Tổng hợp một số hợp chất từ Indol trong điều kiện hóa học xanh

U U ®  ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN XW PHẠM QUANG VINH TỔNG HP MỘT SỐ HP CHẤT TỪ INDOL TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2011 LỜI CẢM ƠN GF Em xin châân thành bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến: • Cô TS. Lưu Thò Xuân Thi, người đã tận tâm hướng dẫn, động viên em trong quá trình học tập và nghiên cứu. Cô đã cho em những lời khuyên, kinh nghiệm và kiến thức khoa học q báu khi thực hiện đề tài. • Thầy GS. TSKH. Nguyễn Cơng Hào, Thầy PGS. TS Đặng Văn Tịnh, Thầy PGS. TS. Nguyễn Đình Thành, Thầy TS. Đồn Ngọc Nhuận đã nhận lời tham gia Hội đồng, phản biện, đóng góp ý kiến để em hoàn thành luận văn. • Quý thầy cô thuộc Bộ môn Hóa hữu cơ đã giảng dạy và tạo mọi điều kiện tốt nhất để em hoàn thành luận văn này. • Các học viên cao học khóa 18, các em sinh viên và đặc biệt là các thành viên trong nhóm cùng được Cô TS. Lưu Thò Xuân Thi hướng dẫn đã giúp đỡ tôi thực hiện luận văn. • Cuối cùng xin gửi lòng biết ơn đến gia đình và các đồng nghiệp tại cơ quan đã luôn hỗ trợ, tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận văn này. Xin chân thành cảm ơn! MUẽC LUẽC PHN 1. Mễ ẹAU 1 PHN 2. TONG QUAN 2 2.1. S LC V PHN NG MANNICH 2 2.1.1. Gii thiu 2 2.1.2. C ch phn ng 2 2.1.3. Cỏc loi xỳc tỏc s dng trong phn ng Mannich 3 2.1.3.1. Acid Bronsted 3 2.1.3.2. Acid Lewis 4 2.2. INDOL V DN XUT 9 2.2.1. Indol 9 2.2.2. Dn xut ca indol 10 2.2.3. Tng hp mt s dn xut ca indol 10 2.2.3.1. Phn ng chuyn v sigma 11 2.2.3.2. S úng vũng thõn hch 14 2.2.3.3. S úng vũng thõn in t 15 2.2.3.4. S úng vũng hon nguyờn 16 2.2.3.5. S úng vũng oxid húa 17 2.2.3.6. S úng vũng gc t do 18 2.2.3.7. Tng hp t pyrol 18 2.2.3.8. S oxid húa hp cht indolin 19 2.3. GRAMIN V DN XUT 19 2.3.1. Gii thiu 19 2.3.2. Tớnh cht ca gramin 19 2.3.3. Dc tớnh ca gramin 22 2.3.4. Phng phỏp tng hp 23 2.3.4.1. Tng hp gramin 23 2.3.4.2. Tổng hợp các dẫn xuất gramin 26 2.4. TÁC CHẤT 28 2.4.1. Dimetylamin 28 2.4.2. 4-Metylbenzentiol 29 PHẦN 3: NGHIỆN CỨU 30 3.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 3.1.1. Mục tiêu 30 3.1.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 31 3.1.3. Cách tính hiệu suất phản ứng 31 3.1.4. Qui trình phản ứng 32 3.1.4.1. Tổng hợp gramin 32 3.1.4.1. Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 33 3.2. KHẢO SÁT PHẢN ỨNG TỔNG HỢP GRAMIN 34 3.2.1. Phương pháp khuấy từ 34 3.2.1.1. Với xúc tác là các muối acid Lewis 34 3.2.1.2. Kh ảo sát loại chất mang 35 3.2.1.3. Khảo sát xúc tác NiCl 2 .6H 2 O/alumin 36 3.2.1.3.1. Khảo sát phần trăm NiCl 2 .6H 2 O/Alumin 36 3.2.1.3.2. Khảo sát tỷ lệ mol indol và NiCl 2 .6H 2 O/Alumin (50%) 37 3.2.1.3.3. Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng 38 3.2.2. Phương pháp siêu âm 39 3.2.2.1. Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 39 3.2.2.2. Khảo sát thời gian phản ứng 39 3.3. KHẢO SÁT PHẢN ỨNG “TIO-MANNICH” 41 3.3.1. Phương pháp khuấy từ 41 3.3.1.1. Khảo sát loại xúc tác 41 3.3.1.2. Khảo sát tỷ lệ xúc tác 43 3.3.1.3. Khảo sát tỷ lệ mol indol và p-tiocresol 44 3.3.1.4. Khảo sát thời gian phản ứng 45 3.3.2. Phương pháp siêu âm 46 3.3.2.1. Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 46 3.3.2.2. Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm 48 3.4. TÓM TẮT KẾT QUẢ 49 PHẦN 4: THỰC NGHIỆM 50 4.1. HÓA CHẤT - THIẾT BỊ 50 4.1.1. Hóa chất 50 4.1.2. Thiết bị 51 4.2. THỰC HIỆN PHẢN ỨNG 51 4.2.1. Tổng hợp gramin 51 4.2.1.1. Phương pháp khuấy từ 51 4.2.1.1. Phương pháp siêu âm 52 4.2.2. Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 52 4.2.2.1. Phương pháp khuấy từ 52 4.2.2.2. Phương pháp siêu âm 52 4.3. CÔ LẬP SẢN PHẨ M 53 4.3.1. Với gramin 53 4.3.2. Với 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 53 4.3.2.1. Xúc tác acid acetic 53 4.3.2.2. Xúc tác dị thể 53 4.4. NHẬN DANH VÀ XÁC ĐỊNH CƠ CẤU SẢN PHẨM 54 PHẦN 5: KẾT LUẬN 55 PHẦN 6: TÀI LIỆU THAM KHẢO PHẦN 7: PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT s (single): Mũi đơn d (d ouble): Mũi đôi t (t riplet): Mũi ba q (q uartet): Mũi bốn m (m ultiply): Mũi đa H %: H iệu suất phản ứng (%) GC (G as Chromatography): Sắc ký khí % GC: Phần trăm sản phẩm có trong hỗn hợp sản phẩm được phân tích bằng GC GC-MS (G as Chromatography - Mass Spectroscopy): Sắc ký khí ghép khối phổ NMR (N uclear Magnetic Resonance Spectroscopy): Phổ cộng hưởng từ hạt nhân : Phương pháp siêu âm DANH MỤC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ, CƠ CHẾ, BẢNG Bảng 1. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid Bronsted là chất lỏng ion Bảng 2. Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis ZrOCl 2 Bảng 3. Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis AuCl 3 -PPh 3 Bảng 4. Tổng hợp Mannich với xúc tác Bi(OTf) 3 Bảng 5. Tổng hợp Mannich với xúc tác Zn(OTf) 2 Bảng 6. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher Bảng 7. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác bởi các acid Bronsted Bảng 8. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid acetic, chiếu xạ siêu âm Bảng 9. Khảo sát phản ứng với xúc tác muối acid Lewis bằng khuấy từ Bảng 10. Khảo sát phản ứng theo loại chất mang rắn Bảng 11. Hiệu suất phản ứng theo thành phần tr ăm NiCl 2 .6H 2 O/Alumin Bảng 12. Khảo sát lượng xúc tác tẩm trên alumin tối ưu Bảng 13. Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng Bảng 14. Khảo sát biên độ dao động của thanh siêu âm Bảng 15. Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm Bảng 16. Khảo sát phản ứng với xúc tác acid Bronsted, muối acid Lewis và baz Bảng 17. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác CH 3 COOH Bảng 18. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol Bảng 19. Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng Bảng 20. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động Bảng 21. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo thời gian siêu âm Bảng 22. Hiệu suất điều chế gramin theo phản ứng Mannich Bảng 23. Hiệu suấ t điều chế 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol theo “tio-Mannich” Chuỗi 1. Tổng hợp β-amino ceton với xúc tác oxyclorur zirconium Chuỗi 2. Tổng hợp α,β-diamino với xúc tác Zn(OTf) 2 Chuỗi 3. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher Chuỗi 4. Tổng hợp dẫn xuất indol với xúc tác là phức chất Rodium Chuỗi 5. Điều chế dẫn xuất indol bằng tổng hợp Reissert Chuỗi 6. Sự oxid hóa gramin bằng H 2 O 2 Chuỗi 7. Điều chế dẫn xuất gramin với tác chất Grignard Chuỗi 8. Điều chế dẫn xuất gramin có nhóm thế tại vị trí α Cơ chế 1. Phản ứng tổng hợp Fisher Sơ đồ 1. Qui trình tổng hợp gramin Sơ đồ 2. Qui trình tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol Đồ thị 1. Hiệu suất phản ứng theo phần trăm xúc tác NiCl 2 .6H 2 O/Alumin Đồ thị 2. Hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác acid acetic Đồ thị 3. Hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol Đồ thị 4. Hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động -Trang 1- Luaọn vaờn Thaùc sú Indol alkaloid l mt nhúm cỏc alkaloid cu trỳc ca chỳng phõn t cú cha nhõn indol. õy l cỏc alkaloid cú s lng nhiu nht, vi hn 4.100 hp cht hin ó c bit n. Trong s ú, nhiu hp cht cú hot tớnh sinh hc ỏng k, ó v ang c tip tc nghiờn cu s dng trong y hc lm thuc tr bnh hoc l sn phm trung gian cho quỏ trỡnh tng hp cỏc hp cht hu c. Cỏc dn xut indol-3 nh gramin, acid indol-3-acetic (IAA, heteroauxin, auxin), acid indol-3-butyric (IBA), tryptamin, tryptophan ó c nghiờn cu vi nhiu ng dng phong phỳ trong tng hp hu c, cng nh kho sỏt hot tớnh sinh hc ca chỳng trờn ng vt v thc vt. Trong húa hc hu c, nhng hp cht trờn cú th c tng hp thụng qua phn ng Mannich gia cht nn indol vi tỏc cht l cỏc amin nht cp hoc nh cp. Vic ti n hnh phn ng trong iu kin Húa hc Xanh thi gian qua ó v ang tr nờn bc thit, nhm ci tin qui trỡnh phn ng, giỳp quỏ trỡnh tng hp cỏc cht hu c tr nờn an ton, tit kim hn. ng thi gim thiu nguy c gõy ụ nhim, tn hi n mụi trng v rỳt ngn ỏng k thi gian thc hin phn ng. Vỡ vy, nhng phn ng tng hp chỳng tụi nghiờn cu c tin hnh theo hng thc hin trong cỏc iu kin kớch hot phn ng bng siờu õm, s dng dung mụi xanh Nhm rỳt ngn thi gian, ci thin hiu sut phn ng cng nh ti u húa qui trỡnh tng hp cỏc baz Mannich t indol. Trong phm vi ti ny, chỳng tụi kho sỏt phn ng tng hp gramin v 3-(p- tolyltiometyl)-1H-indol thụng qua phn ng Mannich vi s hin din c a nhiu loi xỳc tỏc khỏc nhau. Bờn cnh ú, chỳng tụi cng nghiờn cu kớch hot phn ng trong iu kin chiu x siờu õm, nhm rỳt ngn thi gian v ci thin hiu sut phn ng. -Trang 2- Luaọn vaờn Thaùc sú 2.1. S LC V PHN NG MANNICH 2.1.1. Gii thiu Phn ng Mannich c nh húa hc ngi c Carl Ulrich Franz Mannich phỏt hin nm 1912. Phn ng l s alkyl amino húa hp cht cha proton acid ni vi hp cht cha nhúm carbonyl (thng l formaldehid) v mt amin nht cp hoc nh cp. Sn phm ca phn ng l mt -amino-carbonyl, cũn c gi l baz Mannich. [1,2] CH 3 NH CH 3 H H O CH 3 CH 3 R O + + CH 3 N CH 3 CH 3 CH 3 O R Phn ng Mannich l phn ng to ni carbon-carbon quan trng, trong t nhiờn hng lot cỏc hp cht nh peptid, nucleotid, cỏc cht khỏng sinh v cỏc alkaloid (strychnin, quinin v atropin) c tng hp theo phng phỏp ny. Trong ngnh dc, phn ng Mannich c s dng tng hp nhiu loi thuc cha bnh nh rolitetracyclin (baz Mannich ca tetracyclin), fluoxetin (thuc gim au), tramadol v tolmetin (thuc khỏng viờm). [3,4] Phn ng Mannich cú vai trũ quan trng trong vic hỡnh thnh gramin v cỏc dn xut, nhng hp cht 3-aminometylindol c quan tõm c bit do cú hot tớnh sinh hc mnh v l tin cht khụng th thiu trong quỏ trỡnh tng hp ton phn cỏc alkaloid nh tryptamin, tryptophan, -carbolin, carbazol 2.1.2. C ch phn ng [1,3] Phn ng c khi u vi s kt hp ca mt amin vi formaldehid to ra ion iminium. [...]... trung gian trong sn xut dc phm Chng hn, 5-metoxy-2-phenylindol dựng trong nghiờn cu phn ng quang húa; 2-etoxycarbonyl-5-cloro-3-metylindol, 2-etoxycarbonyl-6cloro-5-metoxy-5-metylindol v 2-etoxycarbonyl-6-metoxy-3-metylindol tng hp cỏc alkaloid; 2-etoxycarbonyl-7-metoxy-4-nitroindol, 2-etoxycarbonyl-7metoxy-5-nitroindol, 2-etoxycarbonyl-4-metoxy-7-nitroindol v 2-etoxycarbonyl-5metoxy-7-nitroindol dựng... l N-[(1-benzyl-5-bromo-1H -indol- 3-yl)metyl]N,N-dimetylamin [47] Luaọn vaờn Thaùc sú -Trang 23Túm li, gramin c quan tõm trờn c hai hai khớa cnh l hp cht ni sinh v tng hp trong t nhiờn, úng vai trũ quan trng trong vic hỡnh thnh cỏc dn xut indol cú hot tớnh sinh hc mnh v nhng hp cht hu c trong t nhiờn S dng gramin trong tng hp hu c cỏc dn xut indol alkaloid l mt hng phỏt trin trong tng lai 2.3.4 Phng phỏp... mmol) c chiu x trong lũ vi súng trong 20 phỳt (1000W) Hn hp phn ng c hon tan trong dilorometan v ra ln lt vi 10ml HCl 10%; 10ml NaOH 10% v 10ml nc Lp hu c c lm khan bng Na2SO4 Loi dung mụi thu c 2-(4-tert-butylphenyl)-1H -indol (178mg; 64%) 2.2.3.3 S úng vũng thõn in t Trong nhng nm qua, nhiu hp cht indol ó c tng hp bng phng phỏp úng vũng thõn in t Tuy nhiờn, qui trỡnh tng hp cỏc dn xut indol theo hng... ca indol ó v ang c tip tc nghiờn cu nh l mt trong nhng lnh vc quan trng nht ca húa hc cỏc hp cht d vũng Trong ú, cỏc dn xut indol cú nhúm th gn trờn vũng pyrol ca phõn t indol thu hỳt s quan tõm c bit vi tng hp hu c v húa dc; trong quỏ trỡnh hỡnh thnh cỏc sn phm t nhiờn v nhng hp cht cú hot tớnh sinh hc c ng dng trong thc tin Nhiu qui trỡnh tng hp cỏc dn xut indol c bn cng nh nghiờn cu nhng ng dng ca... tryptamin, tryptophan, acid indol- 3-acetic (hormon tng trng thc vt), serotonin (cht dn truyn thn kinh) v cỏc sn phm t nhiờn khỏc [11] 2.2.2 Dn xut ca indol Cỏc dn xut ca indol thng cú tớnh cht ging nhau, im khỏc bit c bn nht gia chỳng thng l nhúm th ni trc tip vi vũng pyrol ca indol Ging indol, chỳng thng trng thỏi tinh th mu trng hoc t vng n , mựi c trng Vỡ dng tinh th, nờn cỏc hp cht indol thng d c cụ lp... [33] S úng vũng gc t do to ra hp cht indol v indolin thỡ rt ph bin trong tng hp hu c Murphy v cng s nghiờn cu qui trỡnh tng hp cỏc hp cht indol v indolin bng cỏch s dng tetratiafulvalen (TTF) hoc iodur natrium R NH2 1 R N o 1 NOBF 4, CH2Cl 2/ 0 C R 2 SO 2Me Br 1 2 2 2 NaI, aceton R 1 N H 44-83% R = H, Me; R = H, Me, Ph 2.2.3.7 Tng hp t pyrol [34] T pyrol, cỏc dn xut indol cú th c tng hp qua s úng vũng... hp cỏc hp cht 4-hydroxyindol Luaọn vaờn Thaùc sú -Trang 19O R 1 CH3 O 1 H2SO 4, HOC 2H4OH R 2 O ClC2H4Cl, t N o R 2 Et 3N SO 2Ph R 1 2 N SO 2Ph 1 52-78% R = H, Br, OAc, SPh 2 R = H, Me, CH(OC 3H6O) 2.2.3.8 S oxid húa hp cht indolin [35] Dự cỏc hp cht indolin (2,3-dihydroindol) l tin cht gn vi dn xut indol, tuy nhiờn khụng cú phng phỏp chung hiu qu chuyn húa chỳng thnh hp cht indol Gn õy, mt s nghiờn... perutenat tetra-n-propylamonium trong Nmetylmorpholin N-oxid ó oxid húa indolin thnh indol vi hiu sut t 73% Ketcha dựng cht oxid húa l Mn (III) tng hp 2-acetoxymetylindol t 2-metyl1-(phenylsulfonyl )indol vi hiu sut t 81% CH3 N Mn(OAc)3 o N HOAc/120 C OAc SO 2Ph SO 2Ph 81% 2.3 GRAMIN V DN XUT 2.3.1 Gii thiu [36-39] CH3 N CH3 N H Gramin (C11H14N2), hp cht t nhiờn c to ra trong quỏ trỡnh ny mm ca Luaọn... tinh ch [12] Hp cht indol thng cú hot tớnh sinh hc mnh, nờn c ng dng nhiu trong y hc lm thuc cha mt s loi bnh nh hen suyn, cỏc bnh v h thn kinh, viờm, d ng v nhng ri lon khỏc Ngoi ra, cỏc dn xut indol cng c s dng nh sn phm trung gian hoc tin cht trong cụng ngh sn xut thuc nhum, hng liu.[13-15] 2.2.3 Tng hp mt s dn xut ca indol Do cú hot tớnh sinh hc mnh, cỏc dn xut khỏc nhau ca indol ó v ang c tip... cỏc hp cht indol ó c thc hin: 2.2.3.1 Phn ng chuyn v sigma L phn ng úng vũng thụng qua s to ni sigma carbon-carbon Phng phỏp ny bao gm: tng hp Fischer, tng hp Gassman, tng hp Bartoli, tng hp Thyagarajan, tng hp Julia Trong ú phng phỏp Fischer l qui trỡnh tng hp truyn thng v cú ý ngha quan trng trong húa hc hu c cỏc hp cht indol Tng hp Fischer [16,17] Phng phỏp ny dựng iu ch cỏc dn xut indol thụng . U ®  ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN XW PHẠM QUANG VINH TỔNG HP MỘT SỐ HP CHẤT TỪ INDOL TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH . tổng hợp Gassman, tổng hợp Bartoli, tổng hợp Thyagarajan, tổng hợp Julia… Trong đó phương pháp Fischer là qui trình tổng hợp truyền thống và có ý nghĩa quan trọng trong hóa học hữu cơ các hợp. Bảng 4. Tổng hợp Mannich với xúc tác Bi(OTf) 3 Bảng 5. Tổng hợp Mannich với xúc tác Zn(OTf) 2 Bảng 6. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher Bảng 7. Tổng hợp gramin trong điều kiện