tổng hợp hợp chất 2 chloro 3 (4 nitrophenyl)ethynylquinoxaline bằng phản ứng sonogashira

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH *** PHẠM NỮ ANH HOA TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC TP HỒ CHÍ MINH, 05-2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH *** PHẠM NỮ ANH HOA TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS ĐẶNG CHÍ HIỀN TP HỒ CHÍ MINH, 05-2012 LỜI CẢM ƠN Tơi xin chân thành cảm ơn, TS Đặng Chí Hiền - Thầy dành nhiều thời gian, cơng sức tận tình truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu đồng thời động viên, giúp đỡ suốt thời gian học tập thực đề tài Thầy Nguyễn Thành Danh- Thầy hướng dẫn, bảo, giúp đỡ nhiều kiến thức phịng thí nghiệm, hướng để thực đề tài Các thầy, Khoa Hóa-Trường Đại Học Sư Phạm Tp Hồ chí minh tạo điều kiện cho suốt trình đào tạo Xin cám ơn thầy tham gia giảng dạy tận tâm truyền đạt kiến thức hữu ích cho tơi suốt thời gian học tập thực luận văn Các anh, chị Viện Cơng nghệ Hóa học - Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam giúp đỡ, hướng dẫn đóng góp cho tơi nhiều ý kiến thiết thực Sau cùng, xin gửi lời cám ơn đến bạn bè quan tâm, động viên, vô cám ơn người thân gia đình tơi ln bên cạnh hỗ trợ vật chất lẫn tinh thần suốt trình học tập nghiên cứu Xin chân thành cảm ơn Phạm Nữ Anh Hoa MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ MỞ ĐẦU Chương I: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1.1 Sơ lược phản ứng Sonogashira 1.1.2 Điều kiện phản ứng 1.1.3 Một số cơng trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng Sonogashira 1.2 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN 1.2.1 Giới thiệu 2,3-dichoroquinoxaline .7 1.2.2 Giới thiệu Ethynyltrimethylsilane 1.2.3 Giới thiêu 1-Bromo-4-nitrobenzene .8 1.3 GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM 1.3.1 Định nghĩa 1.3.2 Vai trò siêu âm tổng hợp 10 1.3.3 Thiết bị siêu âm .11 Chương II NGHIÊN CỨU 13 2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1.1 Nội dung nghiên cứu 13 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.1.3 Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene 15 2.1.4 Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline .17 2.1.5 Thực khảo sát điều kiện tiến hành phản ứng 19 - Thay đổi thời gian phản ứng 20 2.2 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 2.2.1 Tổng hợp khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline máy khuấy từ .21 2.2.2 Tổng hợp khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline phương pháp siêu âm 24 2.2.3 Xác định cấu trúc 27 Chương III THỰC NGHIỆM 34 3.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU 34 3.1.1 Dụng cụ 34 3.1.2 Thiết bị 34 3.1.3 Pha chế hóa chất 35 3.2 TỔNG HỢP2-CHLORO-3-[(4-ITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE .36 3.2.1 Quy trình thực phản ứng 36 3.2.2 Xử lý cô lâp sản phẩm 37 3.2.3 Xác định cấu trúc sản phẩm 37 Chương IV KẾT LUẬN 39 KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 PHỤ LỤC 44 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT *** DNAPQ.H ENB PE DMF EA TMS IR TLC DEPT Rf NMR J 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 1-Ethynyl-4-nitrobenzene Petroleum ether Dimethylformamide Ethyl acetate Trimethyl silyl Infrared Thin layer chromatography Distortionless Enhancement by Polarization Transfer Retention factor Nuclear Magnetic Resonance Scalar coupling constant H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance 13 C-NMR ppm m d Carbon - 13 Nuclear Magnetic Resonance Parts per million Multiplet (NMR) Doublet (NMR) DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ *** Sơ đồ Phản ứng sonogashira dạng tổng quát .2 Sơ đồ Chu trình xúc tác phản ứng Snogashira Sơ đồ Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ Ethynyltrimethylsilane Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất 3-Iodopyridine Sơ đồ Cơ chế tạo gốc tự Enediyne Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất Enediyne từ Phenylacetylene .7 Sơ đồ Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline từ 1Bromo-4-nitrobenzene 13 Sơ đồ Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene 16 Sơ đồ Tổng hợp 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline .17 DANH MỤC CÁC HÌNH *** Hình Tần số sóng âm Hình Quá trình hình thành phát triển bọt khí .10 Hình Bồn siêu âm .11 Hình Thanh siêu âm 11 Hình Hợp chất ENB TLC ENB 17 Hình TLC 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline .27 Hinh Tương quan HMBC 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline .33 Hình Ảnh cột sắc ký 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 38 MỞ ĐẦU *** Cùng với phát triển khoa học xã hội, năm gần ngành tổng hợp hữu dường có nhiều thành tựu đáng kể vượt bậc Hàng triệu chất hữu tổng hợp tích cực ứng dụng thực tiến Trong số đó, hợp chất có cấu trúc dạng eneyne thu hút ý hoạt tính kháng sinh hoạt động sinh hóa Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline eneyne trung gian quan trọng để tổng hợp diyne phục vụ cho bước ngành tổng hợp hóa học Bên cạnh đó, với nhiều ứng dụng kỹ thuật tổng hợp hữu Phương pháp sử dụng siêu âm lị vi sóng ý, giảm hẳn lượng thời gian tiết kiệm hóa chất Trước sở trên, chúng tơi tiến hành tổng hợp khảo sát thông số tối ưu ảnh hưởng đến trình tổng hợp Và sở khoa học để chúng tơi hình thành đề tài: “Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline phản ứng Sonogashira” Mục tiêu đề tài Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline phản ứng Sonogashira khảo sát tìm thơng số tối ưu Nội dung đề tài Điều chế 1-Ethynyl-4-nitrobenzene để tiến hành tổng hợp 2-Chloro-3-[(4nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất dị vòng 2,3-dichloroquinoxaline Chương I: TỔNG QUAN *** 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1.1 Sơ lược phản ứng Sonogashira Phản ứng Sonogashira phản ứng ghép cặp alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide Kenkichi Sonogashira Nobue Hagihara đề xuất vào năm 1975[13] Phản ứng xúc tác phức Pd(0) muối copper(I) halide môi trường base Phản ứng Sonogashira phản ứng ghép cặp quan trọng hiệu để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) tổng hợp hữu cơ.[17] R1 X + HC Pd(PPh3)Cl2 CuI, Et2NH R2 C R1 C C R2 + HX R1 = aryl, vinyl hay pyridyl X = halogen Sơ đồ 1: Phản ứng Sonogashira dạng tổng quát Chu trình xúc tác phản ứng Sonogashira HX-amine Ph3P PdII Ph3P Cl R`C Cl CuC CR` HX-amine Cycle B` ii Ph3P PdII Ph3P C CR` C CR` RX iii cycle A [Pdo] Cl Cl i CH R`C CuX [PdII] R`C C C CCu R`C cycle B ii [PdII] CuX C R CR` iii [Pdo]: Pdo(PPh3)2 or [Pdo(PPh3)2X]- RC CR` i: oxidative addition; ii: transmetalation; iii: reductive elimination Sơ đồ 2: Chu trình xúc tác phản ứng Sonogashira CH CR` [12] K Sonogashira, Development of Pd - Cu catalyzed cross - coupling of terminal acetylenes with sp2 - carbon halides, Journal of Organometallic Chemistry, 2002, 653, 46-49 [13] K Sonogashira, Y Tohda, N Hagihara, A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467 [14] J E Davies, H Wang, T Taylor, K Warabi, X H Huang, R Andersen, Uncialamycin, a new enediyne antibiotic, J Org Lett., 2005, 7, 5233-5236 [15] J Golik, J Clardy, G Dubay, G Groenewold, H Kawaguchi, M Konishi, B Krishnan, H Ohkuma, K Saitoh, T W Doyle, Esperamicins, a Novel Class of Potent Antitumor Antibiotics, J Am Chem Soc., 1987, 109, 3461 [16] J W Grissom, G U Gunawardena, D Klingberg, D Huang, The chemistry of enediynes, enyne allenes and related compounds, Tetrahedron, 1996, 52, 6453 [17] M B Smith, J March, March’s advanced organic chemistry reactions, mechanisms, and structure, inc publication, 2007, 904-981 [18] M D Lee et al., Calichemicins, a novel family of antitumor antibiotics Chemistry and structure of calichemicin (gamma1I), J Am Chem Soc., 1987, 109, 3466 [19] N D P Cosford, J Roppe, L Tehrani, E J Schweiger, T J Seiders, A Chaudary, S Rao, M A Varney, Med Chem Lett., 2003, 13, 351 [20] N Miyaura, A Suzuki, Palladium - Catalyzed Cross - Coupling Reactions of Organoboron Compounds, Chem Rev., 1995, 95, 2457-2483 [21] Rossi R., Carpita A., Belina F // Org Prep Proc Int 1995, 27, 129-160 [22] R Jones, R G Bergman, Para - Benzyne Generation as an Intermediate in a Thermal Isomerization Reaction and Trapping Evidence for the 1,4-Benzenediyl Structure, J Am Chem Soc., 1972, 94, 660-661 [23] R Rossi, A Carpita, F Belina, Palladium- and/or copper- mediated cross coupling reactions between 1-alkyne vinyl, aryl, 1-alkynyl, 1,2-propadienyl, propargyl and allylic halides or related compounds, Org Prep Proc Int., 1995, 27, 129-160 [24] R Wu, J S Schumm, D L Pearson, J M Tour, Convergent Synthetic Routes to Orthogonally Fused Conjugated Oligomers Directed to toward Molecular Scale Electronic device Applications, J Org Chem., 1996, 61, 6906 [25] T J Manson, J P Lorimer, Sonochemistry: Theory, Applications and Uses of Ultrasound in Chemistry, Ellis Horwood, England, 1988, [26] W M Miller, C R Johnson, J Org Chem., 1997, 62, 1582 [27] Y Iso et al., Synthesis and structure - activity relationships of 3-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]pyridine analogues as potent, noncompetitive metabotropic glutamate receptor subtype antagonists, J Med Trang web: [28] http://www.wikipedia.org/wiki/Sonogashira_coupling PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỔ IR CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ MS CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ 1H-NMR CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ 1H-NMR DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ 13C-NMR CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ 13C-NMR DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ DEPT CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ DEPT DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC PHỔ HMBC CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC 10 PHỔ HMBC DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC 11 PHỔ HMBC DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC 12 PHỔ HSQC CỦA DNAPQ.H PHỤ LỤC 13 PHỔ HSQC DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H ... nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline phổ 13 C-NMR 2- Chloro- 3- [(4- TT Vị trí C δ (ppm) C-1`` 89 .36 C -2` ` 93. 74 C -3` , C-5` 1 23 .81 C-1` 127 .91 C-5 128 .40 C-8 129 .06 C-6 131 . 02 C-7 1 32 . 15 C -2` , C-6` 133 . 23 10 C -3 137 . 62 11 C-8a,... luận tổng hợp hợp chất 2- Chloro- 3- [(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2, 3- dichloroquinoxaline phản ứng Sonogashira sử dụng kỹ thuật tổng hợp hữu siêu âm 2. 1.1 Nội dung nghiên cứu Hợp chất 2- Chloro- 3- [(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline... 2- Chloro- 3- (4- nitro-phenylethynyl)quinoxaline NO2 Si(Me )3 2, 3- dichloroquinoxaline Sơ đồ 7: Phản ứng tổng hợp 2- Chloro- 3- [(4nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Bromo-4-nitrobenzene Đặc điểm sơ đồ: - Thứ nhất: hợp chất 2- Chloro- 3- [(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline