Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor

Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên kí sinh trùng sốt rét thực nghiệm của dẫn xuất artemisinin gắn fluor

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGHIÊN CỨU ĐỘC ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG TRÊN KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT THựC NGHIỆM CỦA DẪN XUẤT ARTEMISININ GẮN FLUOR ( KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2000- 2005 ) Người hướng dẫn : TS. NGUYỄN XUÂN TRƯỜNG TS. TRƯƠNG VĂN NHƯ Nơi thực hiện ; VIỆN SỐT RÉT KST - CT TW Thời gian thực hiện : 10/2004 - 4/2005 HÀ NỘI 5- 2005 í è s € ẩ m ( 0 M (Đểẩạt được những quả trong quá trình nghiên cứu ểề tài nảy, tồi ấã ấược các thầy cô ßido ẫưóng ấẫn chi sảo nũỉệt tìníi. Vói ßnß ^n fi trọng và Siết ơn sâu sắc, tôi jận chân tíiành cầm ơn: Ts. 9i£uyen Xuân Thtdnß ‘25’. Trươtĩ£ Văn íNíiư Là nẫững người trực tữ ị hưóng cC ẩ n tôi trong quá trình tdực íiiện ^ o ấ íuận này. ‘Toi jận cíiân tíiành cảm ơn các tdầy cô, anh cfd nßimn cứu, ^ tíiuật vừn tại Viện Sốt %ySinH ‘Trùng Côn Tninß Trung Vơng, Sộ môn ấược [ý, các Sộ môn và cácpãòng San trường đại học (Dược !Hâ !Nọi đã tận tìníi fiu0nß dẫn, ßitip đõ và tạo ấ i ề u tíiuận Cợi cho tôi hoàn thàníi ^ o á Cuận tốt ngßiäp nảy. Xin cầm ơn cíia mẹ, người tẫân và Sạn Sè ấãgiúp đd, ấộng viên tồi trong suốt quá trìníi tíiực hiện đề tài này. Hà Nội ngày 27 tháng 5 năm 2005 SinH vữn: (Đô ĩCữu ‘Tài CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT - KSTSR - BNSRAT - WHO (World Health Organization) -ART - DHA - P. - LD5Q (Lethal Dose 50%) - IC^o (Inhibitory Concentration 50%) Ký sinh triàng sốt rét Bệnh nhân sốt rét ác tính Tổ chức y tế thế giới Artemisinin Dihydroartemisinin Plasmodium Liều chết 50% động vật thí nghiệm. Nồng độ ức chế 50% ký sinh trùng phát triển MIC (Minimum Inhibitory Concentration) Nồng độ tối thiểu ức chế ký sinh trùng phát triển BB 101 lO a-trifluoromethyl dihydroartemisinin BB 134 16-piperazinoethanol lOa- triíluormethyl- anhydrodihydroartemisinin MỤC LỤC Đặt vấn đ ề 1 Phần l.Tổng quan 2 1.1. Tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam 2 1.2. Tmh hình nghiên cứu artemisinin và các dẫn xuất 4 1.2.1. Nguồn gốc, cấu trúc và tích chất của artemisinin 4 1.2.2. Một số dẫn xuất của artemisinin 4 1.2.3. Hoạt tính chống sốt rét của artemisinin và dẫn xuất 5 1.2.4. Cơ chế tác dụng của artemisinin và dẫn xuất 5 1.2.5. Nhược điểm của artemisinin và các dẫn xuất 6 1.3. Tình hình nghiên cứu dẫn xuất artemisinin gắn fluor 7 1.3.1. Sơ lược qui trình tổng hợp các dẫn xuất artemisinin gắn fluor 7 1.3.2. Đặc điểm và quá trình nghiên cứu các dẫn xuất artemisinin gắn fluor 8 1.4. Các kỹ thuật liên quan đến nghiên cứu 12 1.4.1. Kỹ thuật nghiên cứu in vitro 12 1.4.2. Kỹ thuật nghiên cứu in vivo 13 Phần 2.Thực nghiệm và kết quả . 