Tổng hợp một số hợp chất từ Indol trong điều kiện hóa học xanh

Các dẫn xuất indol-3 như gramin, acid indol-3-acetic IAA, heteroauxin, auxin, acid indol-3-butyric IBA, tryptamin, tryptophan… đã được nghiên cứu với nhiều ứng dụng phong phú trong tổng

U U

®

­

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

X W

PHẠM QUANG VINH

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT TỪ INDOL

TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2011

LỜI CẢM ƠN

GF

Em xin châân thành bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến:

• Cô TS Lưu Thị Xuân Thi, người đã tận tâm hướng dẫn, động viên em trong quá trình học tập và nghiên cứu Cô đã cho em những lời khuyên, kinh nghiệm và kiến thức khoa học quí báu khi thực hiện đề tài

• Thầy GS TSKH Nguyễn Cơng Hào, Thầy PGS TS Đặng Văn Tịnh, Thầy PGS TS Nguyễn Đình Thành, Thầy TS Đồn Ngọc Nhuận đã nhận lời tham gia Hội đồng, phản biện, đóng góp ý kiến để em hoàn thành luận văn

• Quý thầy cô thuộc Bộ môn Hóa hữu cơ đã giảng dạy và tạo mọi điều kiện tốt nhất để em hoàn thành luận văn này

• Các học viên cao học khóa 18, các em sinh viên và đặc biệt là các thành viên trong nhóm cùng được Cô TS Lưu Thị Xuân Thi hướng dẫn đã giúp đỡ tôi thực hiện luận văn

• Cuối cùng xin gửi lòng biết ơn đến gia đình và các đồng nghiệp tại cơ quan đã luôn hỗ trợ, tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận văn này

Xin chân thành cảm ơn!

MỤC LỤC

PHẦN 1 MỞ ĐẦU 1

PHẦN 2 TỔNG QUAN 2

2.1 SƠ LƯỢC VỀ PHẢN ỨNG MANNICH 2

2.1.1 Giới thiệu 2

2.1.2 Cơ chế phản ứng 2

2.1.3 Các loại xúc tác sử dụng trong phản ứng Mannich 3

2.1.3.1 Acid Bronsted 3

2.1.3.2 Acid Lewis 4

2.2 INDOL VÀ DẪN XUẤT 9

2.2.1 Indol 9

2.2.2 Dẫn xuất của indol 10

2.2.3 Tổng hợp một số dẫn xuất của indol 10

2.2.3.1 Phản ứng chuyển vị sigma 11

2.2.3.2 Sự đĩng vịng thân hạch 14

2.2.3.3 Sự đĩng vịng thân điện tử 15

2.2.3.4 Sự đĩng vịng hồn nguyên 16

2.2.3.5 Sự đĩng vịng oxid hĩa 17

2.2.3.6 Sự đĩng vịng gốc tự do 18

2.2.3.7 Tổng hợp từ pyrol 18

2.2.3.8 Sự oxid hĩa hợp chất indolin 19

2.3 GRAMIN VÀ DẪN XUẤT 19

2.3.1 Giới thiệu 19

2.3.2 Tính chất của gramin 19

2.3.3 Dược tính của gramin 22

2.3.4 Phương pháp tổng hợp 23

2.3.4.1 Tổng hợp gramin 23

2.4 TÁC CHẤT 28

2.4.1 Dimetylamin 28

2.4.2 4-Metylbenzentiol 29

PHẦN 3: NGHIỆN CỨU 30

3.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

3.1.1 Mục tiêu 30

3.1.2 Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 31

3.1.3 Cách tính hiệu suất phản ứng 31

3.1.4 Qui trình phản ứng 32

3.1.4.1 Tổng hợp gramin 32

3.1.4.1 Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 33

3.2 KHẢO SÁT PHẢN ỨNG TỔNG HỢP GRAMIN 34

3.2.1 Phương pháp khuấy từ 34

3.2.1.1 Với xúc tác là các muối acid Lewis 34

3.2.1.2 Khảo sát loại chất mang 35

3.2.1.3 Khảo sát xúc tác NiCl2.6H2O/alumin 36

3.2.1.3.1 Khảo sát phần trăm NiCl2.6H2O/Alumin 36

3.2.1.3.2 Khảo sát tỷ lệ mol indol và NiCl2.6H2O/Alumin (50%) 37

3.2.1.3.3 Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng 38

3.2.2 Phương pháp siêu âm 39

3.2.2.1 Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 39

3.2.2.2 Khảo sát thời gian phản ứng 39

3.3 KHẢO SÁT PHẢN ỨNG “TIO-MANNICH” 41

3.3.1 Phương pháp khuấy từ 41

3.3.1.1 Khảo sát loại xúc tác 41

3.3.1.2 Khảo sát tỷ lệ xúc tác 43

3.3.1.3 Khảo sát tỷ lệ mol indol và p-tiocresol 44

3.3.1.4 Khảo sát thời gian phản ứng 45

3.3.2.1 Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 46

3.3.2.2 Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm 48

3.4 TÓM TẮT KẾT QUẢ 49

PHẦN 4: THỰC NGHIỆM 50

4.1 HÓA CHẤT - THIẾT BỊ 50

4.1.1 Hóa chất 50

4.1.2 Thiết bị 51

4.2 THỰC HIỆN PHẢN ỨNG 51

4.2.1 Tổng hợp gramin 51

4.2.1.1 Phương pháp khuấy từ 51

4.2.1.1 Phương pháp siêu âm 52

4.2.2 Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 52

4.2.2.1 Phương pháp khuấy từ 52

4.2.2.2 Phương pháp siêu âm 52

4.3 CÔ LẬP SẢN PHẨM 53

4.3.1 Với gramin 53

4.3.2 Với 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 53

4.3.2.1 Xúc tác acid acetic 53

4.3.2.2 Xúc tác dị thể 53

4.4 NHẬN DANH VÀ XÁC ĐỊNH CƠ CẤU SẢN PHẨM 54

PHẦN 5: KẾT LUẬN 55 PHẦN 6: TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHẦN 7: PHỤ LỤC

s (single): Mũi đơn

d (double): Mũi đôi

% GC: Phần trăm sản phẩm có trong hỗn hợp sản phẩm được phân tích bằng GC

GC-MS (Gas Chromatography - Mass Spectroscopy): Sắc ký khí ghép khối phổ NMR (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy): Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

: Phương pháp siêu âm

Bảng 1 Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid Bronsted là chất lỏng ion Bảng 2 Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis ZrOCl2

Bảng 3 Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis AuCl3-PPh3

Bảng 4 Tổng hợp Mannich với xúc tác Bi(OTf)3

Bảng 5 Tổng hợp Mannich với xúc tác Zn(OTf)2

Bảng 6 Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher

Bảng 7 Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác bởi các acid Bronsted

Bảng 8 Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid acetic, chiếu xạ siêu âm Bảng 9 Khảo sát phản ứng với xúc tác muối acid Lewis bằng khuấy từ

Bảng 10 Khảo sát phản ứng theo loại chất mang rắn

Bảng 11 Hiệu suất phản ứng theo thành phần trăm NiCl2.6H2O/Alumin

Bảng 12 Khảo sát lượng xúc tác tẩm trên alumin tối ưu

Bảng 13 Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng

Bảng 14 Khảo sát biên độ dao động của thanh siêu âm

Bảng 15 Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm

Bảng 16 Khảo sát phản ứng với xúc tác acid Bronsted, muối acid Lewis và baz Bảng 17 Khảo sát hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác CH3COOH

Bảng 18 Khảo sát hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol

Bảng 19 Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng

Bảng 20 Khảo sát hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động

Bảng 21 Khảo sát hiệu suất phản ứng theo thời gian siêu âm

Bảng 22 Hiệu suất điều chế gramin theo phản ứng Mannich

Bảng 23 Hiệu suất điều chế 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol theo “tio-Mannich” Chuỗi 1 Tổng hợp β-amino ceton với xúc tác oxyclorur zirconium

Chuỗi 2 Tổng hợp α,β-diamino với xúc tác Zn(OTf)2

Chuỗi 3 Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher

Chuỗi 5 Điều chế dẫn xuất indol bằng tổng hợp Reissert

Chuỗi 6 Sự oxid hóa gramin bằng H2O2

Chuỗi 7 Điều chế dẫn xuất gramin với tác chất Grignard

Chuỗi 8 Điều chế dẫn xuất gramin có nhóm thế tại vị trí α

Cơ chế 1 Phản ứng tổng hợp Fisher

Sơ đồ 1 Qui trình tổng hợp gramin

Sơ đồ 2 Qui trình tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol

Đồ thị 1 Hiệu suất phản ứng theo phần trăm xúc tác NiCl2.6H2O/Alumin

Đồ thị 2 Hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác acid acetic

Đồ thị 3 Hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol

Đồ thị 4 Hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động

Indol alkaloid là một nhóm các alkaloid cấu trúc của chúng phân tử có chứa nhân indol Đây là các alkaloid có số lượng nhiều nhất, với hơn 4.100 hợp chất hiện đã được biết đến Trong số đó, nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học đáng kể, đã và đang được tiếp tục nghiên cứu sử dụng trong y học làm thuốc trị bệnh hoặc là sản phẩm trung gian cho quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ

Các dẫn xuất indol-3 như gramin, acid indol-3-acetic (IAA, heteroauxin, auxin), acid indol-3-butyric (IBA), tryptamin, tryptophan… đã được nghiên cứu với nhiều ứng dụng phong phú trong tổng hợp hữu cơ, cũng như khảo sát hoạt tính sinh học của chúng trên động vật và thực vật

Trong hóa học hữu cơ, những hợp chất trên có thể được tổng hợp thông qua phản ứng Mannich giữa chất nền indol với tác chất là các amin nhất cấp hoặc nhị cấp Việc tiến hành phản ứng trong điều kiện Hóa học Xanh thời gian qua đã và đang trở nên bức thiết, nhằm cải tiến qui trình phản ứng, giúp quá trình tổng hợp các chất hữu cơ trở nên an toàn, tiết kiệm hơn Đồng thời giảm thiểu nguy cơ gây ô nhiễm, tổn hại đến môi trường và rút ngắn đáng kể thời gian thực hiện phản ứng Vì vậy, những phản ứng tổng hợp chúng tôi nghiên cứu được tiến hành theo hướng thực hiện trong các điều kiện kích hoạt phản ứng bằng siêu âm, sử dụng dung môi xanh… Nhằm rút ngắn thời gian, cải thiện hiệu suất phản ứng cũng như tối ưu hóa qui trình tổng hợp các baz Mannich từ indol

Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi khảo sát phản ứng tổng hợp gramin và tolyltiometyl)-1H-indol thông qua phản ứng Mannich với sự hiện diện của nhiều

3-(p-loại xúc tác khác nhau Bên cạnh đó, chúng tôi cũng nghiên cứu kích hoạt phản ứng trong điều kiện chiếu xạ siêu âm, nhằm rút ngắn thời gian và cải thiện hiệu suất phản ứng

2.1 SƠ LƯỢC VỀ PHẢN ỨNG MANNICH

2.1.1 Giới thiệu

Phản ứng Mannich được nhà hóa học người Đức Carl Ulrich Franz Mannich phát hiện năm 1912 Phản ứng là sự alkyl amino hóa hợp chất chứa proton acid nối với hợp chất chứa nhóm carbonyl (thường là formaldehid) và một amin nhất cấp

hoặc nhị cấp Sản phẩm của phản ứng là một β-amino-carbonyl, còn được gọi là baz

H3 CH3

C

H3

O R

Phản ứng Mannich là phản ứng tạo nối carbon-carbon quan trọng, trong tự nhiên hàng loạt các hợp chất như peptid, nucleotid, các chất kháng sinh và các alkaloid (strychnin, quinin và atropin…) được tổng hợp theo phương pháp này Trong ngành dược, phản ứng Mannich được sử dụng để tổng hợp nhiều loại thuốc chữa bệnh như rolitetracyclin (baz Mannich của tetracyclin), fluoxetin (thuốc giảm đau), tramadol

và tolmetin (thuốc kháng viêm) [3,4]

Phản ứng Mannich có vai trò quan trọng trong việc hình thành gramin và các dẫn xuất, những hợp chất 3-aminometylindol được quan tâm đặc biệt do có hoạt tính sinh học mạnh và là tiền chất không thể thiếu trong quá trình tổng hợp toàn phần các

alkaloid như tryptamin, tryptophan, β-carbolin, carbazol…

2.1.2 Cơ chế phản ứng [1,3]

Phản ứng được khởi đầu với sự kết hợp của một amin với formaldehid tạo ra ion iminium

Do phản ứng xảy ra trong môi trường acid, nên giai đoạn tiếp theo hợp chất chứa nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) sẽ bị enol hóa

Sau đó, sự cộng thân điện tử của ion iminium tạo ra sản phẩm với nối carbon được hình thành (được gọi là baz Mannich)

carbon-2.1.3 Các loại xúc tác sử dụng trong phản ứng Mannich

Phản ứng Mannich thường được xúc tác trong môi trường acid, tuy nhiên gần đây cùng với sự phát triển của hóa học xanh, các triflat hoặc các muối phức hợp acid-baz thủ tính cũng được nghiên cứu làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp các baz Mannich

2.1.3.1 Acid Bronsted [5]

Hàng loạt các acid Bronsted là chất lỏng ion đã được G Zhao cùng các cộng sự khảo sát khả năng làm dung môi và xúc tác cho phản ứng tổng hợp Mannich giữa aldehid, amin và ceton ở 25oC Các acid Bronsted là chất lỏng ion đã được sử dụng gồm hydrogen sulfat l-butyl-3-metylimidazolium ([Bmim]+[HSO4]−), dihydrogen phosphat l-butyl-3-metylimidazolium ([Bmim]+[H2PO4]−), acid 1-metylimidazolium

p-toluensulfonic ([Hmim]+Tsa−) và acid 1-metylimidazolium trifloroacetic ([Hmim]+Tfa−)

Xúc tác [Hmim]+Tfa- được thu hồi để tái sử dụng bốn lần, nhưng vẫn không mất

hoạt tính

2.1.3.2 Acid Lewis [6-9]

Gần đây, các xúc tác dị thể là acid Lewis cũng được nghiên cứu sử dụng nhằm

cải thiện hiệu suất tổng hợp Ở nhiệt độ phòng, oxyclorur zirconium ngậm tám phân

tử nước được B Eftekhari-Sis và cộng sự dùng làm xúc tác cho tổng hợp Mannich

giữa một aldehid và anilin với ceton trong điều kiện không dung môi, để tạo ra các

β-amino ceton với hiệu suất và độ chọn lọc đối phân cao Ưu điểm của xúc tác này

là có thể tái sử dụng cho các phản ứng tiếp theo mà không giảm khả năng xúc tác

N

H Ar'O

R = Ph, Me

3 đlmol

1.5 đlmol

Ar H

O

6 - 55 phút O

n

Ar n

O

Ar n

L W Xu và cộng sự tổng hợp các hợp chất N-β-Aryl-β-aminocetoncarbamat

alkyl bằng phản ứng Mannich giữa aldehid, ceton và carbamat trong điều kiện phản

ứng được xúc tác bởi muối acid Lewis của các kim loại chuyển tiếp như AuCl3-PPh3

(Bảng 3)

Bảng 3 Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis AuCl3-PPh3

NHCO2Et O

24 82

NHCO2Et O

MeO

24 60

Các muối acid Lewis đã được ứng dụng rộng rãi làm xúc tác trong tổng hợp hữu

cơ Tuy nhiên, các muối này thường khó thu hồi lại và tái sử dụng

Gần đây, các triflat đã được nghiên cứu sử dụng làm xúc tác như một acid Lewis

do chúng có nhiều ưu điểm như: chỉ dùng một lượng nhỏ là phản ứng xảy ra hoàn toàn, tái sử dụng dễ dàng mà không làm giảm hoạt tính, hoạt động tốt cả trong dung dịch có sự hiện diện của baz Lewis, thân thiện với môi trường và phù hợp với các

tiêu chí của Hóa học Xanh Đặc biệt các triflat tạo hiệu quả đặc biệt với các phản ứng Mannich khi cho sản phẩm có độ chọn lọc đối phân cao

Triflat bismus Bi(OTf)3 được T Ollevier và cộng sự dùng làm xúc tác trong tổng hợp Mannich giữa các aldehid, anilin và silyl enol eter Phản ứng diễn ra nhanh và

tạo ra các hợp chất β-amino ceton với hiệu suất 49-89% (Bảng 4)

Bảng 4 Tổng hợp Mannich với xúc tác Bi(OTf)3

CH3CN, 25oC, 0.5 - 3.5g + Ar - NH2 +

Sản phẩm Hiệu suất

(%) Sản phẩm

Hiệu suất (%)

O NH

Ph

O NH Ph

77

Ph

O NH Ph

O2N

87

Ph

O NH

MeO

86

Ph

O NH

Ph

O Ph

O

49

Các dẫn xuất acid α,β-diamino được M M Salter và cộng sự tổng hợp qua phản

ứng Mannich với xúc tác Zn(OTf)2 cho hiệu suất cao và phần lớn sản phẩm tạo

thành là các đồng phân anti (Bảng 5)

Chuỗi 2 Tổng hợp α,β-diamino với xúc tác Zn(OTf)2

O

R

H R''

NH R'

O

OMe N

Ar Ar

AcOH R'

N R''

R

N H

Ar Ar

Ph

O

OMe

N AllAll

66 86:14

NH Ph

Ph

O

OMe

N AllAll

6 7

Một vài thông số hóa lý của indol: [10]

- Đẳng điện với napthalen (năng lượng ổn định thấp hơn)

- Indol có năng lượng ổn định cao hơn benzen

- Tính baz rất yếu: pKa của indol được proton hóa là -2.4

- Sự proton hóa thường ưu tiên xảy ra tại vị trí C-3

- Dễ bị oxid hóa, là hợp chất rất giàu điện tử

- Thường cho phản ứng với tác chất thân điện tử tại vị trí C-3 (có mật độ electron lớn nhất)

- Tốc độ phản ứng thế thân điện tử tại C-3 trên indol nhanh gấp 1013 benzen

- C-2 là vị trí thứ hai dễ cho phản ứng thế thân điện tử Đặc biệt đây là dễ xảy ra

sự litium hóa nhất

- pKa của N-H là 16.7 (trong DMSO là 20.9)

- N-1 là vị trí dễ cho phản ứng thân hạch nhất trên vòng indol

- Phản ứng thế thân hạch được tăng cường lại carbon benzylic

- Phản ứng tại các vị trí trên nhân benzen khó xảy ra nếu không có trước nhóm thế tăng hoạt

Indol là thành phần phổ biến và cũng là tiền chất của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học được dùng làm thuốc trong ngành dược, nhất là với các dẫn xuất có nhóm thế tại vị trí C-3 của indol như tryptamin, tryptophan, acid indol-3-acetic (hormon tăng trưởng thực vật), serotonin (chất dẫn truyền thần kinh) và các sản phẩm tự

nhiên khác [11]

2.2.2 Dẫn xuất của indol

Các dẫn xuất của indol thường có tính chất giống nhau, điểm khác biệt cơ bản nhất giữa chúng thường là nhóm thế nối trực tiếp với vòng pyrol của indol Giống indol, chúng thường ở trạng thái tinh thể màu trắng hoặc từ vàng đến đỏ, mùi đặc trưng Vì ở dạng tinh thể, nên các hợp chất indol thường dễ được cô lập và tinh chế [12]

Hợp chất indol thường có hoạt tính sinh học mạnh, nên được ứng dụng nhiều trong y học làm thuốc chữa một số loại bệnh như hen suyễn, các bệnh về hệ thần kinh, viêm, dị ứng và những rối loạn khác Ngoài ra, các dẫn xuất indol cũng được

sử dụng như sản phẩm trung gian hoặc tiền chất trong công nghệ sản xuất thuốc

nhuộm, hương liệu.[13-15]

2.2.3 Tổng hợp một số dẫn xuất của indol

Do có hoạt tính sinh học mạnh, các dẫn xuất khác nhau của indol đã và đang được tiếp tục nghiên cứu như là một trong những lĩnh vực quan trọng nhất của hóa học các hợp chất dị vòng Trong đó, các dẫn xuất indol có nhóm thế gắn trên vòng pyrol của phân tử indol thu hút sự quan tâm đặc biệt với tổng hợp hữu cơ và hóa dược; trong quá trình hình thành các sản phẩm tự nhiên và những hợp chất có hoạt tính sinh học được ứng dụng trong thực tiễn

Nhiều qui trình tổng hợp các dẫn xuất indol cơ bản cũng như nghiên cứu những ứng dụng của chúng đã được công bố Tuy nhiên, các phương pháp này vẫn còn một

số hạn chế như qui trình phản ứng phức tạp, điều kiện phản ứng khó khăn, không thân thiện với môi trường, hiệu suất chưa cao… cần được cải tiến hoặc nghiên cứu sâu hơn.

Dưới đây là một số phương pháp tổng hợp các hợp chất indol đã được thực hiện:

2.2.3.1 Phản ứng chuyển vị sigma

Là phản ứng đóng vòng thông qua sự tạo nối sigma carbon-carbon Phương pháp này bao gồm: tổng hợp Fischer, tổng hợp Gassman, tổng hợp Bartoli, tổng hợp Thyagarajan, tổng hợp Julia… Trong đó phương pháp Fischer là qui trình tổng hợp truyền thống và có ý nghĩa quan trọng trong hóa học hữu cơ các hợp chất indol

Tổng hợp Fischer [16,17]

Phương pháp này dùng để điều chế các dẫn xuất indol thông qua phản ứng giữa

hợp chất phenylhydrazin có chứa hidrogen tại vị trí orto với một hợp chất chứa

nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) được kích hoạt bởi xúc tác acid (khi có sự hiện diện của các acid Lewis: clorur kẽm, triflorur bor, clorur nhôm; acid Bronsted: HCl,

H2SO4, acid p-toluensulfonic hoặc acid polyphosphoric)

NHNH2

+

R1

R2O

H+

N H

Cơ chế 1 Phản ứng tổng hợp Fisher

N H

H R1

R2

H+

NH N

(3)

Hiện nay, các loại thuốc kháng viêm thuộc lớp triptan thường được tổng hợp dựa

trên phương pháp này S Wagaw và cộng sự đã điều chế một loạt các dẫn xuất indol

bằng phản ứng tổng hợp indol Fisher (Bảng 6) [24]

Chuỗi 3 Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher

Ph Ph

N H

R1

R2R

Bảng 6 Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher Ceton Sản phẩm Thời gian (giờ) H (%)

N C

Tuy nhiên, trong một số trường hợp tổng hợp Fisher không đạt hiệu quả hoặc

không thể thực hiện được Chẳng hạn với hydrazon 4 chỉ tạo ra 15% sản phẩm là dẫn xuất indol Hydrazon 5 không thể đóng vòng indol trong mọi điều kiện đã được

thực nghiệm Nguyên nhân có thể do vòng pyridin bị proton hóa đã ảnh hưởng tới quá trình tạo vòng indol [25,26]

N H

CH3MeO

C

H3

Br NH

NH MeO

CH3

Br C

Gần đây, Julio A Seijas và cộng sự đạt được những thành tựu trong việc nghiên

cứu cải tiến qui trình tổng hợp hợp chất indol bằng phương pháp này Phản ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi và hỗ trợ kích hoạt bằng chiếu xạ vi sóng Qua đó đã làm giảm nhiệt độ và thời gian phản ứng, đồng thời cải thiện đáng

kể hiệu suất phản ứng

Phản ứng chuyển hóa N-o-tolylbenzamid thành 2-phenyl-1H-indol trong điều kiện có xúc tác tạo môi trường baz là t-BuOK và chiếu xạ vi sóng ở 160oC cho sản phẩm với hiệu suất 40%

NH

O

N H

t-BuOK

40%

Với các dẫn xuất của indol khác, 4-tert-butyl-N-o-tolylbenzamid, phản ứng tạo

ra hợp chất indol tương ứng với hiệu suất đạt 64% sau thời gian chiếu xạ vi sóng 20 phút, công suất 1000W, nhiệt độ 180oC

MW, Tmax 180oC

64%

Thực nghiệm: Hỗn hợp gồm 4-butyl-N-o-tolylbenzamid (1,12 mmol) và

tert-butoxid kali (2,8 mmol) được chiếu xạ trong lò vi sóng trong 20 phút (1000W) Hỗn hợp phản ứng được hoàn tan trong dilorometan và rửa lần lượt với 10ml HCl 10%; 10ml NaOH 10% và 10ml nước Lớp hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 Loại

dung môi thu được 2-(4-tert-butylphenyl)-1H-indol (178mg; 64%)

2.2.3.3 Sự đóng vòng thân điện tử

Trong những năm qua, nhiều hợp chất indol đã được tổng hợp bằng phương pháp đóng vòng thân điện tử Tuy nhiên, qui trình tổng hợp các dẫn xuất indol theo hướng này vẫn tiếp tục nghiên cứu cải tiến Một số phương pháp đóng vòng thân

điện tử điển hình gồm tổng hợp Bischler, Nordlander, Cadogan-Sundberg, Sundberg, Hemetsberger, Quéguiner, Iwao, Magnus, Feldman…

Tổng hợp Bischler [29]

Trong phương pháp này, phức chất Rodium của hợp chất α-diazocarbonyl và

một oxindol được Moody, Padwa và các cộng sự điều chế hợp chất trung gian là

một α-(N-arylamino)ceton Sau đó, sự đóng vòng với xúc tác acid sẽ tạo ra các hợp

chất indol với hiệu suất từ 31 đến 87%

Chuỗi 4 Tổng hợp dẫn xuất indol với xúc tác là phức chất Rodium

CH360-89%

acid o-nitrophenylpyruvic (thu được từ phản ứng ngưng tụ o-nitrotoluen với dietyl

oxalat trong môi trường baz như các alkoxid kim loại kiềm) như sản phẩm trung gian Ở giai đoạn tiếp theo, nhóm nitro bị hoàn nguyên (với tác chất Zn/HOAc, Zn-Hg/HCl, FeSO4/NH4OH, Fe/HCl…) thành nhóm amino Sau đó, phản ứng với nhóm carbonyl và sự khử nước sẽ tạo ra acid indol-2-carboxylic Quá trình này cần có sự khử nhóm carboxyl ở 200-250oC

Chuỗi 5 Điều chế dẫn xuất indol bằng tổng hợp Reissert

CH3

NO2

+ COOEtCOOEt

NaOEt EtOH

O

NH2

N H COOH

Dựa trên phương pháp này, J A Joule và cộng sự đã tổng hợp các indol alkaloid với hiệu suất đạt 58%

N

Cl OMe

58%

2.2.3.5 Sự đóng vòng oxid hóa [32]

Sự tạo thành các dẫn xuất indol theo phương pháp này gồm tổng hợp Watanabe

và tổng hợp Knolker Watanabe nghiên cứu khả năng xúc tác của kim loại chuyển

tiếp từ các anilin và glycol hoặc etanolamin; sự đóng vòng nội phân tử của alcol

o-aminophenetyl tạo ra hợp chất indol Watanabe, Shim và cộng sự đã mở rộng nghiên

cứu phản ứng này để tổng hợp N-alkylindol với hiệu suất lên đến 78% metylindol) từ tác dụng của N-alkylanilin với trietanolamin được xúc tác bởi phức

(N-chất RuCl2-(PPh3)3 Những xúc tác kim loại khác cũng được nghiên cứu với khả năng xúc tác đặc biệt như CdBr2-3KBr, ortophosphat-Pd aluminium …

OH

NH2

Pd(Ph3P)4

K2CO3DMF, 150oC

78%

N H

2.2.3.6 Sự đóng vòng gốc tự do [33]

Sự đóng vòng gốc tự do để tạo ra hợp chất indol và indolin thì rất phổ biến trong tổng hợp hữu cơ Murphy và cộng sự nghiên cứu qui trình tổng hợp các hợp chất indol và indolin bằng cách sử dụng tetratiafulvalen (TTF) hoặc iodur natrium

Từ pyrol, các dẫn xuất indol có thể được tổng hợp qua sự đóng vòng thân điện

tử, theo cơ chế gốc tự do, tạo vòng với xúc tác paladium hoặc sự cộng vòng

Natsume và cộng sự đã tổng hợp nhiều alkaloid bằng sự đóng vòng thân điện tử Phương pháp này đặc biệt hiệu quả để tổng hợp các hợp chất 4-hydroxyindol

2.2.3.8 Sự oxid hóa hợp chất indolin [35]

Dù các hợp chất indolin (2,3-dihydroindol) là tiền chất gần với dẫn xuất indol, tuy nhiên không có phương pháp chung hiệu quả để chuyển hóa chúng thành hợp chất indol Gần đây, một số nghiên cứu mới được công bố đã cải thiện đáng kể phương pháp này

Goti và Romani sử dụng xúc tác perutenat tetra-n-propylamonium trong metylmorpholin N-oxid đã oxid hóa indolin thành indol với hiệu suất đạt 73%

N-Ketcha dùng chất oxid hóa là Mn (III) để tổng hợp 2-acetoxymetylindol từ 1-(phenylsulfonyl)indol với hiệu suất đạt 81%

lúa mạch, là một indol alkaloid điển hình Gramin được cô lập đầu tiên bởi Orekhov

và Norkina Gramin là tiền chất được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp một lượng lớn các hợp chất indol, trong đó có những chất đóng vai trò quan trọng với cơ thể sống Đặc biệt, gramin là một trong các chất quan trọng tham gia vào qui trình tổng

hợp của L-tryptophan và dẫn xuất của amino acid này Không chỉ là một phần của phân tử protein, L-tryptophan còn là tiền chất của nhiều hợp chất nội sinh quan

trọng như acid nicotinic và 5-hydroxytryptamin (5-HT, serotonin) Gramin cũng là sản phẩm trung gian của quá trình sinh tổng hợp acid indol-3-acetic (heteroauxin, IAA), một hormon tăng trưởng thực vật cũng được tổng hợp trong cơ thể người

2.3.2 Tính chất của gramin

Gramin (3-dimetylaminometyl-1H-indol; donaxin) là chất rắn dạng tinh thể,

nhiệt độ nóng chảy khoảng 138 đến 139o

Gramin có thể tham gia phản ứng oxid hóa - khử, phản ứng thế thân hạch, thế thân điện tử và phản ứng mở vòng

Sự oxid hóa gramin trong dung dịch H2O2 30% dẫn đến sự tạo thành gramin oxid Tiếp tục gia nhiệt trong piperidin sẽ thu được N-scatylpiperidin với hiệu suất

N-83% [40]

Chuỗi 6 Sự oxid hóa gramin bằng H2O2

N H

N H N 95%

83%

O

Sự khử gramin bởi bột kẽm trong clorur nhôm hoặc dung dịch hidroxid natrium

sẽ tạo scatol (3-metylindol) với hiệu suất khoảng 53 đến 66% [41]

N H

CH3

Tollari và cộng sự thu được dimer là phức paladium của gramin tại vị trí C-2 của phân tử indol trong etanol với sự có mặt của acetat natrium Dưới tác dụng của triphenylphosphin, phức dimer này có thể chuyển thành phức monomer [42]

N H

N C

AcONa

Stetter và cộng sự thực hiện phản ứng thế thân hạch khi gia nhiệt gramin với benzaldehid khi có mặt cyanur natrium và DMF thu được 3-phenacylindol với hiệu suất khoảng 52% [43]

N H

N H

N

CH3

CH3

NO240%

N

Pd-Ln C

2.3.3 Dược tính của gramin

Nghiên cứu cho thấy gramin có hoạt tính sinh học, đóng vai trò như hoạt chất bảo vệ có trong một số loài thực vật do có độc tính nhẹ Hidroclorur gramin được thử nghiệm trên động vật gây ra chứng run, chảy nước mắt và da tím tái (như trường hợp thiếu oxygen khi cơ tim giảm hoạt động), vọp bẻ và gây tử vong trong vòng một giờ [46]

Muratov và cộng sự nghiên cứu hoạt tính sinh học của một loạt các hợp chất benzylgramin chứa các nhóm thế halogen, OCH3 hoặc OBz tại vị trí C-5 hoặc C-6 Các thử nghiệm cho thấy những dẫn xuất gramin này cản trở hoạt tính dẫn truyền

1-thần kinh Ảnh hưởng rõ ràng nhất là

N-[(1-benzyl-5-bromo-1H-indol-3-yl)metyl]-N,N-dimetylamin [47]

Tóm lại, gramin được quan tâm trên cả hai hai khía cạnh là hợp chất nội sinh và tổng hợp trong tự nhiên, đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành các dẫn xuất indol có hoạt tính sinh học mạnh và những hợp chất hữu cơ trong tự nhiên Sử dụng gramin trong tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất indol alkaloid là một hướng phát triển trong tương lai

2.3.4 Phương pháp tổng hợp

Gramin được tổng hợp lần đầu tiên thông qua phản ứng của iodur

indolylmagnesium với N,N-dimetylaminoacetonitril [48]

N H

N H

+ (CH3)2NH + HCHO

N H

Bảng 7 Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác bởi các acid Bronsted

Xúc tác Phương pháp Thời gian

(phút)

Hiệu suất (%)

Gần đây acid acetic được Ji-Tai Li và cộng sự sử dụng làm xúc tác cho phản ứng

Mannich giữa amin nhị cấp với formaldehid và indol hoặc N-metylindol, trong điều

kiện kích hoạt phản ứng bằng chiếu xạ siêu âm ở 35oC [50]

N H

N

CH3

CH3

N H

+ (CH3)2NH + HCHO

35oC, AcOH

Với hỗn hợp phản ứng gồm 1.1 mmol dimetylamin, x mmol acid acetic, 1.1

mmol formaldehid (36%), 3 mL nước và 1 mmol indol, hiệu suất phản ứng thu được

đạt 69-98% (Bảng 8)

So với các phương pháp cổ điển, phương pháp này có ưu điểm như rút ngắn thời

gian phản ứng và cho hiệu suất phản ứng cao hơn

Bảng 8 Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid acetic, chiếu xạ siêu âm

CH 3 COOH

(mmol)

Nhiệt độ ( o C)

Thời gian (phút)

Tần số (kHz)

Hiệu suất (%)

Một qui trình khác cũng được dùng tổng hợp gramin đó phương pháp Vilsmeier

từ tiền chất là indol-3-carboxaldehid Thời gian phản ứng khoảng 2.5 giờ và thường

cho sản phẩm phụ là (indol-3-yl)metanol Hiệu suất cô lập đạt từ 72 đến 74% [51,52]

N H

CHO

N H

N

CH3

CH3

N H OH

NaBH4

Me2NH-MeOH 50%

+

Gramin cũng thu được với hiệu suất đạt 73% từ phản ứng của indol với

N-[(dimetylamino)metyl]-N,N-dimetylamin được xúc tác bởi trimetylclorosilan [53]