Đánh giá hiệu quả của gliclazid và metformin trong điều trị đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện hữu nghị việt nam cu ba

Định nghĩa ĐTĐ Tổ chức Y Tế Thế Giới WHO định nghĩa: ĐTĐ là một nhóm các bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng đường huyết mạn tính kết hợp với sự rối loạn chuyển hoá carbohydrat, chất béo

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHÓA 2002 - 2007)

Người hướng dẫn : Ths PHAN QUỲNH LAN

Ths.Bs TRẦN THỊ NGUYỆT NGA

Nơi thực hiện : Bộ môn Dược Lâm Sàng

Khoa nội Bệnh viện Việt nam- Cu Ba

Thời gian thực hiện : 09/2006- 01/2007

HÀ NỘI-THÁNG 5/2007

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc t ớ i :

Ths PHAN QUỲNH LAN Ths.Bs TRẦN TH Ị NGUYỆT NGA nhữ ng người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và động viên em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ths V ũ Đ ình Hòa, các thầy cô giáo bộ m ôn Dược Lâm Sàng và toàn th ể các y bác sỹ khoa nội Bệnh Viện Việt Nam - Cu Ba đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho em thực hiện đ ề tài

Cuốỉ cùng em xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn luôn ở bên, động viên, giúp đỡ trong suốt quá trình nghiên cứu đ ể em có th ể hoàn thành tốt luận văn này

Hà Nội, ngày 21 tháng 05 năm 2007

Sinh viên

Phạm Thị Phương Nga

DANH MỤC CÁC CHỮ VIÉT TẮT

BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

FDA Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ

(Food and Drugs Aministration)IDF International Diabetes Federation

(Hiệp hội đái tháo đường quốc tế)IFG Suy giảm dung nạp glucose lúc đói

(Impaired Fasting Glucose)IGT Rối loạn dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance )NSAID Thuốc chống viêm không steroid

UGDP Chương trình nghiên cứu về Đái tháo đường của nhóm các

trường Đại học (University Group Diabetes Programme) UKDPS Nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường của Vương Quốc

Anh (United Kingdom Prospective Diabetes Study)WHO Tổ Chức Y Tế Thế Giới (World Health Organization)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ È 1

PHẦN I : TỔNG QUAN 3

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (ĐTĐ) TYP 2 3

1.1.1 Định nghĩa bệnh đái tháo đường và đái tháo đường typ 2 3

1.1.2 Chẩn đoán 3

1.1.3 Chẩn đoán ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 4

1.1.4 Dịch t ễ 5

1.1.5 Các yếu tố nguy c ơ 5

1.1.6 Đặc điểm sinh lý bệnh 6

1.1.7 Các biến chứng thường gặp .7

1.1.8 Mục đích và nguyên tắc điều tr ị 9

1.2 THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2 11

1.2.1 Insulin 11

1.2.2 Các thuốc uống điều trị ĐTĐ 11

1.2.3 Metformin 13

1.2.4 Gliclazid 17

PHẦN I I : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 20

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 20

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u 22

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 22

2.3.2 Thuốc điềuừị 22

2.3.3 Đánh giá hiệu quả và TDKMM của thuốc điều trị cho bệnh

n h ân 22

2.3.4 Các thuốc khác dùng kèm trong quá trình nghiên cứu 24

2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 24

PHẦN I I I : KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN 25

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN c ứ u 25

3.1.1 Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu 25

3.1.2 Thời gian mắc bệnh 26

3.1.3 Chỉ số khối cơ thể (BMI) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 27

3.1.4 Đường huyết lúc đói tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 29

3.2 LIỀU DÙNG CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ 30

3.3 ĐÁNH GIÁ H ỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TDKMM CỦA THUỐC 31

3.3.1 Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc 31

3.3.2 Theo dõi các TDKMM trong quá trình nghiên cứu 39

3.4 CÁC THUỐC DÙNG KÈM TRONG QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU42 3.4.1 Thuốc điều trị THA và RLLP máu 42

3.4.2 Các thuốc khác 43

PHẦN IV : KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45

4.1 KẾT LUẬN 45

4.1.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 45

4.1.2 Hiêu quả điều trị và TDKMM của thuốc 45

4.2 ĐỀ XUẤT 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

lệ mắc là 4,1% (tỷ lệ chưa xử lý theo tuổi là 4,9%) Điều tra toàn quốc năm 2003 (cũng ở lứa tuổi 30-64) tỷ lệ đái tháo đường trên toàn quốc là 2,7%, riêng ở khu vực thành phố là 4,4%, ở miền núi và trung du là 2,1% và ở đồng bằng là 2,7%

Việt Nam - Cu Ba là một bệnh viện thuộc sở Y Tế Hà Nội, tuy không phải

là một bệnh viện chuyên ngành nội tiết nhưng hiện tại khoa nội của bệnh viện đang quản lý và điều trị cho hơn 400 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 Bệnh nhân đái tháo đường ở đây là bệnh nhân ngoại trú và điều trị theo chế độ bảo hiểm Một phần là do quỹ bảo hiểm của nước ta còn hạn chế phần khác để khuyến khích sản xuất thuốc trong nước nên thuốc điều trị tại đây chủ yếu là thuốc nội

và thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 chủ yếu là gliclazid và metformin.

Để đánh giá hiệu quả thực trạng điều trị đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tà i:

“Đánh giá hiệu quả của Gliclazid và Metformin trong điều trị Đái thảo đường typ2 tại Bệnh viện hữu nghị Việt Nam - Cu Ba ”

- 1

Vói các muc tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị đái tháo đường typ 2 bằng gliclazid và gliclazid kết hợp với metformin tại khoa nội bệnh viện Việt Nam - Cu Ba

2 Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị

PHẦN I TỎNG QUAN

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (ĐTĐ) TYP 2

1.1.1 Định nghĩa bệnh ĐTĐ và ĐTĐ typ 2

1.1.1.1 Định nghĩa ĐTĐ

Tổ chức Y Tế Thế Giới (WHO) định nghĩa:

ĐTĐ là một nhóm các bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng đường huyết mạn tính kết hợp với sự rối loạn chuyển hoá carbohydrat, chất béo và protein; hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin, khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng đường huyết mạn tính thường kết họp với sự huỷ hoại,

sự rối loạn chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [30]

và quyết định giữ nguyên các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ như đã công bố năm 1999, gồm 3 tiêu chuẩn [29]:

- Có các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ > 11,1 mmol/1 (200 mg/dl)

- Mức glucose huyết tương lúc đói >7,0 mmol/1 (126 mg/dl)

- Mức glucose huyết tương >11,1 mmol/1 ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống: 75gam đường (loại anhydrous) trong

Lúc đói >6,1 (>110) >6,1 (>110) >7,0 (>126)

Thời điêm 2giờ sau nghiệm

pháp dung nạp glucose >10 (>180) >11,1 (>200) >11,1 (>200)

1.1.3 Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 [3]

Bảng 1.2 Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2

Biên chứng câp tính Nhiêm toan ceton Hôn mê do tăng áp lực

thẩm thấu máu

được

Bình thường hoặc cao

Tiên sử ĐTĐ trong gia đình Thường không có Thường có

Ceton niệu (-)

*An nhiêu, uông nhiêu, đái nhiêu, gây nhiêu

1.1.4 Dịch tễ

Vào những năm cuối thế kỷ 20 và những năm đầu của thế kỷ 21, đái tháo đường là bệnh không lây phát triển nhanh nhất trên thế giới Các tài liệu nghiên cứu về dịch tễ cho biết, cứ 15 năm thì tỷ lệ bệnh ĐTĐ tăng gấp hai lần.Theo công bố của Tổ Chức Y Tế Thế Giói (WHO) thì năm 1985 có 30 triệu người trên thế giới bị ĐTĐ đến năm 1995 có 135 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và dự báo đến năm 2025 sẽ là 300-330 triệu [11]

Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển; bệnh cũng được xem là “đại dịch” ở các nước đang phát triển Hiện ĐTĐ là bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất về số lượng các công trình nghiên cứu, tạp chí và sách báo [11]

- Ở Hoa Kỳ, theo số liệu điều tra cơ bản sức khoẻ quốc gia năm 1993 có khoảng 7,8 triệu người bị ĐTĐ chiếm 3,1% dân số và đã tăng gấp 3 lần so với năm 1988, trong đó 85-90% bị ĐTĐ typ 2 [8], [6]

