1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học một số dẫn chất n hydroxypropenamid mang khung 3 methoxyimino 2 oxoindolin

76 372 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 76
Dung lượng 4,19 MB

Nội dung

B Y T I HI  TRN TH THANH TNG H HOC MT S DN CHT N-HYDROXYPROPENAMID MANG KHUNG 3-METHOXYIMINO-2-OXOINDOLIN N TT NGHI I - 2015 B Y T I HI  TRN TH THANH TNG H HOC MT S DN CHT N-HYDROXYPROPENAMID MANG KHUNG 3-METHOXYIMINO-2-OXOINDOLIN N TT NGHI ng dn: 1. GS.TS. Nguyn Hi Nam 2.  c hin: 1. B c I - 2015  Nh gi li ci thn, nh em rt nhi n. c h c ti: - GS.TS. Nguyn Hi Nam: i thy  n cho em cm h u khoa hc tip ng dn, t, h tr  - TS.   : i th     em trong   - DS Th Mai Dung ch bo, h tr, ng dn tn  em thc hit. -   a b  di h- i hc Khoa hc t  Ni, Vin Khoa h    Vi   c - i hc Quc gia Chungbuk - uc  u ki em thc hi lun ti B  Cui li cc t ghibc bic nghim B  n lp M2K vui bu trong sut thi gian qua. i, 13    Trn Th Thanh MC LC Trang DANH M VIT TT DANH MNG DANH M DANH M T V C1. TNG QUAN 1.1. HISTON DEACETYLASE (HDAC) histon deacetylase (HDAC) 1.1.2. T C CH HDAC 1.2.1t c ch HDAC 1.2.1 1.2.1 1.2.1 1.2.2t c ch  nghi   1.2.3.2. Li 1.3. MT S U TNG HC CH  GI n din b mt PXD101 t c ch cu b mdc, tng i hi thit k u    1 2 2 2 3 4 4 4 5 6 7 8 8 10 10 10 13 14 14 15 C U, THIT B, NI   U T LIU, THIT B t 2.1.2. Thit b, dng c 2.2. NU 2.2.1. Tng hc 2.2.2. Th ng sinh hc ct tng hc U 2.3.1. Tng h hc 2.3.2. Th ng sinh hc  ging thuc ct tng hc 3. THC NGHIM, KT QU N C 3.1.1. Tng hc 3.1.2. Ki tinh khit nh c 3.2. TH HOHC 3.2.1. Th hoc  ging thuc N 3.3.1. Tng hc 3.3.2. Ho sinh hc KT LUN NGH U THAM KHO PH LC 16 16 16 16 16 16 16 16 17 18 20 21 21 21 29 30 35 35 35 36 36 36 41 DANH M VIT TT AML : Bnh bch cu cy AML-ETO  APL ch cu APAF1 : Yu t ho CBHA : Carboxy cinnamic acid bis-hydroxamic CD t t i ti DCM : Dicloromethan DMF : Dimethylformamid MeOH : Methanol MHC : Phc h  ROS : Gc oxy t do hong  : Receptor ca acid retinoic SPB : SulforhodamineB SAHA : Acid suberoylanilid hydroxamic T O nc : Nhi y VEGF : Yu t ch WAF1 : Cht c ch kinase ph thuc cyclin DANH MNG STT ng Trang 1 Bng 1.1: t c ch  nghing 7 2 Bng 1.2: Kt qu th ng c ch     11 3 Bng 1.3: mt s IIa, IIb, IIc, IId 12 4 Bng 1.4:         c   hydroxamic mang khung 3-methoxyimino-2-oxoindolin 14 5  t ester 29 6  f  o nc 4a-d 30 7 Bng 3.3: 4a-d 31 8 Bng 3.4: t 4a-d 32 9 Bng 3.5:  ph 1 H-NMR ct 4a-d 33 10 Bng 3.6:  13 C-NMR ct 4a-d 34 11 Bng 3.7:  ging thuc ct 4a-d theo quy tc Lipinsky 35 12 Bng 3.8: t qu c ch4a-d 37 13  38 14   4a, 4b, 4d IIIa, IIIb, IIId 40  STT  Trang 1 nucleosom 2 2  HAT 3 3 :  8 4 H: S t ca cn thit acid hydroxamic c ch  nghisng 9 5 : Cn cht acid indol - hydroxamic  11 6    c t   n cht N-hydroxy-3-(4-(5- aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)acrylamidN-hydroxy-3- (4-(5-aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)benzamid 12 7  Kt qu th ng c ch HDAC cn cht 4a-d 37  STT  Trang 1 .1:  15 2  21 3 2a 21 4 3a 22 5 4a 23 6 4b 25 7 4c 26 8 4d 28 1               Acid suberoylanilid hydroxamic (Zolinza  , 2006), depsipeptid (Romidepsin  , 2009), belinostat (Beleodaq  , PXD -   [10].           ,  . Trong luthca c    Th  t k  ng h     khung 3- (methoxyimino)-2-oxoindolin cho kt qu kh   mt, belinostat (PXD101)  ng minh hiu qu  n,       n din b mt ca PXD101 vi khung 3- methoxyimino-2-oxoindolin ng hth ho sinh hc mt s dn cht N-hydroxypropenamid mang khung 3-methoxyimino-2-   1.  p N-hydroxy-3-[4-[{3-(methoxyimino)-2-oxoindolin-1-yl}methyl] phenyl] 2. Th ng c ch HDAC   cht tng hc. [...]... 3- (4-(bromomethyl)phenyl)acrylat, K2CO3, DMF, 24 h; iii) Hyroxylamin hydroclorid, NaOH, methanol, THF, -5oC, 1,5 h 3. 1.1.1 T ng hợp N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid” (4a) a Tổng hợp chất 3- (methoxyimino) -2- oxoindolin (2a) Quy trình tổng hợp chất 3- (methoxyimino) -2- oxoindolin (2a t isatin (1a đƣợc thực hi n nhƣ sơ đồ dƣới đây: Sơ ồ 3. 2: Quy trình tổng hợp chất 2a 22  Ti n hành ph n ng:... a c c chất tổng hợp ƣợc - Thử tác dụng ức chế HDAC - Thử độc tính tr n một số tế bào ung thƣ: ung thƣ đại tràng SW 620 , ung thƣ tuy n ti n liệt (PC3 , ung thƣ tuy n tụy (AsPc-1) - Sơ bộ đánh giá tính giống thuốc của các chất tổng hợp đƣợc 2 .3 Phƣơng ph p nghi n c u 2 .3. 1 Tổng hợp h a học 2 .3. 1.1 Tổng hợp - Dựa tr n những nguy n tắc và phƣơng pháp cơ b n của hóa học hữu cơ để tổng hợp các d n chất theo... chảy: 21 0 ,2- 2 12, 1oC c Tổng hợp chất N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl} methyl]phenyl]propenamid” (4a) Quy trình tổng hợp chất N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin1 -yl}methyl]phenyl]propenamid (4a) ti n hành nhƣ sơ đồ dƣới đây: Sơ ồ 3. 4 Tổng hợp chất 4a  Ti n hành ph n ng: + C n 0,4170 g (6 mmol) NH2O một bình cầu, làm lạnh Cl hòa tan vào 6ml dung môi MeO 24 + C n 0,4 g... học * Tổng hợp 4 chất: 17 - N- hydroxy -3- [4-[ {3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl]phenyl] propenamid - N- hydroxy -3- [4-[{5-methyl -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid - N- hydroxy -3- [4-[{5-(methoxy) -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid - N- hydroxy -3- [4-[{5-bromo -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]propenamid 2. 2 .2 Thử t c dụng sinh học. .. (0,75 mmol chất 2c đƣợc ti n hành tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 3a Kết quả nhƣ sau: + Cảm quan: ột màu vàng + iệu suất: 91, 93% (0 ,26 20 g) + Nhiệt độ n ng chảy: 22 2 ,3- 22 4,2oC + Rf = 0,60 (DCM:MeOH = 9:1) c Tổng hợp chất 4c Tổng hợp chất N- hydroxy -3- [4-[{5-(methoxy) -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl}methyl]phenyl]propenamid (4c) t 0,1900 g (0,5 mmol) chất 3c đƣợc ti n hành tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 4a Kết... nghi n cứu n y lại càng chứng tỏ h n việc thay đổi nhóm nh n di n bề mặt và thêm nhóm methyl g n vào cầu n i phenylmethyl của PXD101 là một hƣớng đi đầy hứa h n 1 .3. 2 C c chất c chế HDAC do nh m nghi n c u bộ m n H a Dƣợc, trƣờng Đại học Dƣợc Hà N i thiết kế và nghi n c u Nhóm nghi n cứu trƣờng Đại học ƣợc à N i đã thiết kế và tổng hợp một loạt d n chất acid hydroxamic mang khung 3- methoxyimino- 2- oxoindolin. .. 92, 52% (0, 136 0 g) + Nhiệt độ n ng chảy: 136 ,4- 138 ,0oC + Rf = 0,48 (DCM:MeOH = 9:1) b Tổng hợp chất 3b Tổng hợp chất methyl 3- [4-{[5-methyl -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1yl]methyl}phenyl]propenoat (3b) t 0,1110 g (0,75 mmol) chất 5-methyl -3- (methoxyimino) -2- oxoindolin (2b) đƣợc ti n hành tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 3a Kết quả nhƣ sau: 26 Cảm quan: ột màu vàng iệu suất: 91,58% (0 ,25 00 g) Nhiệt độ n ng... quan: ột màu vàng Tan trong aceton, DCM, DMF + iệu suất: 93, 20 % + Rf = 0,56 (DCM:MeOH = 9:1) + Nhiệt độ n ng chảy: 126 ,1- 128 ,7oC b Tổng hợp chất methyl 3- [4-{ [3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1-yl]methyl} phenyl]propenoat (3a) Quy trình tổng hợp methyl 3- [4-{ [3- (methoxyimino) -2- oxoindolin- 1yl]methyl}phenyl]propenoat (3a) đƣợc ti n hành theo sơ đồ dƣới đây: Sơ ồ 3. 3: Quy trình tổng hợp chất 3a  Ti n hành... histon và protein không phải histon, làm tăng tích đi n dƣơng tr n đầu N của histon và đóng xo n nhiễm sắc thể, làm ng n c n các nh n tố sao mã ti n đ n đích của chúng tr n N, làm ức chế quá trình phi n mã Các sai lệch của quá trình phi n mã là một trong những nguy n nh n hình thành khối u [1 ,26 ] C c n li n quan tới nhiều giai đo n điều hòa cơ b n của quá trình sinh học trong tế bào ung thƣ nhƣ chu trình... ii) Methyl 3- (4-(bromomethyl)phenyl)acrylat, K2CO3, DMF, 24 h; iii) Hyroxylamin hydroclorid, NaOH, methanol, THF, -5oC, 1,5 h a Tổng hợp chất 2b Để tổng hợp chất 4b c n tổng hợp chất 5-methyl -3- (methoxyimino) - 2oxoindolin (2b Chất 2b đƣợc tổng hợp t 0,1470 g (1 mmol chất 5-methylisatin (1b đƣợc thực hi n tƣơng tự nhƣ tổng hợp chất 2a Kết quả nhƣ sau: + Cảm quan: Bột màu vàng Tan trong aceton, DCM, DMF . ho sinh hc mt s d n cht N- hydroxypropenamid mang khung 3 -methoxyimino- 2-   1.  p N- hydroxy- 3-[ 4-[ { 3-( methoxyimino )-2 -oxoindolin- 1-yl}methyl] phenyl]. c t    n cht N- hydroxy- 3-( 4-( 5- aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)acrylamid N- hydroxy- 3- ( 4-( 5-aryl/arylalkyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl)benzamid 12 7 . TR N TH THANH TNG H HOC MT S D N CHT N- HYDROXYPROPENAMID MANG KHUNG 3 -METHOXYIMINO- 2 -OXOINDOLIN  N TT NGHI ng d n: 1.

Ngày đăng: 27/07/2015, 15:54

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN