... gụm: 5- (3 -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (I) 3-dimethylaminomethyl -5- (3- nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (II) 3-diethylaminomethyl -5 -(3 -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion. .. 17 2.2.1 Tong hop 5- (3- nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion .17 2.2.2 Tong hop r mụt so dõn chat base Mannich cỹa 5( 3 -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion 19 2.3.3 Khõo sõt... -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (III) 3-morpholinomethyl -5- (3- nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (IV) 3-piperidinomethyl -5- (3 -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (V) Dõ kiởm tra dụ tinh khiột cỹa cõc
BÔ Y TÉ TRl/ÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NÔI gosoCQegos LÔICÂM ON V ai long kînh trong và biét an sâu sac, em xin bày tô long biét on chân thành âen: PGS. TS. Nguyên Quang Dat Th. S. Dinh Thi Thanh Hâi là nhüng nguài thày ââ dành rat nhiêu thùi gian, công sûc tân tinh huông dan, chï bdo và giûp ââ em trong suot quâ trinh làm và hoàn thành khoâ luân tôt nghiêp này. Em xin chân thành cdm an su giûp do nhiêt tînh cüa TS.Cao Van Thu (Bô mon Công nghiêp Di(Oc), TS . Dô Ngoc Thanh (Phông thi nghiêm trung tâm), KS. Thành Thu Thüy (Phông mây khoi pho, Viên Hoâ hoc, Trung tâm khoa hoc tu nhiên và công nghê quoc gia), cùng câc thây, cô giâo và câc cô ky thuât viên Bô mon Hoâ Hüu ca ââ giûp dô tao moi dieu kiçn thuân lai cho em dat âuac ket quâ tôt âep trong quâ trînh làm thuc nghiêm và hoàn thành khoâ luân. Cuoi cùng, em xin bày tô long biét an tôi gia dînh và ban bè ââ dông viên khich le em trong suot quâ trînh hoc tâp và làm âê tài. H à Nôi, ngày 19 thâng 5 nâm 2003 Sinh viên Dinh Thi Hai MUC LUC Trang LÔI CÂM ON CHÜ GIÂI CHÜVIÊT TÂT DAT VAN D E.....................................................................................................1 Phàn 1: Tong quan........................................................................................... 2 1.1. Tînh hïnh nghiên ciru câc dân chat Hydantoin trong hoâ tri lieu........... 2 1.2. Phàn üng tong hop imidazolidin-2,4-dion và dân chat........................... 6 1.2.1. Câc phuong phâp tong hop dông vong tao imidazolidin2,4-dion và dân châ't....................................................................... 6 1.2.2. Tong hop câc dân chat cüa imidazolidin-2,4-dion xuâ't phât tù nhân hydantoin...................................................................7 1.3. Phàn ring ngirng tu cüa imidazolindin-2,4-dion voi aldehyd thom............................................................................................................... 9 1.4. Phàn üng Mannich................................................................................10 Phàn 2: Thuc nghiêm và két quâ...................................................................15 2.1. Nguyên lieu và phuong phâp thuc nghiêm.......................................... 15 2.2. Tong hop hoâ hoc................................................................................ 17 2.2.1. Tong hop 5-(3’-nitro-benzyliden)-imidazolidin-2,4-dion.......17 2.2.2. Tong hop r môt so dân chat base Mannich cüa 5(3 ’-nitro-benzyliden)-imidazolidin-2,4-dion........................................19 2.3.3. Khâo sât phàn üng Mannich cüa châ't 5-(3’-nitrobenzyliden)-imidazolidin-2,4-dion...................................................... 24 2.3. Kiëm tra dô tinh khiét và xâc dinh câu trüc........................................ 28 2.3.1. Sâc kÿ lôp mông........................................................................ 28 2.3.2. Phân tfch . ph6 hông ngoai............................................... 28 2.3.3. Phân tich pho tü ngoai............................................................... 30 2.3.4. Phân tich pho khoi luong........................................................... 31 2.4. Thü tac dung sinh hoc.......................................................................... 34 2.5. Bàn luân................................................................................................ 38 Phân 3: Két luân và de x u ât.......................................................................... 39 TÀI LIEU THAM KHÂO................................................................................40 PHU LUC......................................................................................................... 43 CHÜ GIÂICHÜ VIÉT TÂT CTPT : Công thûc phân tü DMF : Dimethylformamid IR : Pho hông ngoai KLPT : Khôl lirçmg phân tü SKLM : Sâc kÿ lôp mông UV : Ph6 tü ngoai VSV : Vi sinh vât DAT VÂN DÊ Thuoc sir dung trong công tâc phông và chüa bênh cô nhiêu nguôn gôc khâc nhau, trong do cô câc thuoc duoc tao ra bàng phuong phâp tong hop và ban tong hop giü mot vai tro quan trong. Su phât triën manh më cüa câc ngành khoa hoc kÿ thuât và công nghê nhu hiên nay dâ, dang và së cô nhûng dông gôp không nhô trên con duông tîm kiém thuoc môi mà truôc hét là trong lïnh vue tong hop hoâ hoc. Trong lïnh vue tong hop thuoc, de nhanh chông tao ra câc thuoc môi, câc nhà nghiên cuu thuông dua trên câ'u truc cua câc châ't dang duoc dùng làm thuoc hoâc câc chât cô tâc dung duoc lÿ, cô triën vong de tao ra câc chât môi du doân cô tâc dung tôt hün, iï dôc hon và cô hiêu quâ hon trong diêu tri. Nhiêu dân chât imidazolidin-2,4-dion (Hydantoin) [24] dâ duoc dùng rông râi trong lâm sàng vôi tâc dung chông co giât de dieu tri dông kinh nhu Phenytoin hoâc cô tâc dung khâng khuan nhu: Nitrofurantoin, Nifurtoinol [8,12,24,26]. Trong nhûng nâm qua, câc nhà nghiên cuu trên thé giôi và trong nuôc tiép tue nghiên cuu, tong hop và sàng loc tâc dung sinh hoc cüa câc dân chât imidazolidin-2,4-dion, dâ tim thây nhiêu dân chât cô hoat trnh khâng khuan, khâng nâm và chông ung thu râ't dâng quan tâm [5,6,27]. Cân eu vào câc thành tuu nghiên cuu trên, chüng tôi dâ thuc hiên dê tài “Tong hap và thàm dô tâc dung sinh hoc cüa 5-(3’-nitro-benzyIiden)imidazolidin-2,4-dion và dân chât” vôi câc mue tiêu dê ra nhu sau: 1. Tong hop môt sô dân chât cüa imidazolidin-2,4-dion. 2. Thu sàng loc tâc dung sinh hoc (khâng khuan) vôi hy vong tim duoc câc chât cô hoat tmh sinh hoc cao, huông tôi câc nghiên cuu sâu hon vê khâ nâng u'ng dung thuc te, dông thoi cô thë rut ra câc nhân xét so bô vê môi liên quan câ'u truc- tâc dung cüa dây chât này. Vôi mue tiêu trên, chüng tôi hy vong dê tài này là mot dông gôp nhô vào viêc nghiên cûu tim kiém câc chât thuôc cüa dây hydantoin. î PHÂN 1 -TÔNG QUAN 1.1. Tinh hînh nghiên cthi câc dân chat Hydantoin trong hoâ tri lieu [24] Hydantoin (tên hoâ hoc: Imidazolidin-2, 4-dion) là mot ureid vong 5 canh cô công thûc câu tao: r______ H -N J^N -H T o CTPT: C3H4O2N2 ; KLPT:100,0 Hydantoin tîm thây trong tir nhiên và duoc tâch ra tù nhiêu nguôn nguyên lieu nhu: chôi cây và nu hoa cüa cây Ngô dông phuong dông (Platanus orientalis), màm non cua cây cü câi duông. Nhân hydantoin cüng co trong xanthopterin (cô trong chât màu cüa canh buôm). Hydantoin duoc Bayer phân lâp làn dàu tien vào nâm 1861 bàng câch khü hoâ Allantoin (5ureidohydantoin). Câu truc hoâ hoc cüa nô cüng duoc Strecker xâc lâp vào nâm 1870. Tü dô dén nay viêc nghiên cüu tong hçrp và thâm dô tac dung sinh hoc cüa câc dân chât hydantoin không ngù'ng phât triën và dâ cô nhüng dông gôp dâng kë trong công tac dieu tri. Câc dân chât hydantoin thé hai làn ô vi tri C- 5 cô hoat tmh sinh hoc dâ và dang duoc nghiên cûu sü dung rông rai. Tâc dung quan trong nhât cüa chüng là khâ nâng chông co giât de diêu tri bênh dông kinh và tâc dung an thàn de diêu tri mua giât. Nhiêu dân chât cüa hydantoin dâ duoc thü tâc dung chông co giât trên lâm sàng và hàu hêt chüng dem lai két quâ tôt. Chât duoc sü dung trong diêu tri phé bien là 5,5diphenylhydantoin (Dilantin, Phenytoin) và câc dân xuât muôi Natri cüa nô: Natri diphenylhydantoin (Na. Dilantin) [8] duôi dang hôn dich uông hoâc viên mmg: 0 ph ____ # Ph I H -N . T | „N—H o 2 (Phenytoin) Bâng 1: Mot so dân chat hydantoin diroc sû dung làm thuoc STT Công thüc câu tao P\ 1 2 3 Công dung / [ Phenytoin Chông co giât, diêu tri T0 y0 w Y 0 Dilantin dông kinh i Ph H -N H2N C O N H Tên thuoc H -N N -H Diêu tri vêt thuong Allantoin N -H diêu tri loét da dày Nitrofurantoin XJL r — Nf - H Furadantin 0 2N ^ X r X H = N - N T0 4 11 mung mü, chông loét, Macrodantin Nifurtoinol --- Y 0 2N 'X 3 ' ^ C H - N - N L ^ N - C H 2—OH Urfadyn duông niêu Diêu tri nhiêm khuân ducfng niêu nhu Nitro furantoin nhung khâ Urfurine O Diêu tri nhiêm khuân nâng dung nap tôt hon Bâng 2: Mot so dân chat hydantoin co hoat tmh sinh hoc STT Công thtfc câu tao Tac dung sinh hoc 0 r-----n ^ -----N-R Khâng khuân, khâng 1 H — R=—H, — CH2N(CH3)2 , — CH2N(C2H5)2 —R=—CH2—N O , —CH2—N v_v 2 R2 N H 0 thu à ngudi > %-----N - C H . - ^ R , R3—/ \ —CH \= / nâm, chông té bào ung Chông té bào ung thu à nguôi Dân chât 5-ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin (Mesantoin) dâ duoc / dùng khâ thu ong xuyên chông co giât và bênh dông kinh Dân chât Allantoin (5- ureidohydantoin) [26] dâ duac dùng trong y hoc và dùng trong lïnh vue thuô'c thu y de dieu tri vêt thuong mung mû, chông loét và kich thich su phât triën cûa câc mô. Nô cüng dâ duoc sir dung de diêu tri loét da dày: O H2NCONH Yo Mot trong sô nhtrng dân chât quan trong cûa Hydantoin duoc sû dung rông râi trong diêu tri nhiêm trùng duông niêu và tuyén tiên liêt phâi kë dên là N-(5 ’-nitro-2’-furfuryliden)-1-aminohydantoin (Furadantin, Nitrofurantoin) và câc base Mannich cûa nô [8, 9, 10, 12, 26]: O 0 2N O C H =N -N R=H (Nitrofurantoin) N -R Ri R= YO -CH2—N R2 Dân chât Nifurtoinol (Urfadyn, Urfurine) [12, 26] cô tâc dung tuong tu nhu Nitrofurantoin nhung dung nap tôt hon: ^ 0 2N o o ^ t : h = n - n -----,N—CH2—OH O Dân chât Nifurfoline [26] cô tâc dung khâng khuan: 0 2N' 'O" 'C H =N -N n - ch 2- n o 4 o Nâm 1995, D. L. Barros Costa và công su [27] dâ công bô két quâ nghiên cüu tong hop và tâc dung dôi vôi té bào ung thu thuc nghiêm cüa mot sô dân chât 5-aryliden-imidazolidin-2,4-dion : Nâm 2002, câc tâc giâ Dinh Thi Thanh Hâi, Nguyën Quang Dat, Nguyên Viêt Hà [5] dâ nghiên cuu tong hop và tâc dung khâng khuân, khâng nâm cüa: 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)-imidazolidin-2,4-dion và dân chât base Mannich: O N-R 0 2N' 'O' 'C H T 'N I — R=—H ch3 O — R=—CH2—N ch3 H c 2h5. — R=—CH2—N c 2h 5 / J \ \ — R=—CH2—NI / \ \ / ( / Gân dây, câc tâc giâ Dinh Thi Thanh Hâi, Nguyên Quang Dat, Lê Mai Huong [6] dâ nghiên cüu hoat tmh khâng hai dông té bào ung thu ô nguôi (té bào ung thu biëu mô (KB) và té bào ung thu màng tü cung (FI)) cüa dây chât nêu trên và tïm thây hai chât cô hoat tmh khâng té bào ung thu rât manh (giâ tri IC50 (|ig/ml) là 0,2-1,04 (p-g/ml) dôi vôi dông té bào FI và 0,6-1,15 (^ig/ml) dôi vôi dây té bào KB). 5 Câc két quâ nghiên cûu dâ trînh bày trên dây cho thây câc dân chât hydantoin rât dâng quan tâm, nhiêu chât dâ duoc dùng làm thuoc trong diêu tri, nhiêu chât cô hoat tmh sinh hoc cao nhu câc hoat tmh khâng khuan chông ung thu . Vï vây viêc nghiên cuu tong hop và tim kiém câc dân chât hydantoin moi cô hoat tmh sinh hoc cao huông tôi ûng dung trong y hoc là diêu cân thiet và cô tmh tho'i su. 1.2. Phân urng tong hop imidazolidin-2,4-dion và dân chât [21,24]. Cô nhiêu phuong phâp tong hop imidazolidin-2,4-dion và dân chât. Duôi dây chüng tôi nêu mot sô phuong phâp chmh 1.2.1. Câc phuong phâp tong hop dông vong tao imidazolidin-2,4-dion và dân chât. a. Phân ting dông vong cüa câc a-aminoacid voi ure hoâc câc dân xuât cûa ure: Sû dung phân ûng này dé tong hop mot sô dân xuât thé à vj tri N- 3 và C- 5 cüa hydantoin: R—CH-COOH + I NH2 H2NCO-NHR , (- NH3) R—CH-COOH I NH—CO-NHR’ H+ (-h20 ) R —CH-CO R: AJkyl ü -: Alkyl, au i aryli R I h- n I \ ^N - R Phân ûng duoc thuc hiên bang câch dun nông câc chât phân ûng à 120° - 125°C Théo phuong phâp này, hydantoin duoc tong hop tù glycin và ure. b. Phân irng dông vong cüa câc a- aminoacid vôi câc cyanat: Phuong phâp này tao ra câc dân xuât thé à vi tri C-5 hoâc N-l cüa hydantoin bàng câch cho a- aminoacid phân ûng vôi kalicyanat trong môi tru’cmg nuôc à nhiêt dô 100°C: R—1CH-COOH I + KOCN R' NH n 100PC R—CH-COOK I -HC-1 » R '-N -C O N H 2 25% Z 6 R—CH-CO | | + Kn R'— N NH KC‘ \ / CO Acid hydantoic co thé duoc tâch ra bàng câch acid hoâ dung dich hoâc duoc chuyën thành hydantoin tirang ung bàng câch thêm dung dich HC125%. Hydantoin duoc diêu ché bàng phuong phâp này vôi hiêu suât rat cao, néu di tir nguyên lieu là muôi hydroclorid cüa este ethylglycin. c. Phân ung cüa câc cyanoacetamid voi kiem hypohalit: Phuong phâp này tao ra câc dân chât hydantoin thé hai làn ô vi tri 5: H R—C—CN NaOBj- R—C—CN R l/ | R' CONH2 R I I N----- C—R' I I o=c .co N I K N =C= 0 H 1.2.2. Tong hop câc dân chât cüa imidazolidin-2,4-dion xuât phât tir nhân hydantoin [ 24]. Xem xét câu truc cüa vông hydantoin, nguôi ta nhân thây câc vi tri N-l, N-3 và C-5 mang lai hoâ tmh dâc trung cho vông hydantoin: a. Phân iïng thé tai nguyên tü N: Câc dân xuât cüa hydantoin (R=H, Ph) cô thé bi alkyl hoâ à vi tri N-3 khi cho chüng tâc dung vôi alkylhalid trong môi truông kiêm. Phân ung xây ra theo co ché âi nhân: R\ [5 H“ N ^ To 4| N _H /° R CH3I,KOH > -----4]^ MeOH H-N» 2 JN -C H 3 to Do su hoat hoâ cüa hai nhôm carbonyl bên canh làm cho N-3 trô thành vi tri tân công cüa câc tâc nhân âi nhân. Su thé ô N-l thuông rât khô xây ra trCr khi nguyên tü C-5 duoc gan vôi nguyên tü khâc bàng liên két bôi và phân Crng thé à vi tri N-l và N-3 cô thé xây ra . 7 \J Phân üng Mannich xây ra khi cho hydantoin tac dung vôi formaldehyd và morpholin à 85°C trong 15 phüt tao sân phâm 1,3-dimorpholinomethylhydantoin [18]. O i r HN / + 2HCHO + 2HN nh r \ O 8s°r'/i^' o (-H20 ) / \ f I n - ch2—N ^ /N -C H 2- N w y o o x o Mât khâc khi thuc hiên phân ung Mannich vôi phenytoin à nhiêt dô phong, câc tac giâ A. Zejc và M. Eckstein [15] dâ thu duoc dân chat monoMannich: Ph. PhN NH Ph ,R i -NH + HCHO+ HNn O (-H20 ) \ O Ph' 4 O R, c h 2- n ' \ 2 b. Phân ung thé tai vi tri C-5 (phân üfng cüa nhôm methylen hoat dông). Ûng dung quan trong nhât cüa phân üng này là tao ra câc dân chat thé chua no à C-5 cüa hydantoin. Phân üng xây ra khi hydantoin tâc dung vôi câc aldehyd thom hoâc aldehyd di vông: O I5 4I + RCHO To OH I R—CH—CHH—N, To S O .N—H (-h 2o ) O R—CH=C- I H -N Yo N -H Phân üng xây ra trong môi truông acid acetic bâng co chüa natri acetat khan và anhydrid acetic. Trên dây chüng tôi chî dê câp dén hai trong nhüng tînh chat hoâ hoc co bân nhât cüa hydantoin co lien quan dén quâ trinh nghiên cüu tong hçfp câc dân chât cüa nô. 1.3. Phân ûng ngimg tu cüa imidazoIidin-2,4-dion voi aldehyd tham [1,7, 14,20]. Trong phân tir cüa imidazolidin-2,4-dion cô nhôm methylen hoat dông à vi tri 5 nên cô khâ nàng tham gia phân ûng ngung tu vôi aldehyd, dân chât nitrozo và formamidin. Trong khoâ luân này chüng tôi dâc biêt quan tâm tôi phân üng ngung tu cüa imidazolidin-2,4-d n vôi aldehyd thom, làm phong phü thêm dân chât cûa hydantoin. Cô nhiêu công trînh nghiên cûu dâ công bô kêt quâ cüa phân ûng ngung tu giüa aldehyd và imidazolidin-2,4-dion cô nhôm methylen hoat dông, cô thé nêu ra mot vài vi du diën hïnh: Ngung tu 5-nitrofurfural và imidazolidin-2,4-dion [5]: O. i i I TT 0 2N' 'O' O il tI H2C. 'C H ± 0 -NH -NH ‘N A ^o (- H2oT 'O' 0 2N' Ao 'CH Ngung tu cüa câc dân chât aldehyd thom vôi imidazolidin-2,4-dion [27]: o. WRl -NH Ri Y-™ ------►Ri ■ " - O - Æ : ? .......t...... ! Hf , 1 O (‘h20) !O !| v X -CH N I O H H Phân ûng duoc tien hành trong môi truông acid acetic bâng cô natri acetat khan làm xüc tâc. Phân ûng ngung tu cüa aldehyd thom vôi imidazolidin-2,4-dion xây ra theo co ché nhu sau [7]: Giai doan công hop: Nhôm methylen à vi tri 5 rât hoat dông, câc nguyên tü hydro à dây rat dê dàng tâch khôi carbon (dàc biêt khi cô xüc tâc kiêm) và anion (II) duoc hinh thành là mot tâc nhân ai nhân manh : V / Rî ch2 + rn B" (I) . / R2 CH ai) 9 + HB Anion (II) tan công vào carbon mang diên tfch duong phân (+) cûa nhôm carbonyl cüa aldehyd, hînh thành sân phâm công hop (IV): Rl\ - / Rl ô(-)f\S(+) Ri \ / Rl CH + 0= C H —Ar CH I Ar—C H -0 (II) (III) (IV) Ion alcolat à dây lai lâ'y mot proton cûa HB trâ lai xüc tâc B “: rn / Rz ÇH I Ar—CH—O- r i\ + HB ---------------- ► / R2 CH I CH Ar/ 'OH (IV) + B' (V) Giai doan ngiïng tu (dehydrat). Dirôi tâc dung cüa proton, mot phân tü nuôc bi loai ra tao thành dây nôi kép: Ri \ / R2 Rn CH CH Ar / R2 r n CH - H+ OH -H ,0 CH+ ^H Ar -+H . 0 Ox V CH R2 r n y R2 -H+ . ' +H+ Ar/ CH Ar7 H Quâ trïnh này xây ra dë dàng vi sân phâm tao thành cô mire nàng luçmg thâp hon. 1.4. Phân uïig Mannich [1,7,18,19,25]. 1.4.1. Dinh nghîa và co ché phân ûtig: Phân ûng Mannich là phân ü'ng aminomethyl hoâ câc hop chât hüu co cô nguyên tü H linh dông bàng tâc dung cüa formaldehyl (hoâc câc aldehyl khâc) và amin bâc 1 hoâc bâc 2 (hoâc NH3). Sa dô phân ûng: 1 — C—H + HCHO + / Ri HNn ^ H+ I / R‘ - H2o * — Ç—CH2- N n «2 1 *2 Phân ûng xây ra dê dàng trong dung môi alcol à nhiêt dô không cao ? (__450.00 0.0000 -> -> 2.0000 Base line Erase Uieu Re-scale ZoomLabelMore lise the graphies cursor. track, siope ----------------------------------- — ---- — ABS ABS “ 1.32488 0.93938 8.0806 ABS___________ 2.0000 NM NM 314 .444 215 .556 Samp.07-D.Hai/EtOH Gain 101 SBU BaseI ine_____ OFF Page Hinh 7: Pho UV cüa chât (I) 14 May 2003 2.0 3___________ 450.00 ____________ m DISPLAŸ DATA 1.6000. CH3 ch3 1 . 2000_ 0.80000.4000 '"-t.. 0.0000i---200.00 300.00 ABS 0.0000 - > 2.0000 Baseline Erase Uiew Re-scale Zoom Use the graphies cursor. track, si ope______ : 400.00 200.00 -> MM Label 450.00 More Hinh 8: Pho UV cüa chât (II) ABS ABS - 1.96653 1.40751 0.0001 ABS____________ NM NM 313.333 215.556 Sanp.03-D.Hai/EtOH Gain 101 SBU Basel ine_____ OFF Page 200.00 14 May 2003 2.0 3 ______ 450.00 ____________ an 400.00 300.00 NM 200.00 -> _________ ABS_____________ : 0.0000 -> 4.0000 Basel ine Erase Uieu Re-scale 2ootn ’Ü T T B W I Label More Use the graphies cursor. track■ slope________ 1 .16643 0.79582 ABS ABS - 0.0016 ABS___________ NM NM 314.444 216.667 Sanp.04-D.Hai/EtOH Gain 101 SBU Basel ine_____ OFF Page 450.00 Hinh 9: Pho UV cüa chât (III) 14 May 2003 450.00 3__________ __________ MM 2.0 DISPLAŸ DATA 2.0000 1.6000. 1.2000J 0.8000 0.4000-1 0.0000 !---2 0 0 .0 0 300.00 400.00- 200.00 -> MM 0.0000 -> 2.0000 ABS Basel ine Erase U ieu Re-scale 2oon 3ÏÏHW Label More Use the graphies cursor. track. slope_________________ 450.00 Hinh 10: Pho UV cüa chât (IV) ABS ABS 0.71027 0.4956 0 Q Q Q C 0 .t J D D D ABS NM NM 313.333 216.6 67 S a m p .0 5 -D .Hai/EtOH Gain 101 SBU Baseline OFF Page 14 May 2003 2.0 3 450.00 ___________ NM DISPLAY DATA 1.2000 0 .8000_ 0 .4000- \ 0 .0 0 0 0 J 200.00 300.00 0.0000 0 . 0 0 0 0 - Û S S _________________________________ : -> - > 400.00 1.5000 1 . 5 0 0 0 MM : / .r a mm 200.80 -> 4 5 0 .HR Base line Erase üieu Be-scale Zoom ’S T B S W Label More Use the graphies cursor. track■ slope__________________________ 1.18153 0.83038 ABS ABS - 0.0014 ABS____________ NM NM 313.333 216 .667 Sanp.0 2 -D.Hai/EtOH Gain 101 SBU Basel ine______OFF Page Hïnh 11: Pho UV cüa chât (V) 14 May 2003 2.0 3____________ 450.00 _______ MM DISPLAÏ DATA 2 . 0000 ' 1 .6000. 1 . 2000 . 0 .80000 .4000- 0.0000J 200.00 300.00 hdc, ABS _____________ : H .0000 -> 2.0000 Basel ine Erase Uieu Re-scale Zoom lise the graphies cursor. track. slope-------- 400.00 MM_____ : ___ 200.00 -> Labe 1 More 450.00 Hinh 12: Pho UV cüa chât (Vv File Operator Acquired Instrument Sample Name Mise Info Vial Number C :\HPCHEM\1\DATA\M-DIP331.D Phong Cau truc, Vien Hoa hoc 16 May 103 12:42 pm using AcqMethod N-DIP 5989B MS H1 Solvent: Axeton Scarf.127 (6 .150 min) : M-DIP331 .D Abundance 60000 50000 40000 233 30000 20000 162 116 10000 145 132 146 |m/z- 120 140 289 173 187 203 217 -r-JL-r—r-r'Llf-L 160 180 200 220 Hinh 13: Khôi pho cüa chât (IV) .III. 246256 240 260 273 280 332 315 2P° 300 320 __I / File Operator Acquired Instrument Sample Name Mise Info Vial Number C:\HPCHEM\1\DATA\M-DIP333.D Phong Cau truc, Vien Hoa hoc 16 May 103 1:43 pm using AcqMethod N-DIP 5989B MS H3 Solvent: Axeton 1 Scan 148 (6.831 min) : M-DIP333.D Abundance 55000 233 162 115 12 9 m/z- -> 100 120 175 187 140 160 îè o 203 2Ù0 218 313 246256 _;i.L. _r—t_Lr___,_i_____h 220 240 Hînh 14: Khoipho cüa chât (V) 260 280 300 320 330 File : Operator : Acquired : Instrument : Sample Na m e : Mise Info : Vial Number: C:\HPCHEM\1\DATA\M-DIP334.D Phong Cau truc, Vien Hoa hoc 16 May 103 2:10 pm using AcqMethod N-DIP 5989B MS H4 Solvent: Axeton 1 Scan 127 (6.150 min): M-DIP334.D Abundance 98 40000 35000 30000 i 25000 20000 15000 10000 5000 233 55 116 |j 129 70 5^' (m/ z - - > 40 60 145 162 : 173 187 210 80 256 284 313 330 368 10012014016018 Hînh 15: Khôi pho cüa chât (V’) Hinh 16: Vong rtc chê vi khuân cüa chât I, II, III, IV, V vôi chüng Bacillus subtilis à nông dô 4mg/ml. Hinh 17: Vong ire chê vi khuân cüa chât I, II, HI, IV, V vôi chüng Salmonella typhi à nông dô 4mg/ml. [...]... 3-diethylaminomethyl -5 -(3 -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (III) 3-morpholinomethyl -5- (3- nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (IV) 3-piperidinomethyl -5- (3 -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (V) 2 Dõ kiởm tra dụ tinh khiột cỹa cõc chõt tong hop bng SKLM v xõc dinh nhiờt dụ nụng chõy cỹa chỷng 3 Chỷng tụi dõ khõo sõt phn ỷng Mannich cỹa chõt (I) vụi piperidin nhiờt dụ 85C vụi t le mol chõt:... Rf = 0 ,52 Tự dụ, chỷng tụi so bụ gi thiột chõt (V) cụ thộ l chõt (V) Dụ tan: Dở tan trong DMF, aceton; tan trong ethanol nụng, cloroform nụng; ft tan trong ethanol lanh, cloroform lanh; khụ tan trong nuục Kột luõn: 1 Trong phn tong hop hoõ hoc, chỷng tụi dõ tong hop duoc 5 chõt gụm: 5- (3 -nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion (I) 3-dimethylaminomethyl -5- (3- nitro- benzyliden)- imidazolidin- 2,4- dion. .. IR, cm 1 1S CH2(CH3) Chõt V NH v c=o v c=c VCH2(CH3) v no2 Carom, I 3180,3 250 1760, 1730 1664 152 5,1 353 1430 II 3260 17 65, 1709 1662 153 1,1 352 1432 2948 III 3246 1766, 1714 1660 152 8,1344 1426 2971 IV 3227 1767,17 15 1662 153 3,1341 1431 2860 V 3232 1768, 1716 1663 153 1,1347 1431 2933,2 851 3231 1768,1716 1663 153 1,1346 1431 2933,2 851 *V (* V= San phõm cỹa thuc nghiờm khõo sõt phõn ỷng Mannich cỹa chõt... cỷu dõ cụng bụ kờt quõ cỹa phõn ỷng ngung tu giỹa aldehyd v imidazolidin- 2,4- dion cụ nhụm methylen hoat dụng, cụ thộ nờu ra mot vi vi du diởn hùnh: Ngung tu 5- nitrofurfural v imidazolidin- 2,4- dion [5] : O i i I TT 0 2N' 'O' O il tI H2C 'C H 0 -NH -NH N A ^o (- H2oT 'O' 0 2N' Ao 'CH Ngung tu cỹa cõc dõn chõt aldehyd thom vụi imidazolidin- 2,4- dion [27]: o WRl -NH Ri Y- Ri " - O - ặ : ? .t ! Hf , 1... nuục b Tong hop 3-diethylaminomethyl -5- (3| -benzyliden)- imldazoIidin -2,4- %lbr& dion (ni) Cụng thỹfc: ^ NCH2-N nc 2h 5 0 2N' (III) CTPT: C15H13 O4N4 21 \ KLPT ; 318,0 Tien hnh: Trong bợnh cõu dung tợch 100ml cho vo dụ 0,35g (0,0015mol) chõt (I) v 10ml EtOH tuyờt dụi Cho tiộp vo dụ 0,12ml formol (0,0015mol HCHO) v 0,16ml (0,0015mol) diethylamin, khuõy dờu, sau 15 phỹt hụn hop phõn ỹng chua tan hon... V sr 3 1.4 .5 ĩng dung trong tong hop cõc base Mannich cỹa mot so dõn chõt imidazolidin -2,4- dion v thiazolidin -2,4- dion Mụt so dõn chõt imidazolidin- 2,4- dion cụ nguyờn tỹ H linh dụng (NHimid) trong phõn tỹ cụ thộ tao ra cõc dõn xuõt base Mannich cỹa chỹng bang cõch cho tõc dung vụi formaldehyl v cõc amin bõc 1, bõc 2 Cụ thở nờu vi thi du diởn hợnh: Tong hop cõc dõn chõt base Mannich cỹa Nitrofurantoin... mụi phõn ỷng l hụn hop EtOH : DMF (5 : 2) v nhiờt dụ phõn ỷng l 50 C 19 Sa dụ phõn ỷng: O % HCHO + HN -NH H C ^ 'N I O % Ri r2 O H C ^^N A (-H20 ) ; 50 C I H H 0 2N' -N - ch 2- n (I) 0 2N' Vụi: R, = R2 = CH3 (II) Ri = r 2 = C2H5 (III) N N Ri /^ \ = -N * O V _ _ / R2 Ri (IV) A (V) -N V R2 a Tong hop 3-dimethylaminomethyl -5- (3- nitro -benzyliden )imidazolidin- 2,4- dion (II) Cụng thỷc: O % ,CH3 NCH2-N... Hiờu suõt phõn ỷng: 55 ,10% Nhiờt dụ nụng chõy: 202,9 - 203,5C Sc k lụp mụng: Hờ dung mụi khai triởn sõc k n-hexan : aceton (1:1) quan sõt thõy mụt vột gon, rụ duụi õnh sõng tu ngoai Rf = 0 ,55 Dụ tan: Khụ tan trong nuục, ethanol lanh, clorofom lanh; tan trong ethanol nụng, cloroform nụng, aceton; dộ tan trong DMF d Tong hop 3-piperidinomethyl -5- Qrbenzyliden) -imidazolidin- 2,4- dion (V) n< rufco Congthuc:... nhiờt dụ 85C trong 15 phỹt vụi t le sụ mol l: hydantoin / formaldehyd / amin bõc 2 (morpholin, piperidin) (1:2:2) Sõn phõm thu duoc l cõc base diMannich Mõt khõc, theo tõc giõ A Zejc, M Eckstein [ 15] , khi tien hnh diờu chộ dõn chõt cỷa hydantoin thộ C -5 (5, 5-diphenylhydantoin) vụi t le sụ mol nhu sau: 5, 5-diphenylhydantoin / formaldehyd / amin bõc 2(1 : 2 : 2) diờu kiờn nhiờt dụ 85C, trong 15 phỹt cỹng... dộ tong hop chõt (I) nhu sau: - T le cõc chõt phn ỹng m- nitrobenzaldehyd / hydantoin / NaOAc (1,12 : 1 : 2,4) - Nhiờt dụ cỹa phn ỹng : 130C - Thụi gian phõn ỹng : 3 gio 2.2.2 Tong hop mot sụ dõn chõt base Mannich cỹa 5- (3- nitrobenzyliden) -imidazolidin- 2,4- dion Nhõn hydantoin cụ nhụm NH- imid (N-3) v nhụm NH- amid (N-l) cụ nguyờn tir H linh dụng, cụ thộ tham gia phõn ỹng Mannich Tuy nhiờn, do su hoat