Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat

Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat

. - — - - - . ~ m BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI c a LẠI THỊ VÂN QUỲNH NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ TÁ Dược DẬP THẲNG t ừ TINH BỘT VÀ CALCIPHOSPHAT (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006) Người hướng dẫn : Th.s. Nguyễn Thanh Hải Nơi thực hiện : Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : Từ tháng 2 - 5/2006 'X V -:' [ ^ '-ị \ V"' , ị \ . / HÀ NỘI, Th ẦnG 5 -N ảÌ\Í 2006 ÍẨ' ^ f í í - (■ ỉf l ' LỜI CẢM ƠN ^ ầ u íiê*L, tÃi æitt g jïi Lồi eỏầềt ổtt ehútL th íin lì tm. »Au »Ẩíi tở i Çfh.&. QlgẮiụỉn. ^kxuíh 'Jôải Là nạưồi đ ã tậiL tin h kưếnạ. ỉlẪn , ehi Ixảtì^ eh& tồ i ¡toàn ihàn h đ ề tà i nàụ,. Q 'è i e ũ tt^ æ in . e ả tn ờ n ÇÎS. ^ h ạ m . ^ h ị Æ h ih 'T ô u í, Q%.cỹ. O ỉụ u Ị i ỉtt Qhị Q'ríj'ih ỉũ th u ậ t úiêti (S ừ/ Q'hj. Çîhajttq, íMiig, ftáí!. thuụ. eià, k ĩ thuậ t íùẾtL '^vưềềtq, tt&e. Œ)u’de. Jôà Qlội tió i eluiHjQ. lùi n iềtt ^jà*ijq, nụhìĩfL n)ưđe.f fJtềnjạ. ^JtưJ) n é i ríÀng, đ ã ụiúệL đẵ, tựj& điều kiên IhuătL Lời eh<% tề i qu ả trin h thựe. hiệrt kítớú Luận. ^xiối íùutg,^ lồ i m uốn Imy. tấ íấn t lànạ. l%iâ ổn. ííủíL tn ltdi đĨM ỉ%i g ia đinh-nhù’*íạ. iiụ ưềi i tX i gỉÚỊt ítăf đầttạ, ũiỀtt ts i k hi thu’A hiỈM k h ơ Á l u Ộ Ệ t h A ị ị , , Qtội, tiụàụ. 12 íhÁtiụ. 05 tiàtwL 2006 Sh ih tùỀtt £ xịì Çîhi. (J)átt Qjuặnh MỤC LỤC Trang ĐẶT VÂN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Phưcỉng pháp dập thẳng 2 1.1.1. Định nghĩa 2 1.1.2. ưu nhược điểm 2 1.1.3. Yêu cầu đối với tá dược dập thẳng 3 1.2. Một số tính chất của tá dược dập thẳng 3 1.2.1. Các tính chất của tá dược 3 1.2.2. Các tính chất của viên ảnh hưởng bởi tá dược 5 1.2.3. Một số tá dược dập thẳng hay gặp 6 1.3. Vài nét về calci phosphat và tinh bột 9 1.3.1. Calci phosphat 9 1.3.2. Tinh bột 10 1.4. Phương pháp tạo hạt tầng sôi 11 1.4.1. Nguyên lý tạo hạt tầng sôi 11 1.4.2. ưu nhược điểm của phương pháp tạo hạt tầng sôi 12 1.4.3. Thiết bị tầng sôi 12 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14 2.1. Nguyên vật liệu 14 2.1.1. Nguyên liệu và hoá chất 14 2.1.2. Dụng cụ, thiết bị 14 2.2. Phương pháp thực nghiệm 14 2.2.1. Xác định mất khối lượng do làm khô 14 2.2.2. Phương pháp tạo hạt 15 2.2.3. Phưcỉng pháp đánh giá hạt 16 2.2.4. Phương pháp bào chế viên 18 2.2.5. Phương pháp đánh giá viên 18 2.3. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19 2.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tinh bột đến khả năng chịu nén của hạt dicalci phosphat bào chế theo phương pháp xát hạt 19 2.3.2. Nghiên cứu tạo hạt dicalci phosphat và tinh bột bằng phương pháp tầng sôi 25 2.3.3. Khảo sát ảnh hưởng các tá dược tới một số tính chất của viên nén vitamin Bj 34 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40 Kết luận 40 Đề xuất 40 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT DĐVNIII Dược điển Việt Nam III KTTP Kích thước tiểu phân USP United State Pharmacopeia ĐẶT VÂN ĐỂ Phương pháp dập thẳng là phương pháp dập viên mới so với phương pháp tạo hạt truyền thống với những ưu điểm nổi bật như: tính kinh tế cao, tiết kiệm chi phí đầu tư thiết bị, nhà xưởng, nhân công, ổn định dược chất. Tuy nhiên, số dược chất có khả năng trơn chảy tốt, chịu nén tốt để có thể dập thẳng không nhiều. Vì vậy, muốn dập thẳng cần phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất. Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, lượng tá dược có thể lên đến 70-75% khối lượng viên, trong trường hợp đó tá dược dập thẳng là yếu tố quyết định sự thành công của phương pháp dập viên [1]. Nhưng hiện nay, số lượng các loại tá dược dập thẳng không nhiều, trên thị trường phổ biến là: Avicel PHI02, Fast-Flo lactose, Emcompress, Starch 1500 , đa số là các tá dược ngoại nhập với giá thành khá cao, làm tăng chi phí sản xuất và giá thành sản phẩm, hạn chế ứng dụng phương pháp dập thẳng trong sản xuất. Trong khi đó, các muối calci phosphat và tinh bột là những nguyên liệu tương đối dễ kiếm và rẻ tiền ở nước ta. Dicalci phosphat có khả năng trơn chảy tốt nhưng khả năng chịu nén không cao [9], có thể tạo hạt với tinh bột để cải thiện tính chịu nén, giúp trơn chảy tốt hơn và có thể dập thẳng được. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat” với các mục tiêu sau: /. Khảo sát ảnh hưởng của tinh bột đến đặc tính chịu nén của dicalcỉ phosphat. 2. Điều chế hồn hợp tá dược dỉcalci phosphat và tinh bột bằng phương pháp tầng sôi. 3. Khảo sát tính chất của sản phẩm thu được và so sánh với một số tá dược dập thẳng thông dụng hiện nay. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG 1.1.1. Định nghĩa [6], [12] Dập thẳng là phưcmg pháp dập viên trong đó viên được tạo thành khi dập trực tiếp hỗn hợp bột dược chất và tá dược thích hợp sau khi hỗn hợp này chảy một cách đồng nhất vào cối của máy dập viên. Các dược chất có thể được bao lên một tá dược khác nhưng nói chung dập thẳng được coi như không qua giai đoạn tạo hạt. 1.1.2. ưu nhược điểm [1], [6], [12] So với phương pháp tạo hạt truyền thống, phương pháp dập thẳng có những ưu điểm sau: • Tính kinh tế cao: do dập thẳng không qua giai đoạn sấy, tạo hạt nên giảm thời gian sản xuất, giảm lao động, thiết bị tham gia vào quá trình dập viên và kiểm soát các giai đoạn, do đó giảm chi phí sản xuất. • Tránh được tác dụng của nhiệt và ẩm đối với dược chất vì không qua giai đoạn tạo hạt ướt và sấy khô, do đó góp phần ổn định dược chất và là phương pháp dập viên phù hợp với các dược chất dễ hỏng bởi nhiệt và ẩm. • Viên thường dễ rã, rã nhanh hơn phương pháp xát hạt ướt. Do khi sản xuất vói phương pháp xát hạt ướt dược chất bị liên kết chặt vào các thành phần khác thông qua tá dược dính làm kéo dài thời gian rã, nhất là các tá dược dính như gelatin, gôm arabic. Mặt khác, tạo hạt còn làm giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan, làm giảm tốc độ hoà tan ban đầu của dược chất. Tuy nhiên, viên dập thẳng thường có độ bền cơ học không cao, chênh lệch hàm lượng giữa các lô mẻ sản xuất nhiều khi khá lófn, ít dược chất có khả năng trơn chảy và chịu nén tốt nên khó lựa chọn công thức dập viên, giá thành của các tá dược dập thẳng thường cao. 1.1.3. Yêu cầu đối với tá dược dập thẳng [1], [6] Khi dập thẳng khối bột thuốc không qua giai đoạn tạo hạt mà chảy thẳng vào cối dập viên vì vậy tá dược dập thẳng cần thoả mãn những yêu cầu sau; - Có độ trơn chảy tốt để đảm bảo đồng đều phân liều - Khả năng chịu nén tốt để giúp hình thành viên - Kích thước tiểu phân, tỷ trọng nằm trong một giới hạn nhất định để tránh phân lớp trong phễu phân phối hạt, và có tỷ lệ bột mịn nhất định để lấp đầy khoảng trống giữa các tiểu phân lớn. Rất ít các tá dược thoả mãn tất cả yêu cầu trên, do đó cần phải nắm rõ tính chất của từng tá dược khi thiết kế công thức dập viên. 1.2. MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA TÁ Dược DẬP THẲNG 1.2.1. Các tính chất của tá dược 1.2.1.1. Kích thước tiểu phân và phân bố kích thước tiểu phân Phân bố KTTP bột biểu thị mức độ phân bố kích thước của các hạt trong toàn khối bột. Phân bố KTTP được tính theo % khối lượng các phân đoạn KTTP do các tiểu phân không phải hình cầu và kích thước cũng khác nhau [6], [13]. KTTP của hạt liên quan đến khả năng trơn chảy của khối hạt: hạt nhỏ thường có xu hướng kết tập do lực hút giữa các tiểu phân lớn và khi KTTP <10 |Lim lực liên kết tiểu phân lớn hơn trọng lực làm hạt không chảy được [8], [9]. ♦ Cách xác định: có 3 cách hay được dùng [8], [13], [15] - Dùng rây định cỡ: đơn giản, dễ làm. Hạt được đặt trên một chồng 5 - 6 rây có kích thước mắt rây giảm dần, rung lắc với tần số xác định để thu được các tiểu phân trên mỗi rây. Phương pháp này chịu ảnh hưởng của kích thước, hình dạng tiểu phân; khi tốc độ lắc cao và thời gian lắc kéo dài có thể gây vỡ tiểu phân và không thuận tiện khi KTTP <100 |j,m. - Dùng máy quét laser: ít dùng khi KTTP lớn. - Sử dụng kính hiển vi. 1.2J.2. Tỷ trọng [8], [13] Tỷ trọng của hạt ảnh hưởng đến khả năng chịu nén, lỗ xốp, khả năng hoà tan và các đặc tính khác của viên. Hạt có tỷ trọng lớn, cứng cần lực dập cao hơn để tạo thành liên kết trong viên, nếu lực dập lớn có thể làm tăng thời gian rã của viên. Khi một hỗn hợp bột có các thành phần có tỷ trọng chênh lệch sẽ có sự phân lớp khối bột trong phễu của máy dập viên và có thể ảnh hưỏfng đến khả năng phân liều của khối bột. Khác với các chất lỏng, trong cấu tạo các hạt chất rắn tồn tại các khoảng trống (lỗ xốp), do đó, cần phân biệt các khái niệm sau: -T ỷ trọng thật: là khối lượng của một đơn vị thể tích chất đó trong điều kiện độ xốp của bột bằng không. Để xác định tỷ trọng thật người ta sử dụng picnomet. - Tỷ trọng thô (bulk): là khối lượng của 1 đơn vị thể tích bột bao gồm cả thể tích các lỗ xốp. - Tỷ trọng biểu kiến (tapped): là tỷ trọng khối bột trong điều kiện được rung lắc để tiểu phân được xếp đặc khít tạo thành thể tích tối thiểu. Tần số gõ cần đảm bảo độ lặp lại của quá trình đo và không gây vỡ tiểu phân hay thay đổi phân bố KTTP. 1.2.13. Độ trơn chảy [6], [8], [15] Độ trơn chảy biểu thị mức độ linh hoạt của hạt, giúp hạt chảy dễ, đều đặn vào cối của máy dập viên, do đó ảnh hưởng trực tiếp đến độ đồng đều phân liều của dạng thuốc (đồng đều khối lượng và hàm lượng). Hạt có hình cầu trơn chảy tốt nhất [8]. ♦ Các cách xác định: - Đo góc nghỉ của khối bột hình nón sau khi cho khối bột chảy qua một phễu có hình dạng và kích thước xác định lên một mặt phẳng. - Đo tốc độ trơn chảy của bột khi cho chảy qua một phễu xác định lên một cân đĩa và ghi lại khối lượng bột theo thời gian. Nếu bột chảy đều, đồ thị tốc độ chảy-thời gian là đường thẳng, nếu không đều đồ thị có hình dạng bất thường. - Xác định chỉ số Carr: biểu thị khả năng chịu nén (C) [2], [8], [10], [15] [19] ^bk Trong đó: là tỷ trọng biểu kiến, dg là tỷ trọng thô của bột. c càng lớn, khả năng chảy của bột càng kém: Khi C: <15 trơn chảy tốt; khi c trong khoảng 16-20: trơn chảy tương đối tốt; khi c trong khoảng 21 - 25: bột có thể chảy được; khi c >26; trơn chảy kém [19]. 1.2.2. Các tính chất của viên ảnh hưởng bởi tá dược 1.2.2.1. Độ cứng (tensile strength) [9], [13], [18] Độ cứng của viên là một trong các đại lượng thể hiện độ bền cơ học của viên, được tính bằng công thức: Tĩáh Trong đó: T là độ cứng, d là đường kính và h là bề dày của viên, F là lực bẻ vỡ viên. Đơn vị: kg/cm^, N/cm^. Tương quan giữa lực dập và độ cứng biểu thị khả năng chịu nén của khối bột. Bột có khả năng chịu nén tốt khi dập với lực nhỏ cũng thu được viên có độ cứng lớn (độ bền cơ học cao). 1.2.2.2. Độ mài mồn/ Độ bở [1], [13], [19] Độ mài mòn cũng là một đại lượng xác định độ bền cơ học của viên. Đại lượng này thể hiện khả năng duy trì tính nguyên vẹn của viên khi bị rung, lắc. Độ mài mòn càng nhỏ càng thuận lợi cho quá trình sản xuất (dập viên, bao viên, đóng gói, bảo quản), vận chuyển và sử dụng. [...]... trúc Loại tá dược này có khả năng trơn chảy tốt nhưng chịu nén kém cellulose vi tinh thể và một số loại đường (Fast-Ro lactose, Emdex), nhưng tốt hơn lactose phun sấy và tinh bột dập thẳng - Cel-O-Cal: là tá dược dập thẳng, phối hợp 30% Avicel và 70% calci Sulfat khan có khả năng chịu nén, rã tốt, độ mài mòn của viên thấp, giá thành phù hợp 1.3 VÀI NÉT VỂ CALCI PHOSPHAT VÀ TINH BỘT 1.3.1 Calci phosphat. .. cho dược chất hoà tan và được hấp thu vào tuần hoàn Độ rã được xác định thông qua thời gian cần để viên thuốc rã trong môi trường và thiết bị thích hợp Ngoài các thông số nêu trên tá dược dập thẳng còn có các đặc tính khác như: độ ẩm, pH, độ hoà tan 1.2.3 Một số tá dược dập thẳng hay gặp [1], [6], [9], [12] I.2.3.I Nhóm tá dược dập thẳng tan trong nước • Lactose Lactose phun sấy: là tá dược dập thẳng. .. cứng thấp, quá trình dập viên dính chày cối và có hiện tượng vỡ viên Như vậy, tinh bột sử dụng dưới dạng hồ để tạo hạt có khả năng cải thiện khả năng chịu nén của tá dược dicalci phosphat 2.3.2 Nghiên cứu tạo hạt dicaici phosphat và tinh bột bằng phương pháp tầng sôi Qua khảo sát KTTP và ảnh hưởng của các yếu tố đến khả năng chịu nén của dicalci phosphat ò các công thức CPO - CP6 và công thức CP7 cho... liên kết của dicalci phosphat - Khi tỷ lệ tinh bột lớn hơn hoặc bằng 2,9%: độ cứng của viên dập với hạt bào chế theo công thức CP5 và CP6 lớn hơn bột dicalci phosphat chưa xát hạt, do các hạt được hình thành nhiều hơn và tinh bột tạo thêm các cầu liên kết giữa các hạt trong viên nên độ cứng của viên lớn hơn nguyên liệu ban đầu Như vậy, tinh bột có thể cải thiện khả năng chịu nén của dicalci phosphat khi... các mức của lực dập viên, khi tỷ lệ tinh bột tăng (từ 0,44,6%) độ cứng của tất cả các viên đều tăng, lực dập càng lớn ảnh hưởng này càng nhiều - Khi tỷ lệ tinh bột nhỏ hơn 2,9%: độ cứng của viên dập với các công thức đều nhỏ hơn bột dicalci phosphat chưa xát hạt, do lượng tinh bột thấp không tạo được các liên kết hình thành hạt, đồng thời do tác động của tính chịu nén kém của tinh bột làm giảm khả... 0,1- 0,2% tinh bột ngô và magnesi stearat; phân bố kích thước rộng, trơn chảy tốt nhưng khó trộn đều nên cần kiểm soát kích thước tiểu phân và lượng dược chất - Dextrose: cũng được sản xuất dưới dạng tá dược dập thẳng có tên thương mại là Emdex Emdex là sản phẩm phun sấy chứa 90 - 92% dextrose, 3-5 % maltose và polysaccarid của glucose Đây là tá dược có KTTP lớn nhất trong số các tá dược dập thẳng hiện... 2 Tinh bột dextrin (x . " ;Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột và calci phosphat với các mục tiêu sau: /. Khảo sát ảnh hưởng của tinh bột đến đặc tính chịu nén của dicalcỉ phosphat. 2. Điều chế hồn. các tá dược dập thẳng thường cao. 1.1.3. Yêu cầu đối với tá dược dập thẳng [1], [6] Khi dập thẳng khối bột thuốc không qua giai đoạn tạo hạt mà chảy thẳng vào cối dập viên vì vậy tá dược dập thẳng. chất của viên ảnh hưởng bởi tá dược 5 1.2.3. Một số tá dược dập thẳng hay gặp 6 1.3. Vài nét về calci phosphat và tinh bột 9 1.3.1. Calci phosphat 9 1.3.2. Tinh bột 10 1.4. Phương pháp tạo