- Các nước Châu Á, trong những năm gần đây số bệnh nhân ĐTĐ đang tăng lên với tốc độ nhanh Năm 1995, Châu Á có 62 triệu người bị ĐTĐ thì ước tính năm 2010 có 130 triệu người bị ĐTĐ [6]

- Ở Ấn Độ, theo điều tra năm 1998 có 6% dân thành phố và 2,8% dân

1.1.5 Các yếu tố nguy cơ

Theo tiêu chuẩn của WHO năm 2003, các đối tượng sau được xem là có nguy cơ cao: [25]

• Người béo/quá cân so với tiêu chuẩn: chỉ số khối cơ thể BMI > 23, kếthợp vòng eo nam > 90cm ; nữ > 80cm

• Tuổi > 45.

• Người có hội chứng đa u nang buồng trứng

• Phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai nghén

• Phụ nữ có tiền sử sinh con > 4kg

• Người có rối loạn dung nạp glucose (IGT) hoặc suy giảm dung nạp glucose lúc đói (IFG)

• Tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ thế hệ Fl(bố, mẹ, anh, chị, em ruột)

• Nguời mỹ gốc phi, người mỹ gốc Châu Á, người da đen

• Tăng huyết áp (HA > 140/90 mmhg)

• Rối loạn chuyển hoá lipỉd (HDL<0,9mmol/l(35mg/dl) và/hoặc triglicerid

> 2,82mmol/l (250mg/dl)

1.1.6 Đặc điểm sinh lý bệnh

ĐTĐ typ 2 được đặc trưng bởi 3 đặc điểm sinh lý bệnh là: giảm bài tiết insulin ở tuyến tụy, kháng insulin ở mô ngoại vi và tăng sản xuất glucose ở gan trong đó sự đề kháng insulin và bất thường trong việc bài tiết insulin là hai yếu

tố chính Để khảo sát yếu tố nào ưu thắng phải nghiên cứu từ giai đoạn tiền lâm sàng bởi khi bệnh ĐTĐ typ 2 xuất hiện trên lâm sàng thì các rối loạn đều đã hiện diện Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra việc kháng insulin xảy ra trước khi có sự bất thường ừong bài tiết insulin Sự kháng insulin liên quan chặt chẽ tới tình trạng béo phì, đặc biệt là béo phì khu trung tâm - rất phổ biến trên bệnh nhân ĐTĐ typ

Trong giai đoạn sớm của bệnh việc dung nạp glucose vẫn bình thường vì mặc dù có kháng insulin nhưng bù lại tế bào p lại sản xuất nhiều hơn mức bình thường Tuy nhiên các tế bào p không thể duy trì sự tăng tiết quá mức trong một thời gian dài nên sau đó lượng insulin tiết ra cũng giảm Vì vậy cùng với gan tăng sản xuất glucose đường huyết sẽ tăng cao và sẽ kéo theo các triệu chứng lâm sàng Sau một số năm mắc bệnh tụy cũng cạn kiệt insulin và lúc đó bệnh nhân ĐTĐ typ 2 phải phụ thuộc hoàn toàn vào insulin ngoại sinh [19]

Yếu tố di truyền Yêu tô môi trường

Hình 1.1 Diễn biến bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 [7]

1.1.7 Các biến chứng thường gặp

ĐTĐ là một bệnh dễ gây nhiều biến chứng cấp tính cũng như mạn tính Theo nghiên cứu của tạp chí The Medical Journal of Australia năm 2003 cho thấy có nhiều yếu tố liên quan tới biến chứng của ĐTĐ typ 2 như tăng đường huyết, tăng huyết áp, RLLP máu và tình trạng kháng insulin đã gây ra các biến chứng trên mạch máu lớn và nhỏ, sau một khoảng thời gian tương đối dài (10 -

20 năm) [24]

1.1.7.1 Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu

Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu là một hội chứng của tình trạng rối loạn

glucid nặng thường gặp ở người cao tuổi (> 60 tuổi) mắc ĐTĐ typ 2, tỷ lệ nữ giới nhiều hơn nam giới Biến chứng này có tiên lượng xấu, tỉ lệ tử vong cao nếu qua khỏi cũng để lại di chứng [20].

và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành tim và đột qụy) ở bệnh nhân ĐTĐ [12] Do đó mục tiêu điều trị THA ở các bệnh nhân ĐTĐ thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân không có ĐTĐ [26]

- RLLP máu

Ở bệnh nhân ĐTĐ đặc biệt là ĐTĐ typ 2 thường xuất hiện tình trạng tăng triglycerid, cholesterol toàn phần Nguy cơ bệnh lý mạch vành và các bệnh mạch máu lớn khác ở người bệnh ĐTĐ tăng lên song song với mức độ RLLP máu [20]

■gây ra 2 dạng bệnh về mắt là bệnh võng mạc ĐTĐ và bệnh đục thuỷ tinh thể ĐTĐ là hậu quả của biến chứng mạch máu nhỏ [20].

11.1.7.4 Biến chứng thận

Khoảng một phần ba số bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận tiến triển Đây là

ị một bệnh lý vi mạch của thận đặc trưng bởi sự dày màng đáy mao mạch cầu

i thận, sự lắng đọng glycoprotein ở trung mạc Bệnh lý thận có thể được phát hiện

1 sớm qua xét nghiệm microalbumin niệu và việc điều trị tích cực ĐTĐ có thể cải : thiện được tiến triển của bệnh [21]

1.1.7.5 Các biến chứng khác

- Bệnh lý thần kinh: Bao gồm thần kinh cảm giác, thần kinh tự chủ, thần kinh vận động Bệnh lý này xuất hiện ở ít nhất một nửa số bệnh nhân ĐTĐ và thường xuất hiện sau 10 năm mắc bệnh [20] Việc kiểm soát tốt đường huyết là yếu tố quyết định để hạn chế các biến chứng thần kinh [21]

- Bệnh lý về bàn chân: Có thể gây ra loét và cắt cụt chi Chấn thương nhỏ

ở người có bệnh lý thần kinh và/ hoặc bệnh mạch máu ngoại vi có thể tạo ra một

ổ loét Khi có nhiễm trùng thêm vào đó, ổ loét có thể không lành được và cuối cùng dẫn tới cắt cụt chi Hầu hết các bệnh lý bàn chân có thể phòng ngừa được thông qua giáo dục, phát hiện sớm và điều trị tích cực

- Nhiễm trùng : Bệnh nhân ĐTĐ thường dễ bị nhiễm trùng do da bị tổn thương bởi thần kinh cảm giác suy giảm kèm theo thị lực giảm dẫn tới không cảm nhận được các vết xước, do máu cung cấp kém và xơ vữa động mạch, do giảm chức năng đại thực bào và các bạch cầu [20]

1.1.8 Mục đích và nguyên tắc điều trị

Đối với ĐTĐ typ 2 thì đa số bệnh nhân có tình trạng béo phì (Âu - Mỹ ) nên mục tiêu rất quan trọng trong điều trị ĐTĐ typ 2 là phải làm giảm cân nặng với người béo hoặc không tăng cân với người không béo Và việc kiểm soát để duy trì lượng máu khi đói, glucose máu sau ăn gần như mức độ sinh lý đồng thời

đạt được mức HbAlc lý tưởng sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong do ĐTĐ (kết luận của chương trình UKPDS tháng 9/1998) [11], [2].Theo tác giả Tạ Văn Bình, việc điều trị ĐTĐ typ 2 cần phải tuân theo các nguyên tắc sau:

Thuốc phải kết họp với chế độ ăn và luyện tập (hình 1.2)Phải phối hợp điều trị hạ glucose máu, điều chỉnh các rối loạn lipid, duy trì số đo huyết áp họp lý, chống các rối loạn đông máu

❖ Khi cần phải dùng insulin [11]

1.2 THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2

1.2.1 Insulin [1]

Loại thuốc: Hormon chống đái tháo đường.

Dạng thuốc và hàm lượng: Ống tiêm l,5ml; 2ml; 3ml hoặc lọ lOml chứa

5, 10, 40, 80 hoặc 100 đvqt/ml

Nguồn gốc: Insulin dùng để điều trị có thể là chế phẩm insulin người được

tổng hợp hay là chế phẩm có nguồn gốc từ động vật có tác dụng giống insulin của người (insulin của bò và lợn)

Chỉ định: Insulin được chỉ định dùng trong ĐTĐ typ 2 (điều trị bổ sung):

khi nhiễm toan máu, hôn mê ĐTĐ, bị nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật lớn.Ngoài

ra insulin còn được chỉ định điều trị ĐTĐ typ 2 ở phụ nữ có thai

1.2.2 Các thuốc uống điều trị ĐTĐ

Các thuốc uống điều trị ĐTĐ được phân loại như trong bảng 1.3

11

Bảng 1.3 Các thuốc uống điều trị ĐTĐ [11], [2]

Nhóm thuôc và cơ chê tác dụng Hoạt chât Biet dircrc • •l.Nhóm Sulfonylure

- Kích thích trực tiêp tê bào ß đảo

Langerhans tăng sản xuất insulin

- Làm tăng lượng receptor của Insulin

- ứ c chế hấp thu glucose ở ruột, tăng

nhập glucose vào tế bào

- Kích thích phân huỷ và ức chế tái

4.Thiazolỉdindion

Tăng nhạy cảm của insulin ở mô đích

(mô cơ và mô mỡ)

RosiglitazonPioglitazon

ArandiaActos

5.Kích thích tê bào p tuyên tuỵ tiêt

insulin

MeglitinidRepaglinid

AnalogsPradinổ.Thuôc đang nghiên cứu

- ứ c chế a-amylase

- Các tác nhân làm giảm trạng thái

đói của dạ dày

*Thế hệ 1, **Thể hệ 2.

-

Hình 1.3 Công thức hóa học của Metformin

Tên khoa học: 1,1 — dỉmethyỉbiguanỉd hydroclorỉd

Trọng lượng phân tử: 165,6

Mã ATC: A10B A02

Loại thuốc : Thuốc chống đái tháo đường (uống)

Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nén chứa 500mg hoặc 850mg

metformin hydrochloric!

1.2.3.1 Dược lỷ và cơ chế tác dụng

Metformin là thuốc chống đái tháo đường nhóm Biguanid Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh ĐTĐ typ 2 Metformin có tác dụng hạ glucose trong khoảng 2- 4mmol/l và giảm

HbAlc đến 4% [11] Ngoài ra, metformin còn làm giảm sử dụng glucose ở cơ

7-35%; cùng với tác dụng hạ glucose máu (thường là khoảng 53mg/dl) metformin có thể có ảnh hưởng tốt trên nồng độ lipid huyết thanh [15]

Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin [1], [27], [23]:

> Tăng sử dụng glucose ở tế bào

13

> Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể

> ứ c chế tổng họp glucose ở gan và giảm hấp thu glucose ở ruột

I.2.3.2 Dược động học [1], [15]

- Hấp thu' Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hoá

Sinh khả dụng sinh học tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói xấp xỉ 50- 60% Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc

- Phân bổ: Metformin phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch Thuốc

liên kết với protein huyết tương mức độ không đáng kể [1] Thể tích phân bố là

654 ± 358L sau khi uống 850mg

- Chuyển hoá: Thuốc không bị chuyển hoá ở gan và không bài tiết qua

mật, ti/2 là 1,7 - 4,5 giờ khi chức năng thận bình thường [15]

- Thải trừ Thải trừ chủ yếu qua ống thận Sau khi uống, khoảng 90%

lượng thuốc hấp thụ được thải trừ qua đường thận trong vòng 24 giờ đầu ở dạng không chuyển hoá Độ thanh thải của metformin qua thận giảm ở người bệnh suy thận và người cao tuổi [1]

1.2.33 Chỉ đinh

Metformin được chỉ định điều trị ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin): Đơn trị liệu, khi không thể điều trị tăng glucose huyết bằng chế độ ăn đơn thuần Hoặc dùng đồng thời với một sulfonylure khi chế độ ăn và khi dùng metformin hoặc sulfonylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose huyết một cách đầy đủ [1]

Do có ảnh hưởng trên cân nặng và nồng độ lipid nên metformin thường là lựa chọn đầu tay với bệnh nhân béo phì, bệnh nhân ĐTĐ typ 2 trưởng thành Bệnh nhân điều trị bằng metformin có thể giảm trung bình 0,8kg; giảm nồng độ cholesterol toàn phàn, LDL cholesterol và triglycerid tương ứng là 5%, 8% và

16% đồng thời làm tăng 2% HDL cholesterol [15].

1.2.3.4 Chổng chỉ định

Metformin không nên dùng trong các trường họp sau [1]:

- Người bệnh có trạng thái dị hoá cấp tính, nhiễm khuẩn, chấn thương

- Giảm chức năng thận

- Quá mẫn với metformin hoặc các thành phần khác có trong thuốc

- Nhiễm acid chuyển hoá cấp tính hoặc mạn tính, có hoặc không có hôn

mê (kể cả nhiễm acid-ceton do đái tháo đường)

- Bệnh gan, tim mạch nặng hoặc bệnh hô hấp nặng với giảm oxygenhuyết

- Suy tim sung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính

- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết

- Người mang thai

- Hoại thư, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng

1.2.3.5 Thận trọng

Metformin không phù hợp để điều trị cho người cao tuổi, thường có suy giảm chức năng thận Thận trọng khi dùng các thuốc điều trị ĐTĐ đồng thời với các thuốc có tác động đến chức năng bài tiết của ống thận [1]

Không dùng metformin ở người bệnh có suy giảm chức năng gan [1]

1.2.3.6 Tác dụng không mong muốn (TDKMM)

Tác dụng không mong muốn thường xảy ra với tỉ lệ khoảng 30% ở bệnh nhân điều trị bằng metformin và chủ yêú là xảy ra trên đường tiêu hóa [15]

* Thường gặp, TDKMM >1/100

Tiêu hoá: chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng [1]

Da : ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng [1]

Chuyển hoá : giảm nồng độ vitamin B12, với tỉ lệ khoảng 7% bệnh nhân điều trị bằng metformin [15]

15

* ít gặp, 1/100CX TDKMM < 1/100 [1]: Loạn sản máu, thiếu máu bất sản,

thiếu máu tan huyết, suy tuỷ; nhiễm acid lactic

1.2.3.7 Liều lượng và cách dùng [1J:

Người lớn: Liều khởi đầu 500mg/lần, ngày 21ần (uống vào các bữa ăn

sáng và tối) Tăng liều thêm lviên mỗi ngày, mỗi tuần tăng llần, tới mức tối đa

là 2500mg/ngày chia 31ần (uống vào bữa ăn để dung nạp thuốc tốt hơn)

Người cao tuổi: Liều bắt đầu và liều duy trì cần dè dặt, vì có thể suy giảm

chức năng thận

1.2.3.8 Tương tác thuốc [1]:

Các thuốc làm giảm tác dụng: Những thuốc có xu hướng gây tăng đường

huyết có thể dẫn tới giảm sự kiểm soát glucose huyết Ví dụ: thuốc lợi tiểu,

corticosteroid, thuốc chẹn kênh calci, isoniazid

Các thuốc làm tăng tác dụng: Furosemid làm tăng nồng độ tối đa

metformin trong huyết tương và trong máu, mà không làm thay đổi hệ số thanh

thải thận của metformin trong nghiên cứu dùng một liều duy nhất

Các thuốc làm tăng độc tính'.

- Các cationic (như amilorid, digoxin, morphin )

- Cimetidin làm tăng (60%) nồng độ đỉnh của metformin trong huyết

tương và máu toàn phần

Một số nghiên cứu về metformin:

Năm 1997, tại Italia, Gregorio.F và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh

hưởng của metformin trên đường huyết và acid béo tự do ở bệnh nhân ĐTĐ typ

2 điều trị ngoại trú Kết quả cho thấy sau 3tháng điều trị bằng metformin, đường

huyết của bệnh nhân đã giảm từ 219,3±6,8(mg/dl) xuống 153,2±4,4(mg/dl), với

p< 0,0005 [21]

Đến năm 1999, nhóm giáo sư người Trung Quốc thực hiện tại Bắc Kinh

về ảnh hưởng của metformin trên bệnh nhân giảm dung nạp glucose, giai đoạn

16

tiền ĐTĐ Kết quả cho thấy metformin cĩ khả năng cải thiện tình trạng giảm dung nạp glucose [30].

1.2.4 Gliclazid

Tên chung quốc tế: GLICLAZIDE

Cơng thức hố học: [4]

Hình 1.4 Cơng thức hĩa học của glỉclád

Tên khoa học: l-(azabicyclo[3,3,0j oct-3-yỉ)-3-p-tolysulfonylure

Trọng lượng phân tử: 323,4

Mã ATC: A10B B09.

Nhĩm thuốc: Thuốc chống đái tháo đường, dẫn chất sulíịnylure.

Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nén chứa 80mg gliclazid.

L2.4.1 Dược lỷ và cơ chế tác dụng [1], [16]

Gliclazid cĩ tác dụng kích thích tế bào p tuyến tụy giải phĩng insulin Vì vậy thuốc chỉ cĩ tác dụng ở người bệnh khi tụy vẫn cịn khả năng sản xuất insulin

Gliclazid cịn làm tăng thêm lượng insulin do làm giảm độ thanh thải của hormon này ở gan

L'15n 211' (3u 3;5

GLICLAZID

17

1.2.4.2 Dược động học [1]

- Hấp thư Gliclazid dễ dàng hấp thu qua đường tiêu hoá Nồng độ đỉnh

của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống khoảng 2- 4 giờ

- Phân bố: Thuốc gắn mạnh vào protêin huyết tương (85-94%).

- Chuyển hoá: Gliclazid được chuyển hoá mạnh ở gan thành những sản

phẩm không còn hoạt tính

- Thải trừ Thuốc chưa biến đổi và các chất chuyển hóa đào thải chủ yếu

qua đường nước tiểu (60-70%); khoảng 10-12% qua phân ở dạng chuyển hoá Nửa đời thải trừ của gliclazid khoảng 10-12 giờ

1.2.4.3 Chỉ định [1]

Gliclazid được chỉ định điều trị đtđ không phụ thuộc insulin (ĐTĐ typ 2) khi chế độ ăn kiêng đơn thuần không kiểm soát được glucose huyết

1.2.4.4 Chống chỉ định: Gliclazid không nên dùng trong các trường hợp sau [1]

• Hôn mê hay tiền hôn mê do ĐTĐ

• Suy gan, suy thận nặng

• Những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với Sulfonamid và cácsulfonylure khác

• Nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng hoặc các phẫu thuật lớn

• Phối hợp với miconazol viên

1.2.4.5 Thận trọng [1]

Khi phối hợp với các thuốc tăng hoặc giảm đường huyết cần phải điều chỉnh liều của gliclazid Đặc biệt với những bệnh nhân suy gan, suy thận nặng cần phải giảm liều

18

1.2.4.6 Tác dụng không mong muốn (TDKMM) [1]

* Thường gặp, TDKMM > 1/100 bao gồm: Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn,

nôn, đau đầu, phát ban

*ỉt gặp, 1/1000< TDKMM < 1/100 gồm: Rối loạn máu (thường là hồi

phục) như giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu

1.2.4.7 Liều lượng và cách dùng

Liều khởi đầu là 40 - 80mg, rồi tăng dần liều nếu càn Đa số trường họp

uống 160mg/ngày, uống llần vào lúc ăn sáng Nếu chưa đạt có thể tăng liều lên

tối đa là 320mg/ngày, chia 21ần, uống trong bữa ăn sáng

Trong quá trình điều trị, cần phải điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc, tuỳ

theo lượng đường huyết của bệnh nhân

1.2.4.8 Tương tác thuốc

Sự phối hợp của một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ

đường huyết của gliclazid

*Thuốc làm tăng tác dụng như: NSAIDs (đặc biệt là aspirin), sulfamid

kháng khuẩn, coumarin, IMAO, thuốc chẹn p

*Thuốc làm giám tác dụng như: corticosteroid, barbituric, thuốc lợi tiểu

thải muối và thuốc tránh thai uống

19

PHẦN II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới được phát hiện hoặc đang được quản lý và điều trị tại khoa nội bệnh viện Việt Nam-Cu Ba, được điều trị bằng gliclazid hoặc gliclazid kết hợp với metformin

❖ Tuổi từ 50 đến 75, cả hai giới

❖ Đường huyết lúc đói (tại thời điểm lấy vào nghiên cứu) > 7mmol/L (>126mg/dL)

❖ Được làm đầy đủ các xét nghiệm tại thời điểm lấy vào nghiên cứu: đường huyết lúc đói, cholesterol, triglycerid, ASAT, ALAT, creatinin, ure

❖ Bệnh nhân không tuân thủ điều trị : không làm đầy đủ các xét nghiệm cần thiết tại thời điểm lấy vào nghiên cứu, không đến khám theo đúng hẹn

❖ Bệnh nhân có sử dụng các loại thuốc điều trị ĐTĐ khác ngoài gliclazid và metformin trong quá trình nghiên cứu

2 0

Quy trình nghiên cứu như sau:

Bệnh nhân ĐTĐ typ2

Đạt tiêu chuẩn nghiên cứu Bệnh nhân nghiên cứu

Nhóm 1 (Gliclazid)

Nhóm 2 (Gliclazid+Metformin)

Thời điểm bắt đầu nghiên cứu (to) bệnh nhân được :

> Xét nghiệm đường huyết lúc đói.