14 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 14 2.1.1. Nguyên vật liệu 14 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 14 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 18 2.2.1. Xác định độc tính cấp LD50 của BB 134 18 2.2.2. Thử nghiệm in vitro trên Plasmodium falciparum nuôi cấy 21 2.2.3. Thử nghiệm in vivo trên mô hình chuột nhắt nhiễm Plasmodium berghei 23 2.3. Bàn luận 27 Phần 3. Kết luận và đề xuất 31 Tài liệu tham khảo ĐẬT VẤN ĐỂ Sốt rét là một bệnh truyền nhiễm khá phổ biến trên thế giới. Trong thời gian gần đây sốt rét có chiều hướng gia tăng, đặc biệt là tại các vùng khí hậu nhiệt đới và cận nhiệt đói. Khó khăn nhất trong công tác phòng chống sốt rét là do ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) Plasmodium falciparum ị p. falciparum) đã kháng lại chloroquin và hầu hết các thuốc sốt rét khác. Sự kháng thuốc sốt rét của p. falciparum đã làm tăng số người mắc sốt rét, tăng các vụ dịch và tăng tỷ lệ tử vong. Artemisinin được các nhà khoa học Trung Quốc chiết xuất lần đầu tiên vào năm 1972 từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L), sau đó nhanh chóng trở thành một thuốc điều trị sốt rét hàng đầu, đặc biệt là sốt rét ác tính. Sau đó nhiều dẫn xuất mới của artemisinin đã được bán tổng hợp như: dihydroartemisinin, artesunat, tuy nhiên cũng giống như artemisinin tất cả các thuốc này đều có nhược điểm là tỷ lệ tái phát vẫn còn rất cao. Do đó, mục tiêu hiện nay của các nhà khoa học là tìm ra một thuốc điều trị sốt rét mới vừa có khả năng cắt sốt nhanh lại vừa giảm thiểu tỷ lệ tái phát. Một trong các dẫn xuất được quan tâm nhiều nhất là các dẫn xuất của artemisinin gắn flúor. Các nhà khoa học Pháp đã nghiên cứu và tổng hợp thành công dẫn xuất của artemisinin gắn flúor ký hiệu là BB 134. Những thử nghiệm ban đầu tại Pháp cho thấy thuốc có nhiều triển vọng trong điều trị sốt rét. Trong khuôn khổ công trình nghiên cứu hcfp tác giữa Viện SR KST- CT TW và nhóm nghiến cứu CNRS- BIOCIS, Khoa dược, Đại học Paris XI, Chatenay- Malabry 92296, France về đề tài “ Tổng hợp và phát triển tiền lâm sàng các dẫn xuất gắn flúor”, chúng tôi thực hiện một phần nhánh đề tài: ''Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên ký sình trùng sốt rét của dẫn xuất artemisinin gắn flúor BB 134” với mục tiêu: 1. Xác định độc tính cấp (LD50) của BB 134. 2. Đánh giá tác dụng trên KSTSR p. falciparum nuôi cấy và trên chuột nhắt trắng nhiễm KSTSR p. bergei của chất BB 134. PHẦN 1. TỔNG QUAN 1.1. Tình hình sốt rét trên thế giới và Việt Nam 1.1.1.Tình hình sốt rét trên thế giới: Ngày nay trên thế giới sốt rét (SR) vẫn là một bệnh truyền nhiễm phổ biến, ảnh hưởng rất lớn đến sức khoẻ con người cũng như sự phát triển kinh tế xã hội của các nước trên thế giói. Bệnh SR phân bố rộng khắp tất cả các vùng trên thế giới nhưng chủ yếu tập trung ở vùng khí hậu nhiệt đói và cận nhiệt đới như: các nước phía nam sa mạc Sahara, Đông Nam Á, Ấn Độ, Châu Đại Dương, Trung và Nam Mỹ [24]. Hiện nay SR lưu hành ở hơn 100 quốc gia và vùng lãnh thổ, mỗi năm có từ 300 - 500 triệu ngưctì mắc SR và khoảng 1 -1,5 triệu người tử vong vì SR [29, 30]. WHO đã đề ra chiến lược thanh toán SR toàn cầu vào năm 1955 với việc kết hợp sử dụng DDT diệt muỗi, sử dụng thuốc chống SR và giám sát chặt chẽ dịch bệnh. Tuy nhiên chỉ sau đó vài năm dịch bệnh lại bùng phát trở lại [23]. Nguyên nhân chủ yếu gây bùng phát trở lại của dịch SR trên thế giới là do sự gia tăng kháng thuốc của KSTSR, đặc biệt là KST p. falciparum. Chủng KST p. falciparum không chỉ kháng chloroquin mà còn kháng nhiều loại thuốc khác như hỗn hợp pyrimethamin- sulfadoxin, giảm nhạy với quinin, mefloquin. Những vùng có tỷ lệ kháng cao là Thái Lan, Việt Nam, Campuchia, vùng Amazon của Nam Mỹ và đang gia tăng ở Đông Phi [21]. Chính sự kháng thuốc hiện nay đang là một trở ngại lớn cho công tác phòng chống SR trên thế giới và tại mỗi quốc gia. Chính vì vậy, nhu cầu về thuốc SR mới đang là vấn đề cấp thiết hơn bao giờ hết để thực hiện mục tiêu này. 1.1.2. Tình hình ở Việt Nam: Việt Nam nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới gió mùa, nhiệt độ và độ ẩm rất thích hợp cho bệnh SR lưu hành và phát triển. Hiện tại Việt Nam có hơn 3/4 diện tích và trên 1/3 dân số sống trong vùng có SR lưu hành [9]. Trước năm 1980, tuy có nhiều biện pháp phòng chống SR nhưng SR chỉ giảm một thời gian và lại bùng phát trở lại với đỉnh cao là năm 1991 với số người mắc trên 1 triệu người và 4.646 người tử vong [2]. Những năm sau đó tỷ lệ mắc và tử vong có giảm nhưng diễn biến còn rất phức tạp. Bảng 1.1. Diễn biến sốt rét năm 1991- 2003 [2,18] Năm BNSR BNSRAT Sô vụ dịch SR Tử vong 1991 1.091.257 31.741 144 4.646 1995 666.153 4.222 3 348 2 00 0 293.016 1.161 2 148 200 1 257.793 878 1 91 2 00 2 185.529 599 0 50 2003 164.706 423 2 50 Việc bùng phát SR ở nước ta như vậy nguyên nhân chủ yếu cũng là do KSTSR kháng thuốc đặc biệt là p . falciparum. Năm 1961 đã phát hiện KSTSR p. falciparum kháng chloroquin tại Nha Trang , cho đến năm 1995 đã xác định p. falciparum kháng chloroquin tại 100% vùng SR ở các tỉnh miền Nam và lan rộng ra nhiều tỉnh miền Bắc [16]. KST p. falciparum đã kháng chloroquin và hầu hết các thuốc điều trị sốt rét khác như: hỗn hcfp sulfadoxin- pyrimethamin, primaquin, quinin Đối với artemisinin và các dãn xuất như artesunat, dihydroaitemisinin, chưa thấy hiện tượng kháng thuốc nhưng trong điều trị thường xảy ra tái phát với tỷ lệ khá cao như artemisinin; tái phát 36,9% [11], artesunat liệu trình 5 ngày: tái phát sớm khoảng 30% [13]. Tình hình KSTSR kháng thuốc ở Việt Nam ngày càng phức tạp và lan rộng. Chính vì vậy việc nghiên cứu và tổng hợp ra những thuốc diệt KSTSR kháng thuốc trong thời điểm hiện nay là rất cần thiết. 1.2. Tình hình nghiên cứu artemisinin và các dẫn xuất 1.2.1. Nguồn gốc, cấu trúc và tích chất của artemisinin Artemisinin là một hoạt chất chống SR được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa vàng tên khoa học là Artemisia annua L., họ cúc Arteraceae. Artemisinin có công thức phân tử là CjsHjiOj, với công thức cấu tạo đươc xác đinh như sau: 15 C H 3 Hình 1.1. Công thức cấu tạo của artemisinin Artemisinin là 1 sesquiterpen lacton có cầu peroxid nội phân tử, trong đó hoạt tính chống SR chủ yếu dựa vào cầu peroxid này. Trong công thức trên vòng A là dạng cycloxan, vòng D là vòng lacton, còn vòng B và c đều là dị vòng bão hoà trong đó vòng c là một trioxan, dạng có liên quan đến hoạt tính chống SR của artemisinin [12]. Artemisinin ít tan trong cả dung môi phân cực và không phân cực, rất dễ thủy phân vòng lacton trong dung môi phân cực. Do vậy sinh khả dụng (SKD) và độ bền vững của artemisinin không cao. Đây cũng chính là những hạn chế của artemisinin khi sử dụng làm thuốc điều trị [14]. 1.2.2. Một số dẫn xuất của artemisinin Nhằm tăng cường hiệu lực chống SR và khả năng hoà tan của artemisinin, năm 1976 các nhà khoa học Trung Quốc đã tiến hành thay đổi cấu trúc hoá học của artemisinin bằng cách khử hoá artemisinin bằng natri borohydric tạo ra dihydroaitemisinin (DHA). Từ DHA các nhà khoa học tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất acetal bằng các phản ứng ether hoá và este hoá [12]. 15 QH3 R= -H : dihydroartemisinin (DHA) R= - CH3 : artemether R= -C2H5 : arteether R=-CO-CH2-CH2-COONa: artesunat R= -0 -CH2-C6ỈỈ4-C0 0 N a; aitelinat Hình 1.2. Công thức cấu tạo các dẫn xuất của artemisinin 1.2.3. Hoạt tính chống sốt rét của artemisinin và dẫn xuất Artemisinin và các dẫn xuất có nhiều ưu điểm mà các thuốc chống SR trước không có như: chúng diệt nhanh các thể phân liệt trong máu và không có sự đề kháng chéo với các thuốc SR khác. Các nghiên cứu cho thấy với nồng độ 10'^ mol/1 KST p. falciparum hoàn toàn bị ức chế không phát triển in vitro được và thuốc có tác dụng trên cả KSTSR nhạy và kháng thuốc [5]. Nhóm thuốc này nhanh chóng làm sạch KSTSR trong máu bệnh nhân kể cả KSTSR đa kháng với thòi gian làm sạch trung bình là 2 ngày, thời gian cắt sốt cũng tương tự [1]. Các thử nghiệm trên các chủng p. bergei, p.cylnomolgy và p.knowlesi đều cho thấy các dẫn xuất khác đều có tác dụng tốt hofn artemisinin, trong đó DHA là có tác dụng tốt nhất trong nhóm [25]. Cũng theo các nghiên cứu này cho thấy, nhóm thuốc này có tác dụng không đáng kể tới giao bào p. falciparum khi non (ở nồng độ gấp 1 00- 1000 nồng độ diệt thể vô tính) và không có tác dụng với thể tiền hồng cầu cũng như với thoa trùng. Do đó trong điều trị artemisinin và các dẫn xuất thường được kết hợp vói các loại thuốc khác như: primaquin nhằm diệt hết các thể của KSTSR. 1.2.4. Cơ chế tác dụng của artemisinin và dẫn xuất Theo Meshnick, artemisinin và các dẫn xuất đều có một cơ chế tác dụng chung, đó là thông qua cầu peroxit nội phân tử (hình 1.3). Khi vào máu thuốc gắn với hemozoin- dạng polymer của hem được tích luỹ trong các không bào tiêu hoá sau khi KST sốt rét tiêu hoá hemoglobin, hemozoin (có chứa Fe^"^) khử nhóm peroxit tạo ra các gốc tự do. Chính các gốc tự do này gây ra các tổn hại tế bào KST sốt rét như: peroxy hoá lipid, oxy hoá protein, alkyl hoá protein, và tiêu diệt chúng [28]. Do hemozoin là sản phẩm của KSTSR sau khi tiêu hoá Hb nên thuốc chủ yếu tập trung trong các hồng cầu nhiễm. Điều này giải thích tại sao nhóm thuốc này lại diệt KST sốt rét nhanh hơn hẳn các nhóm thuốc trước đó. Cơ chế tác dụng này được củng cố thêm nhờ rất nhiều thí nghiệm như sự ức chế tác dụng của thuốc bằng các chất khử (phá huỷ cầu peroxit) như: a - tocoferol, vitamin c, trái lại các chất ức chế tổng hợp glutathion lại tăng cường tác dụng của thuốc. Ngoài ra, nghiên cứu cấu trúc p. falciparum còn cho thấy các tổn thương của KST ở không bào tiêu hoá, ti lạp thể và màng tế bào [28]. H^c Activatmn Fe (fre® or h#rri©-boynci) (fr®# radical m @iectrophiỉỉc intermediate) A lkvtn tton lyialaria target proteins Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của artemisinin và dẫn xuất [28]. 1.2.5. Nhược điểm của artemisinin và các dẫn xuất Khi sử dụng đưcmg uống artemisinin và các dẫn xuất này đều bị thuỷ phân mạnh bởi acid dịch vị; artemisinin bị thuỷ phân vòng lacton, trong khi đó các dẫn xuất acetal bị thuỷ phân nhóm acetal tại Cio (tạo ra DHA). Do đó, SKD của thuốc giảm và thuốc hấp thu chậm hơn. Các nghiên cứu về SKD của arteether cho thấy ở điều kiện dịch axit pH = 2,0; nhiệt độ 37°c, arteete không [...]... giảm [1] Ngoài ra, theo các nghiên cứu tại Pháp cho thấy các sản phẩm thuỷ phân và oxy hoá của các dẫn chất acetal còn gây độc đối với thần kinh trên chuột thí nghiệm [24] 1.3 Tình hình nghiên cứu dẫn xuất artemisinin gắn fluor 1.3.1 Sơ lược qui trình tổng hợp các dẫn xuất artemisinin gắn fluor Các nhà khoa học Pháp đã nghiên cứu và tổng hợp ra các hợp chất artemisinin gắn fluor trong đó có BB 134 Công... định độc tính cấp trên chuột theo đường uống và đánh giá tác dụng trên chuột nhiễm p.berghei với hai phác đồ 100 mg/kg và 50 mg/kg Vì vậy chúng tôi đề xuất tiếp tục nghiên cứu thêm về: - Độc tính cấp trên các động vật cao cấp hơn với - Tác dụng của BB 134 với nhiều liều điều trị khác nhau để tìm ra liều phù hợp, có hiệu lực trên chủng KST kháng thuốc nhằm mục đích hoàn thiện quá trình nghiên cứu tiền... chất này trên KSTSR cả in vitro và in vivo Thử nghiệm tại Pháp cho thấy BB 101 không có dấu hiệu độc thần kinh đối với chuột thí nghiệm Còn thử tác dụng in vivo và in vitro BB 101 cho tác dụng hơn hẳn DHA và các dẫn xuất của chúng trên cả đường uống và đường phúc mạc [24] Tại Việt Nam, BB 101 đã được thử nghiệm tại Viện sốt rét - KST- CT T ư năm 1999 Kết quả nghiên cứu cho thấy BB 101 có tác dụng diệt... cho nuôi cấy, đánh giá tác dụng của thuốc là những chất đạt tiêu chuẩn đang được sử dụng tại Khoa nghiên cứu điều trị sốt rét Viện SR KST- CT TW * Chủng ký sinh trùng sốt rét - Chủng KSTSR p bergei của Khoa Nghiên cứu điều trị sốt rét Viện SR KST- CT gồm có: + Chủng p bergei nhạy với chloroquin - kí hiệu (T) + Chủng p bergei kháng chloroquin - kí hiệu (K70) - Các phân lập p falciparum thử nghiệm (được... KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT KẾT LUẬN Trong thòi gian cho phép chúng tôi đã hoàn thành các mục tiêu đã đặt ra của đề tài là: 1 Xác định độc tính cấp của BB 134 đường uống trên chuột nhắt trắng: LDso= 288,55 ± 11,08 mg/kg 2 Đánh giá tác dụng của BB 134 trên KSTSR thực nghiệm 2.1 Đánh giá tác dụng của BB 134 trên KSTSR p falciparum nuôi cấy - Đối với chủng p falciparum nhạy chloroquin; + Nồng độ ức chế 50% KST... 2.3.1 Độc tính cấp của BB 134 Theo kết quả thực nghiệm trên chuột nhắt trắng, với đường uống BB 134 có LD50 là: 288,55 ±11.08 mg/kg cân nặng Theo Perching [6 ], với LD50 ta có thể đánh giá mức độ độc của thuốc khi dùng trong điều trị thông qua tỷ số liều hiệu lực/liều độc (curative/toxic: C/T) Với cách đánh giá này, tỷ số C/T của chloroquin theo kết quả nghiên cứu của Benazet là: 150/400 (« 0,375), của. .. 150/400 (« 0,375), của artesunat là 27,8/1180 (« 0,024), của SR4 (hoạt chất điều trị sốt rét của Nha Đàm Tử) là 30/105,63 (« 0,29) và của một dẫn xuất của artemisinin gắn fluor BB 101 (lOa- trifluormethylhydroaitemisinin) theo kết quả nghiên cứu của Viện SR KST- CT T ư là: 50/820 (« 0,06) Theo kết quả nghiên cứu, chúng tôi xác định được tỷ số C/T của BB 134 là: 100/288 (« 0,347) Như vậy kết quả này cho... bệnh trên chuột (do Vinke và Lips tìm ra năm 1948) và trên khỉ (Maier phát hiện ra năm 1907) Mở đầu cho nghiên cứu trên mô hình SR thực nghiêm là thử thuốc trên p.relictum à ngan do Poehl đề xuất năm 1926 [19] Cho đến nay chủ yếu chỉ có 3 loại vật chủ trên (lông vũ, chuột, khỉ) được sử dụng trong nghiên cứu Tuy nhiên mô hình nghiên cứu trên Plasmodium bergei ờ chuột vẫn được sử dụng nhiều nhất trong nghiên. .. đồ tổng hợp các dẫn xuất artemisinin gắn Flour [24] 1.3.2 Đặc điểm và quá trình nghiên cứu các dẫn xuất artemisinin gắn flúor Để khắc phục nhược điểm kém bền tại vị trí Cjo của artemisinin và các dẫn xuất trước các nhà khoa học đã tìm cách thay thế nhóm -C=0, nhóm acetal và hemiacetal ở Cio bẵng các nhóm chức bền vững hơn nhằm tăng độ bền với các enzm oxy hoá và ngăn cản sự thuỷ phân của acid dạ dày... OH ( I ) : lOa- trifluoromethyl dihydroartemisinin (BBIOI) -O H (II): Nu = : 16-piperazinoethanol 10 a-trifluormethylanhydrodihydroaitemisinin (BB 134) Hình 1.4 Công thức cấu tạo của các dẫn xuất artemisinin gắn fluor [24] Để tổng hợp ra các dẫn xuất artemisinin gắn fluor, từ BB 101 người ta loại nước tạo ra 10 -trifluoromethyl anhydrodihydroartemisinin, từ đó tổng hợp ra các dẫn xuất khác theo sơ đồ . Hoạt tính chống sốt rét của artemisinin và dẫn xuất 5 1.2.4. Cơ chế tác dụng của artemisinin và dẫn xuất 5 1.2.5. Nhược điểm của artemisinin và các dẫn xuất 6 1.3. Tình hình nghiên cứu dẫn xuất. Dược HÀ NỘI NGHIÊN CỨU ĐỘC ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG TRÊN KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT THựC NGHIỆM CỦA DẪN XUẤT ARTEMISININ GẮN FLUOR ( KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2000- 2005 ) Người hướng dẫn : TS. NGUYỄN. hợp và phát triển tiền lâm sàng các dẫn xuất gắn flúor”, chúng tôi thực hiện một phần nhánh đề tài: '&apos ;Nghiên cứu độc tính cấp và đánh giá tác dụng trên ký sình trùng sốt rét của dẫn