ luân này chüng tôi dâ üng dung khâ nâng phân ûng cüa nhôm - NH de tao ra câc dân chât base Mannich vôi hy vong tao ra câc dân chât môi cô tâc dung duoc lÿ

Diêu này së duoc trinh bày kÿ à phân sau.

8

1.2.2.2 Khâ nâng phâti üng cüa nhôm methylen (>CH2).

a Tham gia phdn üng the.

Câc nguyên tü hydro trong nhôm methylen rat linh dông nên cô thé bi thay thé bai câc nhôm thé khâc nhau P N Bhargava cho thiazolidin-2,4-dion

phân iïng vôi PhN \ Cl “ và thu duac sân phâm thé azo [13].

D J Taylor [24] cho thiazolidin-2,4-dion phân ung voi benzylclorua trong môi trirdng amoniac long tao thành 5-benzyl-thiazolidin-2,4-dion

trong công trinh cua mînh

Nhôm -CH2- cô khâ nâng ngirng tu vôi aldehyd, dân chat nitrozo và formamidin

+

5-benzyl-2,4-thiazolidindion

bTham gia phdn üng nsitng tu.

Khâ nâng phân îîng cûa nhôm methylen (-CH2-) dâ nhiêu công trinh dê câp dén, câc phân ung cûa nô dâ duoc tâc giâ Nguyên Khang [6 ] nghiên crïu

1.3 PHÂN ÛNG NGUNG TU CÜA THIAZOLIDIN-2,4-DION VÔI ALDEHYD THOM.

Nhu dâ trînh bày à mue 1.2.2., thiazolidin-2,4-dion cô nhôm methylen hoat dông à vi tri 5, nên nô cô khâ nâng tham gia phân üng ngung tu vôi

aldehyd, dân chât nitrozo và formamidin Trong khoâ luân này, chüng tôi dàc biêt chu y tôi phân img ngung tu cüa thiazolidin-2,4-dion vôi aldehyd thom vi theo mot sô tài lieu công bô, sân phâm ngung tu cüa thiazolidin-2,4-dion và dân chât cô hoat tfnh khâng khuân, khâng nâm rât dâng quan tâm [2 0 ]

Cô nhiêu công trînh nghiên cirn dâ công bô két quâ cüa sân phâm ngung

tu giüa aldehyd vôi thiazolidin-2,4-dion cô nhôm methylen hoat dông, cô thé nêu ra mot vài vi du diën hïnh nhu sau:

* Nggng tu 5-nitro fur fur al vôi thiazolidin-2,4-dion [71.

* Nsitns tu m-nitro benzaldehyd vôi thiazolidin-2,4-dion [81, [201

Phân ûng thuông duçfc tien hành trong môi trirông acid acetic bâng, cô

natri acetat khan làm xüc tâc

Phân ûng ngung tu cüa aldehyd thom vôi thiazolidin-2,4-dion xây ra theo

co ché nhu sau [1 ]:

Giai doan công hem:

Nhôm methylen à vi tri 5 rât hoat dông, câc nguyên tü hydro linh dông

dê dàng tâch khôi carbon (dâc biêt khi cô xüc tâc kiêm) và anion (II) duoc hïnh thành là mot tâc nhân âi nhân manh:

CH

Ion alcolat à dây lai lây mot proton cüa HB trâ lai xuc tac B

-Phuang phâp 2:

Dây là phuong phâp chinh dë diêu ché 5 - aryliden - thiazolidin-2,4-dion bàng câch ngung tu thiazolidin-2,4-dion vôi aldehyd thom [18], dây cüng là mue tiêu cûa nhiêu công trinh nghiên cuu

12

5-aryliden-thiazolidin-2,4-dion Dung môi cho phân ûng cô thé là acid acetic, anhydrid acetic, iso- propanol, xüc tâc thuông dùng là piperidin hoàc natri acetat khan, nhung dùng natri acetat cô loi h an vî dê loai di bàng câch rua vôi nuôc.

Trong hai phuong phâp kë trên, trong khoâ luân này chüng tôi lua chon phuong phâp 2 dë tong hop 5 - aryliden- thiazolidin-2,4-dion vi don giân, dê làm và sir dung dung môi rè tiên, dê kiém

1.4 PHÂN ÛNG MANNICH [1], [22].

1.4.1 Dinh nghla:

Phân ûng Mannich là phân ûng aminomethyl hoâ câc hop chât hüu co cô nguyên tu H linh dông bàng tâc dung cüa HCHO (hoàc câc aldehyd khâc) và amin bâc 1, amin bâc 2 (hoàc NH3)

Phân ûng xây ra dê dâng trong dung môi alcol à nhiêt dô không cao

(<100° C) vôi xüc tâc acid (thuông là acid clohydric)

1.4.2 Ca che phân umg:

Phân ûng xây ra qua hai giai doan:

Giai doan 1 : Amin phân ûng vôi formaldehyd vôi su cô mât cüa acid tao

thành mot chât trung gian, chât này loai nuôc tao thành tâc nhân âi diên tu

Giai doan 2 : Câc phân tü hüu co cô H linh dông phân ûng vôi tâc nhân âi

diên tû tao thành sân phâm cüa phân ûng goi là câc base Mannich

1.4.3 Dàc diëm cüa câc chât tham gia phân ütig:

Trong phân ûng Mannich cô 3 chât tham gia là amin, aldehyd, và mot hçfp chât cô nguyên tü hydro linh dông Cô thë nêu mot sô nhân xét vê dâc diëm cüa câu tao cüa câc chât này nhu sau:

* Amin: cô thë là amin bâc 1 hoâc amin bâc 2 Nêu dùng amin bâc 1 thi

sân phâm là mot amin bâc 2 và thucmg phân ûng tiép theo cho amin bâc 3.Amoniac cüng cô thë duoc sü dung nhung thuông xây ra ba phân ûng liên tiép cho amin bâc 1, bâc 2, bâc 3

* Aldehyd: formaldehyd thuông duoc dùng trong phân ûng Mannich

Môt vài aldehyd cao hon cüng duoc dùng cho két quâ nhu aldehyd succinic duoc dùng trong tong hop atropin

* Câc hc/o chat cô nguyên tü hydro linh dôns: cô rat nhiêu loai hofp chât

khâc nhau chûa H linh dông di tù câc liên két C - H khâc nhau (thuông là C -

H à canh nhôm chûc) cüa aldehyd, ceton, acid, phénol, hop chât di vong, dân

chât acetylen hoâc tù liên két N - H cüa môt sô amin, amid; tù liên két S - H cüa môt sô dân chât thiol, tù P - H cüa mot sô dân chât phosphinic Tuong ûng vôi câc loai H linh dông nêu trên ta cô quâ trînh C- aminomethyl hoâ, N- aminomethyl hoâ, S- aminomethyl hoâ, P- aminomethyl hoâ

1.4.4 Dieu kiên phân ung:

a- Tînh âi nhân cüa amin:

Phân üng Mannich thuông chî xây ra khi trong phân üng trnh âi nhân cüa amin manh hon tinh âi nhân cüa hop chat chüa nguyên tu H linh dông Néu nguoc lai thi aldehyd formic phân üng uu tiên vôi thành phân methylen trong mot phân üng aldol hoâ Châng han nhu tù este malonat, aldehyd formic và dialkylamin không thé diêu ché duoc mot base Mannich

b-Dung môi:

Dung môi dùng chü yéu là ethanol, ngoài cüng cô thé dùng câc alcol khâc nhu methanol, isoprapanol dôi khi dùng dimethylformanid

c- Nhiêt dô phdn üng:

Phân üng Mannich xây ra vôi diêu kiên nhe nhàng, nhiêt dô phân üng tù

50 - 100°C hoàc à nhiêt dô phông.

d- Xüc tac:

Thông thucmg phân üng Mannich cân xüc tâc acid, thudng dùng xüc tac

là acid hydroclorid loâng hoàc dùng amin duoi dang muôi hydroclorid cüa no Truong hop câc hop chât chüa C - H cô trnh acid yéu nhu ô phénol và indol thi ta tién hành phân üng trong môi truông acid acetic Trong nhiêu tnrông hop phân üng không cân xüc tâc

1.4.5 Üng dung cûa phân ümg Mannich trong tong hop thuoc.

Mot trong nhüng üng dung dàc biêt quan trong cüa phân üng Mannich là tong hop ra câc thuôc cô hiêu quâ dieu tri cao

Mot thi du diën hinh trong üng dung cüa phân üng Mannich là dâ tong hop ra câc dân chât tetracyclin [14] cô tmh chât hoà tan trong nuôc tôt hon và

ft tâc dung phu

Cô thë nêu mot thi du diën hinh: Tong hop dân chât base Mannich cüa 5- (5' -nitro- 2'- furfuryliden)- thiazolidin- 2,4- dion theo phuong trînh sau [9]:

R-2 R\ / 2

N

I

n - c h 2

Phân ûng này xây ra dê dâng trong dung môi ethanol à nhiêt dô phông

vôi hiêu suât khâ cao

16

Phân 2 THlTC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ

2.1 HOÂ CHÂT, PHUONG TIÊN VÀ PHI/ONG PHÂP THUC NGHIÊM.

2.1.1 Hoâ chât.

Câc hoâ chât mâ chüng tôi thuc hiên là câc hoâ chât thi nghiêm thông thuông, bao gôm mot sô hoâ chât sau:

- Thioure

- Acid monocloro acetic

- Acid acetic bâng (CH3COOH)

- Natri acetat khan (CH3COONa)

- Côn tuyêt dôi (EtOH)

- Nhiêt dô nông chây do trên mây Electrothermal Digital

- Phé tuf ngoai ghi trên mây Cary IE UV - Visible Spectrophotometer Varian

- Pho hông ngoai ghi trên mây Perkin - Elmer, su dung kÿ thuât viên nén KBr, ghi ô vùng 4000 - 400cm-1

- Pho khôi luong ghi trên mây HP - 5989B - MS

-p-clorobenzaldehyd-morpholin

- piperidin

- anilin

- o-toluidin

- p-toluidin

2.1.3 Phuang phâp thuc nghiêm.

- Âp dung câc quâ trinh bien dôi hoâ hoc dë tong hop câc sân phâm dukiên

- Kiëm tra dô tinh khiét cüa sân phâm bâng SKLM và do nhiêt dô nôngchây

- Xâc dinh câu truc hoâ hoc cüa câc chât tong hop duoc dua trên két quâ phân tich pho tu ngoai, pho hông ngoai, và pho khôl luong

- Thü tâc dung khâng khuân cüa câc chât tong hop duoc dua trên phuong phâp khuéch tân trên thach theo quy dinh cüa Duoc diën Viêt Nam

2.2 TÔNG HOP HOÂ HOC.

2.2.1 Sa dô tong hop hoâ hoc.

Trong khoâ luân này, chüng tôi dâ tien hành câc phân ü’ng tong hop theo

so dô sau dây:

2.2.2 Tong hop thiazolidin - 2,4 - dion (I).

Thiazolidin-2,4-dion là chât trung gian khôi dâu cho dây chât mà chüng tôi tong hop Chüng tôi chon phuong phâp cüa Mameli và Zorgi [21] là cho thioure tâc dung vôi acid monocloroacetic

* Hiêu suât: 74%

* N hiêt dô nông chây: 126° C (tài lieu 124-126° C) [18].

* Dô tan: dê tan trong aceton, cloroform, DMF, nuôc nông, acid acetic nông, ethanol nông; ft tan trong nuôc, acid acetic, ethanol à nhiêt dô

phông

% NH

2.2.3 Tong hop 5- (4r- cloro benzyliden)- thiazolidin-2,4-dion (II).

Cho vào binh càu 10,5g (0,075 mol) p-cloro benzaldehyd, 150 ml acid

acetic bâng, khuây à nhiêt dô phông cho dén khi tan hê't p-cloro benzaldehyd

Thêm 8,7g (0,075 mol) thiazolidin-2,4-dion và 10g natri acetat khan Dun hôi luu câch dàu Khi hôn hop soi thi trnh giô duy tri nhiêt dô tù 120-125 °C và theo dôi phân ûng bàng SKLM vôi hê dung môi CHC13: MeOH (30: 1) Xâc dinh duoc thôi gian phân ûng toi uu là 5 giô De yen 24 giô Tua tao thành, loc

rua tüa bàng EtOH: H20 (1: 1) Sây khô à 60°C, thu duoc 5,8g tüa thô Két

tinh lai trong hôn hop EtOH: CHC13 (2: 1) thu duoc 4,5g tûa màu trâng, xôp Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM, hê dung môi CHC13: MeOH (30: 1) cho môt vêt gon rô duôi ânh sang dèn tu ngoai, xâc dinh duoc R f=0,712

* Hiêu suât: 32,3%.

* N hiêt dô nông chdy: 228-228,70 C.

20

* Dô tan: It tan trong nuôc, methanol, ethanol, cloroform, acid acetic à

nhiêt dô phông; tan nhiêu trong methanol, ethanol, acid acetic nông, dê tan trong aceton, DMF

2.2.4 Tong hop mot sô dân chat base Mannich cüa 5 - (4* - cloro benzyliden) - thiazolidin - 2,4 - dion.

Dua vào tmh chât cüa nguyên tü H linh dông trong nhôm -NH kep giüa 2 nhôm carbonyl cua nhân thiazolidin-2,4-dion trong phân tuf chât (II), chüng tôi dâ tien hành tong hop mot sô dân chât base Mannich cüa chât (II), bàng câch cho chât (II) tâc dung vôi formaldehyd và câc amin

Sa dô phân ûng chung:

2.2.4.I Tong hop 3 (morpholino methyl) 5 (4'cloro benzyliden) thiazolidin - 2,4 - dion;

* Ty lê mol: (II)/ morpholin/ HCHO ( 0,00250 : 0,00275 : 0,00375)

* Dung eu: Binh 3 co dung tich 100ml, sinh hàn hôi luu, nhiêt ké, mây

khuây tù cô bép dun

* Tien hành:

Cho 0,60g (0,00250 mol) chât (II), 30ml EtOH vào binh câu, vùa khuây vùa dun nhe cho phân tan dông nhât Cho tiêp 0,24 ml morpholin (0,00275 mol) và 30ml formol (0,00375 mol HCHO) Dun câch thuÿ hôi luu thi hôn

hop trong dân, duy tri à nhiêt dô 75-80° C, theo dôi phân ùng bàng SKLM hê

dung môi CHC13: MeOH (30: 1), Xâc dinh duoc thdi gian phân ùng tôi uu là 1

giô Do ra côc, làm lanh, dé qua dêm, cao thành côc thât kÿ, tûa tao thành

Loc hüt rura tua bàng EtOH lanh Sây khô à 60° C, thu duoc 0,64g tua thô Két

tinh lai trong hôn hop EtOH: CHC13 (2: 1) thu duoc 0,52g chât két tinh màu trang, xôp Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM, hê dung môi CHC13: MeOH (30: 1) cho môt vét gon rô duôi ânh sang dèn tü ngoai, xâc dinh duoc R, = 0,738

* Dô tan: Khô tan trong nirôc, ft tan trong ethanol, methanol à nhiêt dô

phông; tan nhièu hon trong ethanol, methanol dun nông, dé tan trong aceton, cloroform, DMF

2.2A.2 Tong hop 3 - (piperidino methyl) - 5 - (4' - cloro benzyliden) -

thiazolidin - 2,4 - dion (IV).

C 16H170 2N 2SC1; M = 336,5

* Ty lê mol: (II)/ piperidin/ HCHO (0,00250 : 0,00275 : 0,00375).

* Tien hành: Tuong tu nhu phân 2.2.4.1.

Hôn hop phân rïng gôm 0,60g (0,00250 mol) chât (II); 0,27 ml (0,00275 mol) piperidin; 0,30 ml formol (0,00375 mol HCHO) và 15 ml EtOH

Thu duoc 0,6g tüa thô Két tinh lai trong hôn hop EtOH: CHC13 (2: 1 ) Thu duoc 0,36g chât két tinh màu tràng Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM,

hê dung môi CHC13: MeOH (30:1), cho mot vét gon rô duôi ânh dèn tü ngoai, xâc dinh duoc R f= 0,723

* Hiêu suât: 42,8%.

* N hiêt dô nông chây: 118,0 - 119,10 C.

* Dô tan: Khô tan trong nuôc, ft tan trong ethanol, methanol à nhiêt dô

phông, tan nhiêu trong ethanol, methanol dun nông, dê tan trong aceton,

2.2.4.3 Tong hop 3 - (anilino methyl) - 5 - (4* - cloro benzyliden) - thiazolidin - 2,4 - dion (V).

HCHO) Hôn hop trong dan Sau 5 phüt thây tüa vàng xuât hiên Duy tri à

nhiêt dô 60 °C trên câch thuÿ, theo dôi phân ûng bàng SKLM, hê dung môi n-hexan: aceton (7: 3) xâc dinh duoc thôi gian phân ûng tôi uu là 2 giô Loc

nông, rüa tüa bàng EtOH Sây khô à 60° C, thu duoc 0,5g tüa thô Két tinh lai

trong MeOH thu duoc 0,42g chât két tinh màu vàng nghê Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM, hê dung môi n-hexan: aceton (7: 3) cho mot vét gon rô duôi ânh sâng dèn tü ngoai, xâc dinh duoc R, = 0,591

* Hiêu suât: 48,7%.

* N hiêt dô nông chây: 155,7 - 157,30 C.

* Dô tan: Khô tan trong nuôc, rât ft tan trong ethanol, methanol à nhiêt

dô phông, tan nhiêu trong ethanol, methanol dun sôi, dê tan trong aceton, DMF

24

dô dén hôi luu, thây hôn hop trong dan Duy tri nhiêt dô 75-80° C, theo dôi phân rïng bàng SKLM, hê dung môi n-hexan : aceton (7: 3) Xâc dinh duoc thôiï gian phân ùng tôi uu là 2 giô Do ra côc, dé qua dêm, cao thành côc thât

kÿ, tüa tao thành Loc, hüt, rua tûa bàng EtOH Sây khô à 60°C, thu duçfc

0,54g tüa thô Két tinh lai trong MeOH thu duoc 0,48g chât két tinh màu vàng ong ânh Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM, hê dung môi n- hexan : aceton (7: 3) cho mot vét gon rô duôi ânh sâng dèn tù ngoai, xâc dinh duoc R r =0,577

* Hiêu suât: 53,6%.

* Nhiêt âô nâng chây: 115,8 -116,7 ° C.

* Dô tan: Khô tan trong nuôc, ft tan trong ethanol, methanol à nhiêt dô

phông, tan nhiêu trong ethanol, methanol nông, dë tan trong aceton, DMF