> Điều chỉnh liều lượng thuốc phù hợp với tình trạng của bệnh nhân.

Phỏng vấn bệnh nhân về TDKMM của thuốc trong một tháng vừa qua và ghi vào phiếu theo dõi TDKMM

Thời điểm Í3 (sau 3tháng điều trị)- kết thúc nghiên cứu:

> Khám lâm sàng.

> Xét nghiệm đường huyết lúc đói, AST,ALT, ure,

> Phỏng vấn bệnh nhân về TDKMM của thuốc trong tháng điều trị vừa qua.

Hình 2.1 Sơ đô quy trình nghiên cứu

Các thông tin được thu thập và ghi chép vào phiếu theo dõi bệnh nhân

(phụ lục 1-2 )

-21

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

*Tuoi và giới tính

*Thời gian mắc bệnh

*Chỉ sổ khối cơ thể (BMI)

Cân nặng (kg)BMI (kg/m2) = - —

(Chiều cao)2(m2)BMI được phân loại dựa vào tiêu chuẩn của WHO (bảng 2.1):

Bảng 2.1.Phân loại thể trạng theo chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn của

(WHO 2000) áp dụng cho khu vực Châu Á - Thái Bình Dương.

Liều dùng Metformin và Gliclazid của hai nhóm nghiên cứu tại thời điểm

bắt đầu nghiên cứu (to) và thời điểm kết thúc nghiên cứu (t3)

2.3.3 Đánh giá hiệu quả và TDKMM của thuốc điều trị cho bệnh nhân

2.3.3.I Hiệu quả điều trị

♦♦♦ Chỉ sổ đường huyết lúc đổi

- Đánh giá và so sánh mức độ giảm đường huyết lúc đói ở hai nhóm tại thời điểm kết thúc nghiên cứu (t3) so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu (to)

2 2

- Đánh giá và so sánh kết quả kiểm soát đường huyết lúc đói của hai nhóm tại thời điểm t3 Mức độ kiểm soát đường huyết được đánh giá theo tác giả

Tạ Văn Bình [Bảng 2.2]

❖ Đánh giá sự thay đổi chỉ sổ khối cơ thể (BM1) của hai nhỏm ở thời điểm kết thủc nghiên cứu.

♦♦♦ Lipid huyết

- Đánh giá và so sánh mức giảm cholesterol toàn phần và triglycerid ở

thời điểm kết thúc nghiên cứu

- Đánh giá và so sánh mức độ kiểm soát lipid huyết tại thời điểm kết thúc (t3) của hai nhóm theo tiêu chuẩn ở bảng 2.2

2.3.3.2.Theo dõi TDKMMcủa thuốc trong quá trình nghiên cứu

♦> TDKMM của thuốc biểu hiện trên lâm sàng

♦♦♦ TDKMM của thuốc ảnh hưởng trên chức năng gan, thận thông qua các chỉ sổ xét nghiệm hóa sinh máu ASAT, ẢLAT, Creatỉnỉn, Ure.

Bảng 2.3 Giá trị bình thường của các chỉ số ASAT, ALAT, Creatinin, Ure [5]

có ý nghĩa thống kê nếu p< 0,05

2 4

PHẦN III KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN

Tổng số có 74 bệnh nhân được lấy vào nghiên cứu, trong đó nhóm điều trị bằng gliclazid đơn độc (nhóm G) có 31 bệnh nhân và nhóm điều trị bằng gliclazid kết hợp với metformin (nhóm GM) có 43 bệnh nhân

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN c ứ u

3.1.1.Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu:

và ngoài nước tỷ lệ mắc ĐTĐ ở nữ luôn luôn cao hơn nam Theo nghiên cứu của Nguyễn Hải Thủy và Nguyễn Đức Quang, tỷ lệ nữ bệnh nhân chiếm tới 70% [9]

-25