Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa nội tim mạch bệnh viện đa khoa tỉnh bắc giang

Theo dõi xét nghiệm với các bệnh án có tương tác liên quan đến sự thay đổi nồng độ kali máu 29 Chương IV: Bàn luận 30 Kết luận và đề xuất 35 Tài liệu tham khảo Phụ lục 1: Phiếu thu thậ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

- -

NGUYỄN THẾ HUY

ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC

BẤT LỢI TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC GIANG

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

- -

NGUYỄN THẾ HUY

ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC

BẤT LỢI TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ

NỘI TRÚ TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH

BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC GIANG

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

Chuyên nghành: Dược lý - Dược lâm sàng

Mã số: 62730505

Người hướng dẫn: TS Nguyễn Hoàng Anh Thời gian thực hiện: Từ 5/2013 đến 9/2013 Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI - 2013

lâm sàng

10

1.1.6 Tương tác thuốc trên bệnh nhân tim mạch 12 1.2 Vài nét về phần mềm tra cứu tương tác thuốc Micromedex 13

Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

15

15 2.2 Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.2 Cách thức lấy thông tin 15 2.2.3 Đánh giá kết quả nghiên cứu 16 2.3 Chỉ tiêu mô tả và đánh giá 16 2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 16 2.3.2 Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án 17 2.3.3 Phân tích các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc 17 2.3.4 Đối với đơn thuốc có tương tác thuốc liên quan đến sự thay đổi

nồng độ kali máu

18 2.4 Xử lý kết quả 18

Chương III: Kết quả nghiên cứu 19 3.1 Đặc điểm bệnh nhân và bệnh trong mẫu nghiên cứu 19 3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu 19 3.1.2 Đặc điểm các bệnh chính thuộc bệnh lý tim mạch trong mẫu nghiên cứu

20

3.1.3 Đặc điểm của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 20 3.1.4 Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất 21 3.2 Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án trong mẫu nghiên cứu 22 3.2.1 Tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc và tương tác có ý nghĩa lâm

3.2.2 Số tương tác thuốc, tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong đơn 22 3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc xuất hiện tương tác thuốc trong đơn 23 3.3.1 Ảnh hưởng của số lượng thuốc trong đơn đến khả năng xảy ra

tương tác

23

3.3.2 Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc 25 3.3.3 Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng xuất hiện tương tác 25 3.3.4 Các tương tác và tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp trong

nghiên cứu

26

3.4 Theo dõi xét nghiệm với các bệnh án có tương tác liên quan đến sự thay

đổi nồng độ kali máu

29

Tài liệu tham khảo

Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu

Phụ lục 2: Danh mục bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 19

Bảng 3.2 Đặc điểm về bệnh trong mẫu nghiên cứu 20

Bảng 3.3 Tỷ lệ các bệnh mắc kèm ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 20

Bảng 3.4 Mười nhóm thuốc được kê đơn nhiều nhất 21

Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh án có tương tác và tương tác có YNLS trong mẫu nghiên cứu 22

Bảng 3.6 Số tương tác thuốc và tương tác có YNLS trong mẫu nghiên cứu 22

Bảng 3.7Số tương tác và số thuốc trung bình trong bệnh án 24

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xảy ra tương tác 25

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng gặp tương tác 25

Bảng 3.10 So sánh tỷ lệ TTT trong bệnh suy tim và các bệnh tim mạch khácnanBa 26

Bảng 3.11 Các tương tác thuốc thường gặp trong mẫu nghiên cứu 27

Bảng 3.12Các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 27

Bảng 3.13 Theo dõi xét nghiệm trong các bệnh án có tương tác thuốc liên quan

DANH MỤC CÁC HÌNH

Tên hình Trang

Hình 3.1- Số lượng tương tác thuốc và tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 23 Hình 3.2- Mối tương quan giữa số thuốc và số tương tác trong bệnh án 24

Các chữ viết tắt

ADE Adverse Drug Event- Sự cố bất lợi khi dùng thuốc

ADR Adverse Drug Reaction- Phản ứng có hại của thuốc

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành được luận văn này, trước hết tôi xin bày tỏ lòng

biết ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Hoàng Anh - người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng Sau đại học, các thầy cô

giáo, các đồng nghiệp công tác tại trung tâm DI & ADR Quốc gia - đã

tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn tới Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa

Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang đã tạo điều kiện giúp

tôi hoàn thành luận văn này

Cuối cùng tôi xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã luôn ở bên động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài tốt nghiệp

Hà Nội, ngày 16 tháng 04 năm 2013 Học viên

Nguyễn Thế Huy

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tương tác thuốc (drug interactions) là một vấn đề khá phổ biến trong

thực hành lâm sàng, đặc biệt trên các bệnh nhân mắc đồng thời nhiều bệnh lý,

được điều trị bằng nhiều thuốc khác nhau [1],[26] Thực tế cho thấy tương tác

thuốc khá phổ biến trong thực hành lâm sàng tim mạch Theo một tổng quan y

văn công bố năm 2007, ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện và

khoảng 0,1% số bệnh nhân tái nhập viện với lý do gặp các tác dụng không mong

muốn liên quan đến tương tác thuốc [17] Tương tác thuốc (TTT) gây ra những

phản ứng bất lợi, làm tăng chi phí điều trị, tăng các bệnh mắc kèm, thậm chí có

thể đe dọa tính mạng cho bệnh nhân [13] Vì vậy phát hiện, đánh giá và quản lý

tương tác thuốc luôn là nhiệm vụ quan trọng hàng đầu của người dược sỹ lâm sàng

Bệnh lý tim mạch là các bệnh có diễn biến phức tạp, thường mắc kèm với

nhiều bệnh lý khác nhau, các thuốc dùng điều trị có phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn và độc tính cao Mặt khác các bệnh lý tim

mạch thường gặp ở người cao tuổi với những thay đổi về dược động học và dược lực học khiến bệnh nhân trở nên nhạy cảm hơn với tác dụng không mong

muốn và độc tính của thuốc Vì vậy việc phát hiện và xử trí các tương tác thuốc

đóng vai trò quan trọng trong kế hoạch điều trị và chăm sóc dược với các bệnh nhân này

Kết quả nghiên cứu công bố trong y văn cho thấy tỷ lệ bệnh án tim mạch

có tương tác thuốc khá cao, đặc biệt hay gặp với nhóm thuốc tim mạch [14], [20], [26], [27], [33] Xu hướng này cũng được khẳng định lại trong nghiên cứu

gần đây của Trần Nhân Thắng và Cẩn Tuyết Nga khi khảo sát bệnh án của bệnh

nhân điều trị nội trú tại Viện Tim mạch, bệnh viện Bạch mai [10]

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang là Bệnh viện Đa khoa tuyến tỉnh Hạng

II với 550 giường bệnh, hơn 600 cán bộ nhân viên, 34 khoa phòng Khoa Nội

tim mạch là một khoa lớn của bệnh viện, tiếp nhận và điều trị trung bình khoảng

90 bệnh nhân nội trú/ngày Đánh giá sử dụng thuốc nói chung, trong đó phát

1

hiện và xử lý các tương tác thuốc trong khoa nhằm đảm bảo việc sử dụng thuốc

hợp lý, an toàn là ưu tiên của công tác dược lâm sàng triển khai tại khoa

Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá tương tác

thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch, Bệnh viện

Đa khoa tỉnh Bắc Giang” với ba mục tiêu:

1 Khảo sát các tương tác thuốc thường gặp trong bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang

2 Phân tích một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án

3 Đánh giá việc kiểm soát tương tác thuốc thông qua các xét nghiệm thường qui

Từ đó đưa ra những ý kiến, đề xuất góp phần hạn chế các tương tác bất lợi

trên các đối tượng bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch Bệnh viện

Đa khoa tỉnh Bắc Giang

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

2

1.1 Đại cương về tương tác thuốc

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc

Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi được

sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống Kết quả có thể là

tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm

cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm thay đổi các kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc [3],[4],[5]

Bên cạnh tương tác giữa thuốc với thuốc còn có các tương tác thuốc với

thức ăn, đồ uống và tương tác thuốc với trạng thái bệnh lý [3],[4],[5]

Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc-

thuốc (drug-drug interactions) Dựa vào cơ chế tương tác thường chia thành 2

loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (pharmacokinetic interactions)

và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions) [1],[4],[25]

1.1.2 Tương tác động học

Tương tác động học (pharmacokinetic interactions): Tương tác dược động học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của

các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Đây là loại tương

tác xảy ra trong giai đoạn lưu hành của thuốc trong cơ thể [3],[4]

 Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu:

+ Do thay đổi pH tại dạ dày

- Cơ chế: Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế

khuyếch tán thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc

Những thuốc tồn tại dưới dạng không bị ion hoá mới phân tán tốt trong môi trường lipid nên dễ dàng qua màng theo cơ chế này

3

Độ phân ly của thuốc có bản chất là acid hay base yếu tuân theo phương

trình HENDERSON-HASSELBACK:

pKa=PH+lg[HA]/[H+] ( thuốc có bản chất acid yếu)

pKb=PH+lg[[H+]/[HB] ( thuốc có bản chất base yếu) Như vậy thuốc có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi trường

acid, ngược lại những thuốc có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi

trường kiềm Sự thay đổi pH trong ống tiêu hóa sẽ ảnh hưởng đến quá trình hấp

thu thuốc pH dịch vị giao động từ 1-2, nên khi sử dụng những thuốc gây giảm

tiết acid (thuốc kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton) hoặc trung hoà HCl

bằng các thuốc antacid thì khả năng hấp thu một số dược chất khi tan như:

ketoconazol, griseofulvin sẽ giảm

- Ý nghĩa lâm sàng: Có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời

gian uống, thường uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ

+ Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa:

- Cơ chế: Phần lớn thuốc được hấp thu tại ruột non nếu nhu động đường

tiêu hóa tăng, thuốc được tống nhanh ra khỏi ruột, thời gian thuốc lưu ngắn sẽ

làm giảm hấp thu do đó sẽ dẫn đến giảm hoặc mất tác dụng của thuốc Ngược

lại, những thuốc làm giảm nhu động đường tiêu hóa sẽ kéo dài thời gian lưu tại

dạ dày của thuốc và thuốc có thể bị phá huỷ trong môi trường pH thấp

- Ý nghĩa lâm sàng: Không nên phối hợp các thuốc giải phóng kéo dài

(12h-24h) với các thuốc tăng nhu động đường tiêu hoá do việc phối hợp này sẽ

làm tăng tốc độ tống nhanh thuốc ra khỏi đường tiêu hoá dẫn đến mất tác dụng

của thuốc

+ Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời

- Cơ chế: Khi phối hợp đồng thời những thuốc có chứa ion kim loại hóa

trị cao như Al 3+, Ca2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+, sẽ tạo phức chất chelat giữa ion kim

4

loại với thuốc dẫn đến thuốc không qua được niêm mạc ruột và không hấp thu

được Các thuốc có khả năng tạo phức chelat cao bao gồm các kháng sinh nhóm

tetracyclin, fluoroquinolon

- Ý nghĩa: Không nên phối hợp cùng một lúc đường uống kháng sinh

nhóm tetracyclin, fluoroquinolon với các thuốc như smecta, stoccel…

+ Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa

Các loại thuốc kháng acid chứa Al, Mg, than hoạt, kaolin, cholestyramin

- Ý nghĩa lâm sàng: Khi cần phải phối hợp thì nên uống thuốc khác cách

xa ít nhất 2 giờ

+ Do thay đổi vi hệ vi khuẩn đường ruột

Các kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn chí ở ruột có thể làm giảm tốc độ

tổng hợp vitamin K của vi khuẩn, do đó tăng cường tác dụng của các thuốc

chống đông đường uống (là những chất cạnh tranh với vitamin K) Với một

thuốc được chuyển hoá bởi vi sinh vật đường tiêu hoá như digoxin, điều trị

kháng sinh có thể dẫn đến tăng hấp thu thuốc [5]

 Tương tác dược động học trong quá trình phân bố

+ Các tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương:

Sau khi hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn thuốc sẽ được vận chuyển tới

tổ chức dưới dạng liên kết với protein huyết tương (albumin và globulin) Thực

tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạng thuốc liên kết

Thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý, còn dạng liên kết giống như là kho

dự trữ giải phóng từ từ thuốc ra thành dạng tự do khi nồng độ thuốc ở dạng tự do

trong huyết tương giảm xuống

Tương tác thuốc xảy ra trong quá trình phân bố khi một thuốc đẩy thuốc

khác ra khỏi protein liên kết làm tăng nồng độ thuốc dạng tự do, có thể kèm theo

hậu quả làm tăng tác dụng và tăng độc tính Khi phối hợp hai thuốc cùng gắn

5

vào cùng một vị trí trên protein huyết tương, thuốc nào có ái lực với protein

mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết

Tương tác loại này chỉ xảy ra có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có tỷ lệ

liên kết protein cao (trên 90%) Đồng thời thuốc bị đẩy ra có thể tích phân bố

thấp và phạm vi điều trị hẹp Các thuốc chống đông đường uống, thuốc điều trị

đái tháo đường đường uống, methotrexat thường bị đẩy ra khỏi liên kết protein

huyết tương bởi các thuốc có ái lực mạnh hơn như miconazol, các NSAIDs

(aspirin, phenylbutazon)

+ Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể

Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng

sinh nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin ) rất nhạy cảm với sự mất

nước ngoại bào Thuốc lợi tiểu gây mất dịch ngoại bào mạnh như furosemid có

thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc nêu trên dẫn tới làm tăng

độc tính của các thuốc này

 Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa

Quá trình chuyển hoá thuốc ở gan bao gồm 2 pha với pha I (các phản ứng

oxy hoá khử, hydroxyl hoá) và pha II (các phản ứng liên hợp với các chất nội

sinh như acid glucuronic, glycin, sulfat, methyl, glutathione)

Thuốc chuyển hoá ở pha I sẽ trở nên phân cực hơn do đã gắn một nguyên

tử oxy vừa được hoạt hóa làm cho chất chuyển hoá trở nên thân nước hơn, khó

khuyếch tán qua màng, dễ thải trừ Trong pha II, thuốc liên hợp với acid

glucuronic của cơ thể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan trong

nước

Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan nhờ vai trò của hệ

enzym cytochrom P450 ở gan (CYP450), hệ enzym này đóng vai trò quan trọng

trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng trong điều trị bao

gồm: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4 Thuốc

6

gây cảm ứng hay ức chế enzym có thể thay đổi lượng thuốc chuyển hóa qua gan, làm thay đổi sinh khả dụng đường uống cũng như tác dụng, độc tính của các

thuốc dùng cùng [4],[25]

Thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc làm tăng khả năng chuyển hóa của thuốc dùng đồng thời và của chính bản thân thuốc này Hậu quả là làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương, giảm hoặc mất tác dụng điều trị của đa

số thuốc dùng cùng Với những thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng hoặc những thuốc tạo ra sản phẩm chuyển hóa có độc tính thì cảm ứng enzym làm tăng tác dụng hoặc tăng độc tính của thuốc dùng cùng

Ngược lại thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc làm giảm chuyển hóa

các thuốc dẫn đến tăng tác dụng dược lý, tăng tác dụng phụ và độc tính của các thuốc dùng đồng thời Cần lưu ý đặc biệt khả năng bị ức chế chuyển hóa của các thuốc có phạm vi điều trị hẹp (hormon, thuốc chống động kinh, thuốc chống đông đường uống, thuốc điều trị đái tháo đường đường uống, các thuốc tim mạch…) [2],[3],[4]

 Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bao gồm những thuốc được bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính TTT có thể làm thay đổi quá trình bài xuất thuốc qua thận theo cơ chế [3]:

+ Thay đổi pH của nước tiểu:

Khi dùng các thuốc antacid (NaHCO3, Maalox, Phosphalugel ) hoặc các thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị (omeprazol, famotidin ) thì gây kiềm hóa nước tiểu Do đó, làm giảm sự thải trừ các thuốc có bản chất base yếu như quinidin, theophilin dẫn đến nguy cơ quá liều khi phối hợp với nhóm thuốc này Ngược lại, các thuốc này làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu như thuốc ngủ barbiturat, dẫn chất salicylat dẫn tới làm giảm tác dụng của thuốc phối hợp

7

Vitamin C liều cao (>2g) gây acid hóa nước tiểu, làm tăng thải trừ các

thuốc có bản chất alkaloid (base yếu) dẫn đến làm giảm tác dụng, đồng thời làm

kéo dài thời gian tồn lưu của các salicylat (acid yếu) trong cơ thể làm tăng nguy

cơ chảy máu

+ Do ảnh hưởng đến cơ chế trao đổi chất ở ống thận

Thuốc muốn qua màng tế bào ống thận phải được vận chuyển bởi chất mang có bản chất là protein xuyên màng Các thuốc sử dụng cùng loại chất mang có khả năng cạnh tranh để thải trừ, thuốc gắn được chất vận chuyển sẽ bị

đào thải và làm thuốc còn lại quay trở lại dịch kẽ, tăng tích lũy, từ đó tăng tác

dụng và tăng độc tính [3],[4] Probenecid cạnh tranh bài tiết với kháng sinh penicillin ở ống thận làm kéo dài thời gian tác dụng của penicillin Đồng thời,

probenecid cạnh tranh với cephaloridin lại làm tăng độc tính trên thận và mô của kháng sinh này

1.1.3 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions): là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc Tương tác có thể xảy ra trên cùng

một thụ thể hoặc trên các receptor khác nhau, gặp khi phối hợp các thuốc có tác

dụng dược lý hoặc độc tính tương tự nhau hoặc đối kháng nhau Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học Tương tác dược lực học không làm thay đổi các thông số dược

động học mà làm biến đổi đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc

 Tương tác đối kháng

Tương tác đối kháng là những tương tác xảy ra tại cùng một receptor giữa hai thuốc dẫn đến làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm Ví dụ: atropin- pilocarpin ; morphin- naloxon…Một số tương tác này được sử dụng để

giải độc trong trường hợp ngộ độc thuốc Các tương tác còn lại thường được xếp

8

vào tương tác loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp do làm giảm thậm chí triệt tiêu tác dụng của nhau

+ Đối kháng cạnh tranh

Chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh với nhau ở cùng một vị trí gắn trên thụ thể (atropin- pilocarpin) [3],[4]

+ Đối kháng không cạnh tranh

Chất đối kháng có thể tác động trên thụ thể ở vị trí khác với vị trí gắn của chất chủ vận; chất đối kháng làm biến đổi cấu trúc không gian của thụ thể, do đó làm giảm ái lực gắn của thụ thể với chất chủ vận (caffein – diazepam)

 Tương tác hiệp đồng

Tương tác xảy ra trên những thụ thể khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng, làm tăng tác dụng Đây là tương tác được sử dụng nhiều trong điều trị với mục đích tăng tác dụng, giảm liều và giảm độc tính của thuốc [3],[4]

Tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp đồng cộng hoặc hiệp đồng vượt mức, tận dụng các TTT có lợi để giảm tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị [3],[4], ví dụ: sulfamethoxazol + trimethoprim; rifampicin + isoniazid + pyrazinamid; haloperidol + trihexyphenidyl; phối hợp các thuốc lợi tiểu với các thuốc chống tăng huyết áp; phối hợp kháng sinh kém bền với β- lactamase với chất ức chế β- lactamase (acid clavulanic, sulbactam)…

- Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính

Tương tác thuốc - thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại có độc tính trên cùng một cơ quan, hoặc phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau có cùng một kiểu độc tính [4]:

+ Phối hợp furosemid + gentamicin làm tăng độc tính trên thận

+ Corticoid + NSAID tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa

Thuốc gây hạ kali - máu (lợi tiểu quai hoặc thiazid, corticoid ) làm tăng

9

+ độc tính trên tim của các digitalis

+ Phối hợp 2 thuốc chống viêm không steroid với nhau dẫn đến tăng tỷ lệ

loét tiêu hóa và xuất huyết

1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc

- Các yếu tố thuộc về bệnh nhân

Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc, bệnh mãn

tính, bệnh mắc kèm thường được phối hợp thuốc để điều trị Do đó nguy cơ xuất

hiện TTT cao, có nhiều nguy cơ gặp phải tác dụng bất lợi do thuốc [3]

- Các yếu tố thuộc về thuốc

Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý nghĩa

lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng trên 7

thuốc [22]

Nhiều nhóm thuốc có thể gây ra TTT như: kháng sinh, thuốc tim mạch,

thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chống đông, thuốc lợi tiểu, thuốc điều trị đái

tháo đường [4].

- Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế

Các bác sỹ kê đơn cũng như các dược sỹ không thể nhớ được toàn bộ các

cặp tương tác Một số nguồn thông tin tra cứu tương tác mà các bác sỹ có thể

tiếp cận trong việc kiểm tra TTT như: Tờ rời hướng dẫn sử dụng, MIMS,

VIDAL, Dược thư, thông tin từ dược sỹ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm

tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các tương tác bất lợi cho bệnh nhân, đặc biệt là

những thuốc có khoảng điều trị hẹp

1.1.5 Ý nghĩa và tầm quan trọng của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Ảnh hưởng của TTT trên bệnh nhân rất đa dạng, TTT có thể làm tăng

phản ứng bất lợi của thuốc, làm thay đổi sinh khả dụng hoặc làm thay đổi đặc

tính dược lực học của thuốc dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, giảm tác dụng và

10

tăng độc tính, làm tăng bệnh mắc kèm thậm chí gây tử vong cho người bệnh

[3],[4],[22]

Thống kê dịch tễ học cho thấy khoảng 4,4% đến 25% ADR xuất hiện trên

bệnh nhân liên quan đến TTT [23],[32] Ước tính có tới 3% tổng số bệnh nhân

nhập viện là do TTT [30], [33], [36] Với bệnh nhân cao tuổi, tỷ lệ nhập viện do

TTT có thể tăng tới 4,8% [31]

Các nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện khá phổ biến TTT và tỷ lệ TTT

thay đổi rất lớn giữa các nghiên cứu Phần lớn TTT xảy ra ở mức độ nhẹ, các

TTT có ý nghĩa lâm sàng tuy chỉ chiếm tỷ lệ khoảng 4,7% đến 8,8% nhưng có

nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thậm chí gây tử vong [24] Số

TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý nghĩa lâm sàng

tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng trên 7 thuốc

[21],[22]

Vì lý do đó, từ những năm 1970 các phần mềm duyệt tương tác thuốc đầu

tiên đã được phát triển Hiện nay, nhiều phần mềm đã được xây dựng và sử dụng

rộng rãi trong thực hành trên nhiều quốc gia, một số trong đó đã được đưa vào

sử dụng online trên mạng internet Tại Việt Nam việc áp dụng phần mềm duyệt

tương tác thuốc đã được triển khai trong vòng hơn 10 năm trở lại đây Tuy nhiên

với nhiều cơ sở khám, chữa bệnh việc áp dụng các phần mềm này vẫn còn rất

mới mẻ, gặp nhiều khó khăn Một số phần mềm duyệt tương tác thuốc đã được

sử dụng tại Việt Nam bao gồm: Drug Interation Facts, incompatex, Martindale, MIMS, Vidal và một số phần mềm online như: http:// www.drugs.com,

http://www.medscape.com, http://www.drugdigest.org, http://www.healthatoz.com [8]

Trong thực hành chăm sóc dược, phát hiện và quản lý TTT là một phần

quan trọng giúp sử dụng thuốc hợp lý, an toàn Điều này đặc biệt có ý nghĩa

trong trường hợp đa bệnh lý, đa trị liệu, sử dụng các thuốc có phạm vi điều trị

11

hẹp, việc phát hiện TTT và quản lý TTT sẽ giúp giảm thiểu các biến cố bất lợi

do TTT gây ra

1.1.6 Tương tác thuốc trên bệnh tim mạch

+ Bệnh lý tim mạch rất đa dạng với diễn biến bệnh phức tạp với tỷ lệ bệnh mắc kèm và tỷ lệ tử vong cao Bệnh lý tim mạch thường gặp ở người cao tuổi,

với số thuốc điều trị đa dạng, nhiều thuốc trong số này có phạm vi điều trị hẹp

Tại Châu Âu, ước lượng tần suất người mắc bệnh suy tim chiếm 0,4%-2% dân số, do vậy có từ 2 triệu đến 10 triệu người mắc suy tim Tại Việt Nam hiện

chưa có con số chính xác, nhưng nếu ngoại suy dựa trên dân số 80 triệu người

và tần suất của Châu Âu, sẽ có từ 320.000 đến 1,6 triệu người mắc bệnh suy tim cần điều trị Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân suy tim tại Châu Âu sử dụng trung

bình 6-8 thuốc trong giai đoạn điều trị, có tỷ lệ bệnh án tương tác thuốc dao động từ 68% đến 88,8% Trong đó, tương tác thuốc ở mức độ nặng chiếm 25,7%, ở mức độ trung bình chiếm 65,2%, ở mức độ nhẹ chiếm 9,1% [19] Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc trên bệnh nhân suy

tim giao động từ 33%-63% [15]

Liên quan đến bệnh lý động mạch vành ước tính tại Hoa kỳ có khoảng 7

triệu người mắc bệnh mạch vành và hàng năm có thêm khoảng 350.000 bệnh

nhân đau thắt ngực mới Tại Châu Âu có khoảng 600.000 bệnh nhân tử vong

mỗi năm do bệnh động mạch vành, con số này giải thích đây là nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu [12]

Điều tra tần suất gặp tương tác thuốc liên quan đến các thuốc chống tăng

huyết áp trên 876 bệnh nhân tim mạch Sử dụng phần mềm Drug Interaction Facts cho thấy, số cặp tương tác thuốc trong số các hoạt chất chống tăng huyết

áp hiện diện trong đơn thuốc của các bệnh nhân là 433: có 16 tương tác (3,7%) ở cấp độ một, 34 tương tác (7,8%) ở cấp độ 2, 116 tương tác (26,8%) cấp độ 3,

136 tương tác (31,4%) cấp độ 4, và 131 (30,3%) tương tác ở cấp độ 5 [34]

12

Tuổi cao và số lượng thuốc được kê đơn nhiều có quan hệ mật thiết với

khả năng xuất hiện tương tác ở tất cả các cấp độ [34] So với các bệnh nhân trẻ

tuổi, bệnh nhân cao tuổi có rối loạn lipid máu có nguy cơ xuất hiện tương tác

thuốc cao hơn, 7,9% số bệnh án ở nhóm bệnh nhân ≤ 54 tuổi có tương tác, tỷ lệ

này tăng lên 18,4% ở nhóm bệnh nhân ≥ 75 tuổi [20] Nghiên cứu với bệnh

nhân điều trị tăng huyết áp ở tuổi ≥ 65 tuổi, có số thuốc dùng từ 02 thuốc trở lên

cho thấy tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc có YNLS chiếm 90,6% [15] Một

nghiên cứu khác tiến hành trên 1.574 bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị tăng

huyết áp cho thấy 23-48% bệnh nhân có tương tác thuốc, trong đó 55%-84% có

ít nhất 1 tương tác [16]

1.2 Vài nét về phần mềm tra cứu tương tác thuốc Micromedex

Hiện có nhiều CSDL khác nhau được sử dụng trong phát hiện và giúp xử

trí tương tác thuốc Tuy vậy, các CSDL chưa thống nhất về nhận định các tương

tác và mức độ nghiêm trọng của tương tác, do đó có khả năng các phần mềm

duyệt tương tác đưa ra các cảnh báo khác nhau gây nhiễu trong quá trình xử lý

thông tin của cán bộ y tế Thêm vào đó, nhiều tương tác có YNLS có thể bị bỏ

qua, trong khi các TTT không có YNLS lại được nhận định là YNLS và được

cảnh báo quá mức gây khó khăn cho người tra cứu khi đưa ra nhận định về mức

độ nghiêm trọng và thái độ xử trí tương tác [8],[32] Nghiên nghiên cứu của Ngô

Chí Dũng và Hoàng Kim Huyền cho thấy trong các CSDL duyệt tương tác khảo

sát Martidale là chương trình có khả năng phát hiện tương tác chính xác nhất

Trong khi đó Vũ Đình Hiển và Hoàng Kim Hiền trong một nghiên cứu khác lại

ghi nhận Mims interactive có khả năng phát hiện được số lượng hoạt chất và biệt

dược nhiều nhất, đồng thời phát hiện được nhiều tương tác nhất Martindale và

Drug interaction fact có khả năng sàng lọc những tương tác có YNLS tốt nhất

[11] Đỗ Minh Tuấn và Vũ Đình Hiển trong một nghiên cứu khác đã đưa ra kết

quả khác biệt Theo đó, CSDL được khảo sát đã phát hiện được không quá 50%

số TTT Mims interaction được ghi nhận là có khả năng phát hiện ít tương tác có

YNLS nhất [7] Đánh giá sự đồng thuận giữa Micromedex và MIMS Online trên

13

510 đơn thuốc xuất viện và điều trị ngoại trú 68,6% số TTT có sự tương đồng về kết quả giữa 2 phần mềm Tuy vậy, 06 TTT có YNLS theo nhận định của Micromedex nhưng không được MIM Online ghi nhận Ngược lại, có 154 TTT MIMS Online nhận định có YNLS nhưng không được Micromedex đánh giá ở mức độ tương đồng [9]

Phần mềm tra cứu TTT Micromedex là CSDL tra cứu tương tác thuốc có

uy tín, được nhiều nghiên cứu nhận định có độ chính xác cao, được áp dụng rộng rãi trong thực hành tra cứu thông tin thuốc tại nhiều bệnh viện trên thế giới

Phần mềm này có khả năng xét tương tác xảy ra với một thuốc, tương tác của các thuốc trong đơn

Các tương tác được chia thành 5 mức độ:

1 Chống chỉ định (contraindicated): Chống chỉ định phối hợp

2 Tương tác nghiêm trọng (major): Tương tác đe dọa tính mạng bệnh nhân, cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy hiểm

3 Tương tác trung bình (moderate): Tương tác làm xấu đi tình trạng của bệnh nhân, cần thay thuốc

4 Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có tác dụng trên lâm sàng hạn chế, biểu hiện của tương tác có thể gồm sự tăng lên về mức độ và tần suất xuất hiện phản ứng có hại

5 Tương tác chưa rõ (unknown): Chưa rõ

14

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Tất cả các bệnh án được điều trị nội trú tại khoa nội tim mạch Bệnh viện

Đa khoa tỉnh Bắc Giang trong tháng 03/2011 Thu thập số liệu hồi cứu thông

qua bệnh án lưu tại phòng Kế hoạch tổng hợp thoả mãn các tiêu chí lựa chọn và loại trừ:

+ Tiêu chuẩn lựa chọn: Các bệnh án trong tháng 03/2011 được điều trị

nội trú tại khoa nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang với bệnh chính

là các bệnh tim mạch

+ Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh án được điều trị tại khoa nội tim mạch

trong tháng 03/2011 với bệnh chính không phải là bệnh tim mạch

- Các tương tác thuốc trong mỗi bệnh án điều trị nội trú được tra cứu bằng phần mềm DRUG-REAX Micromedex 2.0 (viết tắt là MM) của Thomson Reuters, phần mềm trả phí để sử dụng tại Trung tâm Quốc gia về TTT và theo

dõi phản ứng có hại của thuốc, trường Đại học Dược Hà Nội (địa chỉ truy cập

http: //www.thomsonhc.com/micromedex2/librarian/)

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu:

- Mô tả cắt ngang không can thiệp thông qua hồi cứu bệnh án

2.2.2 Cách thức lấy thông tin:

- Lấy tất cả các bệnh án lưu tại Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa

khoa tỉnh Bắc Giang thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Số liệu thu thập được ghi vào phiếu thu thập số liệu (phụ lục 1), bao gồm:

15

+ Tuổi, giới, bệnh chính, bệnh mắc kèm, kết quả xét nghiệm huyết học, kết quả xét nghiệm sinh hoá, điện tâm đồ, máu chảy, máu đông

+ Thuốc dùng: Tên thuốc, số lượng, đường dùng, thời gian sử dụng

2.2.3 Đánh giá kết quả nghiên cứu

- Phát hiện TTT trong đơn thuốc và đánh giá TTT được xác định bằng phần mềm DRUG-REAX Micomedex 2.0 của Thomson Reuters Micomedex 2.0 phân loại mức độ nghiêm trọng của TTT như sau:

1 Chống chỉ định (contraindicated): Chống chỉ định phối hợp

2 Tương tác nghiêm trọng (major): Tương tác đe dọa tính mạng bệnh nhân, cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy hiểm

3 Tương tác trung bình (moderate): Tương tác làm xấu đi tình trạng của bệnh nhân, cần thay thuốc

4 Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có tác dụng trên lâm sàng hạn chế, biểu hiện của tương tác có thể gồm sự tăng lên về mức độ và tần suất xuất hiện phản ứng có hại

5 Tương tác chưa rõ (unknown)

Trong đó, tương tác ở mức độ chống chỉ định và nghiêm trọng được coi là tương tác có ý nghĩa lâm sàng

2.3 Chỉ tiêu mô tả và đánh giá

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Tuổi

- Giới

16

- Số ngày nằm viện

- Tỷ lệ các bệnh trong nhóm bệnh tim mạch

- Tỷ lệ bệnh mắc kèm

- Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất

2.3.2 Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án

+ Đánh giá các tương tác xuất hiện trong bệnh án

- Số bệnh án có TTT

- Số tương tác trung bình/bệnh án

- Tỷ lệ bệnh án có TTT: 1 tương tác, 2 tương tác, 3 tương tác, trên 3

tương tác

- Mười cặp TTT có tần xuất gặp nhiều nhất

+ Đánh giá các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng:

- Số bệnh án có tương tác có YNLS

- Tỷ lệ tương tác có YNLS/bệnh án

- Tần suất các cặp tương tác có YNLS

2.3.3 Phân tích các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc:

- Mối liên quan giữa số thuốc được kê đơn trong bệnh án

- Tuổi

17

- Loại hình bệnh tật

- Các nhóm thuốc hay gặp tương tác, các thuốc hay gặp tương tác

2.3.4 Đối với đơn thuốc có tương tác thuốc liên quan đến sự thay đổi nồng độ kali máu

- Tỷ lệ bệnh án được làm xét nghiệm kali máu hoặc chức năng thận

(creatinin máu) trước khi kê đơn thuốc

- Tỷ lệ bệnh án có theo dõi xét nghiệm kali máu trong quá trình điều trị

2.4 Xử lý kết quả

Số liệu được lưu trữ và phân tích bằng phần mềm SPSS 15.0 Bệnh chính

và thuốc sử dụng được mã hóa tương ứng theo phân loại ICD-10 và phân loại

ATC Sử dụng kiểm định t-Student để so sánh giá trị trung bình nếu mẫu tuân

theo phân bố chuẩn, kiểm định Mann Whitney nếu mẫu không tuân theo phân

bố chuẩn, kiểm định χ² để so sánh các tỷ lệ Sử dụng hồi qui tuyến tính đơn giản

để phân tích mối liên hệ giữa số thuốc và số tương tác trong đơn, kiểm định χ²

với tỷ suất chênh (odd ratio, OR) để phân tích mối liên quan giữa tuổi, bệnh

chính với số tương tác thuốc trong bệnh án

18

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Chúng tôi thu thập được tổng cộng 165 bệnh án trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Thông số Tuổi

TB ± SD

(thấp nhất- cao nhất)

63,9±13,7 (19 tuổi- 94 tuổi)

Nhận xét:

- Độ tuổi trung bình trong mẫu nghiên cứu là 63,9 tuổi với khoảng biến

thiên khá rộng, thấp nhất 19 tuổi, cao nhất 94 tuổi Như vậy trung bình tuổi của

bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu khá cao xấp xỉ 64 tuổi Đối tượng mắc các

bệnh lý về tim mạch chủ yếu ở người cao tuổi

- Tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ khác nhau, nam (55%), nữ (45%): có thể là

do nam giới hay hút thuốc lá, uống rượu, làm việc nặng nhọc hơn Đó là những

yếu tố nguy cơ làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và nam cao hơn nữ trong

mẫu nghiên cứu

3.1.2 Đặc điểm các bệnh chính thuộc bệnh lý tim mạch trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.2 - Đặc điểm về bệnh trong mẫu nghiên cứu

19

3.1.4 Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất

20