Nghiên cứu xác định mối liên hệ giữa TNF , IL 1β, IL 6, IL 10 và cortisol máu tại thời điểm 0, 6 và 24 giờ sau chuẩn đoán sốc nhiễm khuẩn với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan

ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một hội chứng lâm sàng thường gặp tại khoa hồi sức cấp cứu nhi. Theo Jerry J. Zimmerman hội chứng này chiếm 63% trẻ nhiễm khuẩn nhập khoa hồi sức 210. Nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ trẻ SNK còn cao. Tại bệnh viện Nhi đồng (BVNĐ) 1 năm 19911992, tỷ lệ SNK là 32,1% 31; năm 20032005 tỷ lệ SNK là 53,27% 21. Năm 20002003, tại BVNĐ 2 tỷ lệ SNK là 13,5% 7. Theo Paul E. Marik tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết (NKH) và SNK trong những năm gần đây còn tăng cao; do những tiến bộ trong công tác hồi sức, nhiều can thiệp được tiến hành hơn làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn 127. Tỷ lệ tử vong do SNK ở các nước phát triển thập niên 1980 1990 trên 50% và giảm còn 2030% trong những năm cuối thế kỷ 20 210. Theo Martha C. Kutko tỷ lệ tử vong của trẻ SNK có suy đa cơ quan là 18,6% trong khi không có trẻ NKH nào tử vong nếu không suy đa cơ quan 116. Nghiên cứu gần đây tại một số bệnh viện nhi trong nước cũng cho thấy tử vong do SNK còn rất cao. Năm 20002003 tại BVNĐ 2 tỷ lệ tử vong là 86,5% 7. Năm 20032005 tại BVNĐ 1 tỷ lệ tử vong là 49% 21. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTƯ) năm 2004 tỷ lệ tử vong là 81,6% 2. Theo Vũ Văn Đính tử vong do NKH và SNK là 2050% và khi có suy đa cơ quan là 8085% 5. Chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng sinh thích hợp làm giảm tử vong trong SNK. Tuy vậy, thực tế lâm sàng cho thấy chẩn đoán và xử trí SNK là một quá trình khó khăn và phức tạp. Việc nhận biết các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến giai đoạn bệnh, có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng nhằm giúp bác sĩ có những can thiệp kịp thời để cứu sống bệnh nhi. Nhưng đến nay vẫn chưa có yếu tố nào có khả năng tiên lượng chắc chắn. Cytokin là các chất trung gian điều hòa tình trạng viêm trong NKH, chúng có vai trò quan trọng trong NKH và SNK. Nồng độ của các cytokin có thể giúp tiên lượng mức độ nặng, tử vong của bệnh. Các nghiên cứu cytokin trong NKH và SNK được thực hiện nhiều ở người lớn và phần lớn ở các nước đã phát triển.

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Ký tên

PHÙNG NGUYỄN THẾ NGUYÊN

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG, CÁC SƠ ĐỒ, CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin 4

1.2 Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới 4

1.3 Một số khái niệm và định nghĩa hiện nay về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 6

1.4 Tình hình sốc nhiễm khuẩn 8

1.5 Triệu chứng lâm sàng 9

1.6 Các xét nghiệm 10

1.7 Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn và vai trò của cytokin 13

1.8 Rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết 27

1.9 Điều trị 33

1.10 Một số yếu tố tiên lượng tử vong trong sốc nhiễm khuẩn trẻ em 40

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.1 Đối tượng nghiên cứu 42

2.2 Phương pháp nghiên cứu 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48

3.1 Đặc điểm chung dân số nghiên cứu 48

3.2 Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong 48

3.3 Cytokin và cortisol trong máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan 59

3.4 Liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau 69

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 72

4.1 Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 72

4.2 Tỷ lệ tử vong, rối loạn chức năng đa cơ quan và một số yếu tố liên quan đến tử vong 73

4.3 Cytokin và cortisol máu với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan 81

4.4 Liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol với nhau 102

KẾT LUẬN 108

KIẾN NGHỊ 109

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ACTH Adrenocorticotropic Hormone

ALT Alanine transaminase

APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation - Bảng điểm đánh giá độ

nặng của bệnh lý cấp và mãn tính

APLS Advanced Pediatric Life Support - Hồi sức nâng cao

ARDS Acute respiratory distress syndrome - Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp ATP Adenosin triphosphat

CARS Compensatory anti - inflammatory response syndrome - Hội chứng kháng

viêm bù trừ CRH Corticotropin - releasing hormone

CRP C - reactive protein - Protein phản ứng C

CRT Capilary refill time - thời gian phục hồi màu da

CRRT Continuous Renal Replacement Therapies - Điều trị thay thế thận liên tục CVP Central venous pressure – áp lực tĩnh mạch trung tâm

CVVH Continuous Veno - Venous Hemofiltration - Lọc máu liên tục tĩnh

mạch-tĩnh mạch DIC Disseminated Intravascular Coagulation - Đông máu nội mạch lan tỏa DNA Acid Deoxyribo Nucleic

ECMO Extracorporeal Membrane Oxygenation - Cung cấp oxy qua màng ngoài cơ

thể FiO2 Fraction of Inspired Oxygen - Thành phần oxy của khí hít vào

GEE Generalized Estimating Equations

HMGB1 High Mobility Group Box-1 - Protein nhóm chuyển động nhanh

INR International Normalized Ratio - Chỉ số bình thường hóa quốc tế

IPSCC International Pediatrics Sepsis Consensus Conference - Hội nghị Quốc tế

thống nhất về nhiễm khuẩn huyết trẻ em IVIG Intravenous Immunoglobulin - immunoglobulin truyền tĩnh mạch

PAF Platelet Activation Factor - Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu

PAI-1 Plasminogen active inhibitor 1 - Chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 PaCO 2 Partial Pressure of Carbon dioxide in Arterial blood - Phân áp CO2 trong

máu động mạch PaO2 Partial Pressure of Oxygen in Arterial blood - Phân áp O2 trong máu động

mạch PCR Polymerase chain reaction - Phản ứng khuếch đại chuổi gen

PRISM Pediatric Risk of Mortality Score - Thang điểm nguy cơ tử vong ở trẻ PSI Physiologic Stability Index - Chỉ số ổn định sinh lý

SD Standard deviation - Độ lệch chuẩn

SpO2 Saturation of Pulse oxygen - Độ bão hòa oxy máu đo qua da

SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome- Hội chứng đáp ứng viêm hệ

thống STNFR Solute tumor necrosis factor receptor - Thụ thể hòa tan của TNF

TF Tissue factor - Yếu tố mô

TLR4 Toll Like receptor 4 - Thụ thể Toll like 4

TNF- Tumor Nercosis Factor - alpha - Yếu tố hoại tử u alpha

TCK Temp de cephalin kaolin - Thời gian cephalin kaolin

TQ Temp de Quick - Thời gian Quick

Bảng Tên bảng Trang

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu và bạch cầu theo tuổi 6 Bảng 1.2 Một số nghiên cứu cytokin trong NKH về độ nặng của bệnh 24 Bảng 1.3 Tóm tắt các thử nghiệm điều trị dựa trên TNF- 36 Bảng 1.4 Tóm tắt các thử nghiệm dùng kháng thụ thể IL-1β 37

Bảng 3.7 Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong tại thời điểm T0 53 Bảng 3.8 Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong vào thời điểm T6 53 Bảng 3.9 Phân tích đa biến RLCN các cơ quan và tử vong vào thời điểm T24 53 Bảng 3.10 Liên quan RLCN đa cơ quan và tử vong tại thời điểm chẩn đoán 54 Bảng 3.11 Giá trị tiên lượng tử vong theo thang điểm PRISM 55 Bảng 3.12 Một số trị số huyết học và tử vong tại T0 56 Bảng 3.13 Một số trị số sinh hóa máu và tiên lượng 57 Bảng 3.14 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến tử vong 57 Bảng 3.15 Diễn tiến lactate máu theo thời gian của nhóm sống và tử 58 Bảng 3.16 Lactate máu tại các thời điểm với tử vong 58 Bảng 3.17 Khảo sát giá trị phân cách của lactate máu tại các thời điểm với tử vong 58 Bảng 3.18 Nồng độ cytokin và cortisol trong máu tại các thời điểm nghiên cứu 59

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T6 62 Bảng 3.23 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T6 62 Bảng 3.24 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 3 cơ quan tại T6 63 Bảng 3.25 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN các cơ quan tại T24 63 Bảng 3.26 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN ≥ 2 cơ quan tại T24 64 Bảng 3.27 Mối liên quan giữa cytokin với RLCN 6 cơ quan tại T24 64 Bảng 3.28 Phân tích mối liên quan giữa cortisol với RLCN các cơ quan 64 Bảng 3.29 Liên quan nồng độ cytokin, cortisol tại các thời điểm với tử vong 65 Bảng 3.30 Phân tích mối liên quan giữa cortisol với tử vong 66 Bảng 3.31 Phân tích thay đổi nồng độ IL-1β theo thời gian giữa nhóm tử và sống 66 Bảng 3.32 Phân tích thay đổi nồng độ IL-6 theo thời gian giữa nhóm tử và sống 67 Bảng 3.33 Phân tích thay đổi nồng độ IL-10 theo thời gian giữa nhóm tử và sống 67 Bảng 3.34 Phân tích thay đổi nồng độ TNF- theo thời gian giữa nhóm tử và sống. 68 Bảng 3.35 Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T0 69 Bảng 3.36 Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T6 70 Bảng 3.37 Hệ số tương quan của cytokin tại thời điểm T24 71

Sơ đồ 1.2 Liên quan giữa gây viêm và kháng viêm trong NKH 24

Sơ đồ 1.3 Lưu đồ chẩn đoán và điều trị suy thượng thận trong SNK 31

Sơ đồ 1.4 Lưu đồ xử trí bệnh nhi SNK khuyến cáo của IPSCC-2008 39

Sơ đồ 4.1 Hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận và tương tác với tình

trạng viêm

99

Sơ đồ 4.2 Điều hòa tổng hợp IL-10 bởi nội độc tố và TNF- 102

Sơ đồ 4.3 Diễn tiến của gây viêm và kháng viêm trong NKH 105

Danh mục các hình

Hình 1.1 Thay đổi nồng độ IL-6 trong NKH do não mô cầu 20

Hình 3.3 Diện tích dưới đường cong ROC của điểm PRISM 55 Hình 3.4 Diện tích dưới đường cong ROC của lactate máu 59

Hình 4.1 Thay đổi lactate máu giữa nhóm tử và nhóm sống 77 Hình 4.2 Diễn tiến của một số cytokin và cortisol máu sau tiêm nội độc tố 83 Hình 4.3 Thay đổi nồng độ TNF- trong nghiên cứu của Florence Riches 87

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là một hội chứng lâm sàng thường gặp tại khoa hồi sức- cấp cứu nhi Theo Jerry J Zimmerman hội chứng này chiếm 63% trẻ nhiễm khuẩn nhập khoa hồi sức [210] Nghiên cứu trong nước cho thấy tỷ lệ trẻ SNK còn cao Tại bệnh viện Nhi đồng (BVNĐ) 1 năm 1991-1992, tỷ lệ SNK là 32,1% [31]; năm 2003-2005 tỷ lệ SNK là 53,27% [21] Năm 2000-2003, tại BVNĐ 2 tỷ lệ SNK

là 13,5% [7] Theo Paul E Marik tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết (NKH) và SNK trong những năm gần đây còn tăng cao; do những tiến bộ trong công tác hồi sức, nhiều can thiệp được tiến hành hơn làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn [127]

Tỷ lệ tử vong do SNK ở các nước phát triển thập niên 1980 - 1990 trên 50%

và giảm còn 20-30% trong những năm cuối thế kỷ 20 [210] Theo Martha C Kutko

tỷ lệ tử vong của trẻ SNK có suy đa cơ quan là 18,6% trong khi không có trẻ NKH nào tử vong nếu không suy đa cơ quan [116] Nghiên cứu gần đây tại một số bệnh viện nhi trong nước cũng cho thấy tử vong do SNK còn rất cao Năm 2000-2003 tại BVNĐ 2 tỷ lệ tử vong là 86,5% [7] Năm 2003-2005 tại BVNĐ 1 tỷ lệ tử vong là 49% [21] Tại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTƯ) năm 2004 tỷ lệ tử vong là 81,6% [2] Theo Vũ Văn Đính tử vong do NKH và SNK là 20-50% và khi có suy đa

cơ quan là 80-85% [5]

Chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng sinh thích hợp làm giảm tử vong trong SNK Tuy vậy, thực tế lâm sàng cho thấy chẩn đoán và xử trí SNK là một quá trình khó khăn và phức tạp Việc nhận biết các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến giai đoạn bệnh, có ý nghĩa tiên lượng rất quan trọng nhằm giúp bác sĩ

có những can thiệp kịp thời để cứu sống bệnh nhi Nhưng đến nay vẫn chưa có yếu

tố nào có khả năng tiên lượng chắc chắn

Cytokin là các chất trung gian điều hòa tình trạng viêm trong NKH, chúng có vai trò quan trọng trong NKH và SNK Nồng độ của các cytokin có thể giúp tiên lượng mức độ nặng, tử vong của bệnh Các nghiên cứu cytokin trong NKH và SNK được thực hiện nhiều ở người lớn và phần lớn ở các nước đã phát triển

Đầu thế kỷ 21 có vài nghiên cứu về cytokin trong NKH ở Việt Nam Tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2005, Phan Thị Huệ nghiên cứu giá trị của IL-6 và CRP trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, tác giả nhận thấy phối hợp IL-6 và CRP làm tăng khả năng chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm [8] Năm 2005-2006, tại Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR), Phạm Thị Ngọc Thảo khảo sát nồng độ một số cytokin trên 49 bệnh nhân NKH, cho thấy có sự liên quan giữa nồng độ TNF- , IL-

1, IL-10 với các thể bệnh của NKH, không có mối liên quan giữa IL-6, IL-8 với mức độ nặng của bệnh, không có liên quan giữa TNF- , IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 với tiên lượng bệnh [24] Trong nghiên cứu cắt ngang tại BVNĐ 1 năm 2003-2005 trên trẻ NKH, Bùi Quốc Thắng cho thấy không dựa vào TNF- để tiên lượng sốc, rối loạn chức năng (RLCN) đa cơ quan và tử vong ; trong khi IL-6 có thể giúp tiên lượng sốc, rối loạn chức năng cơ quan và tử vong [21] Các nghiên cứu trên thực hiện đo cytokin tại một thời điểm Trong khi đó, một số tác giả nhận thấy theo dõi

sự thay đổi của cytokin là chỉ số tốt hơn tại một thời điểm hay nồng độ đỉnh trong máu để tiên lượng [186]

Điều trị bằng steroid trong SNK đã và đang được nghiên cứu, được ứng dụng điều trị rất nhiều nhưng đến nay vẫn chưa có thống nhất Steroid có thể làm giảm viêm do giảm cytokin, giảm kết dính và tổng hợp thụ thể, điều hòa biểu hiện các thụ thể Trong SNK, steroid ảnh hưởng trên rối loạn đông máu, huyết động và cả chết tế bào theo chương trình Chưa có nghiên cứu nào về định lượng cortisol máu trong SNK ở trẻ em tại Việt Nam Do vậy, nhằm hiểu biết thêm về bệnh sinh của SNK, về tình trạng cortisol máu và liên quan của cortisol với các cytokin quan trọng trong SNK ở trẻ em, chúng tôi tiến hành đo cortisol cùng với một số cytokin khác

Nghiên cứu về cytokin trong SNK là một vấn đề mới, phức tạp về mặt sinh học, trong điều kiện nước ta thì chưa được thực hiện nhiều do đòi hỏi máy móc và chi phí cao Chưa có nghiên cứu nào về vai trò của cytokin trong SNK ở trẻ em Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu một số cytokin quan trọng trong SNK và cortisol máu trong bệnh lý này với các mục tiêu như sau

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định tỷ lệ rối loạn chức năng đa cơ quan, tỷ lệ tử vong và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở trẻ sốc nhiễm khuẩn

2 Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu tại thời điểm 0, 6 và 24 giờ sau chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn với tử vong và rối loạn chức năng đa cơ quan

3 Xác định mối liên quan giữa TNF- , IL-1β, IL-6, IL-10 và cortisol máu

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược lịch sử sốc nhiễm khuẩn và cytokin

Thuật ngữ sốc được đặt tên vào thập niên 1740 và được Woolcome, Hunter

và Latta mô tả lâm sàng vào cuối thế kỷ thế 17 [125] Đến cuối thế kỷ 18 SNK được biết đến qua tình trạng nhiễm khuẩn sau vết thương của các binh sĩ trong chiến tranh Mỹ - Tây Ban Nha (năm 1889) Đầu thế kỷ 19 SNK phát triển mạnh với việc phát hiện nội độc tố của Richard Pfeiffer [79], [125] Các nghiên cứu liên quan giữa SNK với cung lượng tim, kháng lực mạch máu phát triển trong những năm giữa thế

kỷ 19 [79] Năm 1989, Bone đưa ra khái niệm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và ghi nhận các giai đoạn phát triển từ nhiễm khuẩn đến SNK Từ năm 1991 đến nay, các hội hồi sức và các chuyên gia hồi sức trên thế giới đã đi đến thống nhất về tiêu chuẩn chẩn đoán cho trẻ em và người lớn, các hướng dẫn, lưu đồ điều trị được cập nhật, thống nhất vào năm 2002, 2004, 2006, 2007, 2009 của các hội hồi sức nhằm giúp thống nhất chẩn đoán, điều trị và nghiên cứu [51], [68], [69], [83], [145]

Nghiên cứu sớm nhất về cytokin bởi Lewis và Rich; hai tác giả này ghi nhận tình trạng ức chế đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính qua trung gian kháng nguyên vào năm 1932 Năm 1957, interferon được phát hiện bởi Isaacs và Lindenmann từ nguyên bào sợi bị nhiễm vi rút Thập niên 1970 và 1980 lĩnh vực cytokin phát triển mạnh Cohen là người đặt tên cytokin Các cytokin quan trọng được phát hiện trong thời gian trên: interleukin-1 (IL-1) năm 1971 bởi Gery, TNF năm 1975 bởi Carswell, IL-6 năm 1984 bởi Weissenbach IL-1 và TNF là các chất gây viêm có vai trò chính trong SNK [71], [79], [186] Rất nhiều nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm từ đó đến nay nhằm phát hiện các cytokin khác trong NKH và SNK cũng như vai trò của các chất này trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng

1.2 Nghiên cứu sốc nhiễm khuẩn và cytokin trong nước và trên thế giới

Trước năm 2000, có nhiều nghiên cứu về NKH, tuy nhiên có rất ít nghiên cứu về SNK SNK chỉ được mô tả một phần trong các nghiên cứu NKH ở người lớn cũng như ở trẻ em

Các nghiên cứu NKH và SNK trong giai đoạn này mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi khuẩn và tính kháng thuốc, một số yếu tố tiên lượng nặng của NKH và SNK ngay tại thời điểm chẩn đoán [10], [11], [12], [15], [23], [25], [31]

Từ năm 2000 đến nay, có nhiều nghiên cứu SNK ở trẻ em Các nghiên cứu này đã sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán và các thông số do Hội thảo Quốc tế về NKH đưa ra Một số nghiên cứu theo dõi động diễn tiến của SNK Các nghiên cứu nhắm vào các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, yếu tố chẩn đoán sớm SNK, yếu tố tiên lượng bệnh và các vấn đề liên quan đến điều trị như bù dịch, dùng vận mạch [2], [4], [7], [18], [19], [20], [22], [32]

Cho đến nay có 3 nghiên cứu về cytokin trong NKH tại Việt Nam Nghiên cứu giá trị của IL-6 trong chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm của Phan Thị Huệ năm 2006; trên 36 trường hợp được đo IL-6, kết quả IL-6 cùng CRP tăng khả năng chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh sớm [8] Nghiên cứu TNF- và IL-6 trong NKH tại BVNĐ 1 của Bùi Quốc Thắng năm 2006; trên 107 trẻ được đo 2 chất này tại thời điểm chẩn đoán, kết quả IL-6 giúp tiên lượng SNK và tiên lượng tử vong [21] Nghiên cứu TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 ở 49 bệnh nhân tại BVCR năm 2007, kết quả các cytokin khảo sát không có mối liên quan với tiên lượng [24] Các nghiên cứu về cytokin trong NKH và SNK còn rất ít do chưa có phương tiện định lượng và chủ yếu đo cytokin tại thời điểm chẩn đoán Cở mẫu nhỏ do chi phí nghiên cứu cao

Trên thế giới, điều trị SNK hiện nay chủ yếu là điều trị nhiễm khuẩn (dùng kháng sinh, loại bỏ ổ nhiễm khuẩn) và điều trị hỗ trợ như dịch, vận mạch và các biện pháp hỗ trợ cơ quan bị suy chức năng Cuối thế kỷ 20, nhiều nghiên cứu, thử nghiệm và điều trị liên quan đến tiến trình bệnh sinh của SNK Trong tiến trình bệnh sinh, rối loạn chức năng điều hòa miễn dịch là quá trình chính; trong đó tổng hợp, phóng thích và tương tác của các cytokin là quan trọng gây RLCN tế bào để rồi biểu hiện sốc, RLCN các cơ quan Nghiên cứu về cytokin trong NKH và SNK trên thế giới nhiều ở người lớn và các nước phát triển Đến nay, có nhiều thử nghiệm lâm sàng dùng kháng cytokin trong điều trị SNK, tuy nhiên các thử nghiệm này chưa cho thấy giảm tỷ lệ tử vong trong SNK [88], [132], [141]

1.3 Một số khái niệm và định nghĩa hiện nay về NKH và SNK

1.3.1 Định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

Hội nghị quốc tế thống nhất về NKH trẻ em năm 2002 (International

Pediatrics Sepsis Consensus Conference - IPSCC-2002) tại San Antonio, Texas,

Mỹ đưa ra các định nghĩa về hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, nhiễm khuẩn, NKH, NKH nặng, SNK và tiêu chuẩn chẩn đoán RLCN đa cơ quan cho trẻ em [83]:

- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndrome-SIRS): có ít nhất 2 trong các biểu hiện sau, trong đó phải có tiêu chuẩn về thân nhiệt hay bạch cầu máu:

 Nhiệt độ > 38,5 oC hay < 36 oC

 Nhịp tim nhanh so với tuổi hoặc nhịp tim chậm ở trẻ nhũ nhi

 Nhịp thở nhanh so với tuổi hay thông khí cơ học do bệnh lý cấp và không do bệnh lý thần kinh cơ hay gây mê

 Bạch cầu tăng hay giảm theo tuổi hay bạch cầu non > 10%

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn về nhịp tim, nhịp thở, HA tâm thu và bạch cầu theo tuổi [83]

nhanh

Mạch chậm

Nhịp thở nhanh

Bạch cầu máu

103/mm3

Huyết áp (HA) tâm thu thấp

- NKH (Sepsis) hay nhiễm khuẩn toàn thân: hội chứng đáp ứng viêm toàn thân do nhiễm khuẩn nghi ngờ hay đã rõ gây nên Chúng tôi dùng định nghĩa NKH này trong luận án

- NKH nặng (Severe sepsis): NKH kèm với rối loạn chức năng tim mạch hay hội chứng suy hô hấp cấp hay rối loạn chức năng hai hay nhiều cơ quan

- SNK (Septic shock): NKH và loạn chức năng tim mạch

1.3.2 Định nghĩa về mặt huyết động của SNK [51], [206]

- Sốc nóng Giảm tưới máu biểu hiện bằng thay đổi tri giác, phục hồi da mất

nhanh (flas), mạch ngoại biên nảy vọt, chìm nhanh (bounding), giảm thể tích nước tiểu < 1 ml/kg/giờ

- Sốc lạnh Giảm tưới máu biểu hiện bằng thay đổi tri giác, phục hồi da > 2

giây, mạch ngoại biên giảm, chi lạnh ẩm

Thường là giai đoạn cuối của bệnh

- Sốc trơ Sốc vẫn tiếp diễn mặc dù đã dùng thuốc tăng sức co bóp, thuốc

vận mạch, thuốc dãn mạch, điều chỉnh đường huyết, calci, điều trị thay thế hormon (tuyến giáp, corticoid và insulin)

1.3.3 Tiêu chuẩn về rối loạn chức năng cơ quan [83]

RLCN đa cơ quan khi rối loạn từ 2 cơ quan sau trở lên

- RLCN tim mạch: Dù đã truyền dung dịch đẳng trương 40 ml/kg/giờ

 Giảm HA HOẶC

 Cần dùng thuốc vận mạch để duy trì HA trong giới hạn bình thường: liều dopamin > 5 g/kg/phút hay dobutamin, epinephrin và norepinephrin ở bất

cứ liều nào HOẶC

 Có 2 trong các tiêu chuẩn sau:

 Toan chuyển hóa: BE < - 5 mEq/lít

 Tăng lactate máu

 Thiểu niệu khi thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ

 Thời gian đổ đầy mao mạch > 5 giây

 Nhiệt độ ngoại biên thấp hơn nhiệt độ trung tâm > 30

C

- RLCN hô hấp:

 PaO2/FiO2 < 300 và không có bệnh tim bẩm sinh tím hay bệnh phổi trước hoặc

 PaCO2 > 65 mmHg hay cao hơn 20 mmHg so với giá trị bình thường hoặc

 Cần nhu cầu oxy thực sự hay cần FiO2 > 50% để duy trì SpO2 92% hoặc

 Cần thở máy hay bóp bóng giúp thở

- RLCN thần kinh:

 Thang điểm Glasgow 11 điểm hoặc

 Thay đổi tri giác cấp với điểm Glasgow giảm từ 3 điểm trở lên so với trước

- Rối loạn chức năng huyết học:

 Tiểu cầu < 80.000/mm3 hoặc

 INR > 2

- RLCN thận:

 Nồng độ creatinin > 2 lần giới hạn trên theo tuổi

- RLCN gan:

 ALT > 2 lần giới hạn trên theo tuổi

 Bilirubin toàn phần ≥ 4 mg% (không dùng cho trẻ sơ sinh)

1.4 Tình hình sốc nhiễm khuẩn

Theo Stephan Stapczynski [189] < 50% trường hợp NKH diễn tiến đến SNK, trong đó khoảng 40% NKH do vi khuẩn gram âm và 20% trường hợp NKH do

Staphylococcus aureus Nghiên cứu dịch tễ học NKH trên 1342 trường hợp tại Mỹ

cho thấy tỷ lệ SNK là 25% ở bệnh nhân có hội chứng NKH Theo Kenneth Cruz du khuẩn huyết (bacteremia) hiện diện trong 40-60% bệnh nhân SNK [64]

Nghiên cứu tình hình nhập viện và tử vong trong NKH nặng tại Mỹ từ 1993-

2003 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh còn tăng cao, năm 1993 là 25,6% và năm 2003 là 43,8%, trong đó trẻ em và người già là 2 đối tượng có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất [69] Các nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng về NKH và SNK ở trẻ em còn ít Watson [201] năm 2003 nghiên cứu dịch tễ học NKH trẻ em trên 7 bang của Mỹ (24% dân

số toàn nước Mỹ), dùng mã bệnh theo ICD 9, trẻ dưới 19 tuổi Kết quả cho thấy 42.364 trường hợp mắc NKH nặng, tính theo tỷ lệ dân số trẻ em là 0,56/1.000/năm

Nghiên cứu của Wolfler [204] tại Ý ở 22 khoa hồi sức cấp cứu Nhi từ

2004-2005, trẻ dưới 16 tuổi mắc NKH, NKH nặng và SNK theo tiêu chuẩn chẩn đoán của IPSCC-2002 Nghiên cứu cho biết tỷ lệ NKH là 11,6% Tỷ lệ mắc theo mức độ của nhiễm khuẩn là NKH 7,9%, NKH nặng là 1,6% và SNK là 2,1%

Một số nghiên cứu NKH trong nước cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em còn cao Năm 1991-1992, tại khoa Cấp cứu - Hồi sức BVNĐ 1, tỷ lệ SNK là 32,1% [31] Năm 2003-2005, Bùi Quốc Thắng [21] cũng tại BVNĐ1 cho thấy tỷ lệ SNK ở trẻ nhập Cấp cứu - Hồi sức là 53,27% Nghiên cứu tại BVNĐ 2, 2000-2003, tỷ lệ SNK là 13,5%, trong đó 89,2% là vi khuẩn gram âm [7] Vũ Văn Soát [19] nghiên cứu dịch tễ lâm sàng sốc ở trẻ em tại BVNTƯ năm 2001-2006 cho thấy SNK ngày

càng tăng và có tỷ lệ cao hơn so với các loại sốc khác (62,5%)

1.5 Triệu chứng lâm sàng

Hầu hết trẻ nhập viện ở giai đoạn sớm đều có biểu hiện của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân Sốt có thể kèm theo rét run Hạ thân nhiệt thường gặp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ; trẻ suy dinh dưỡng nặng hay các trẻ mắc các bệnh suy giảm miễn dịch, hạ thân nhiệt có thể nặng Phạm Văn Thắng [22] đưa ra các triệu chứng sớm của SNK ở trẻ gồm thay đổi tri giác, mạch nhanh, tiểu ít, thời gian đổ đầy mao mạch kéo dài và lactate máu tăng Ở giai đoạn trễ, chẩn đoán SNK rõ hơn dựa vào các dấu hiệu trực tiếp bao gồm nhịp tim, trương lực mạch, HA và các dấu hiệu gián tiếp do giảm tưới máu não, thận và đầu chi [207]

NKH là quá trình diễn tiến phức tạp, biểu hiện lâm sàng không phải lúc nào cũng rõ ràng Trên từng đối tượng khác nhau biểu hiện cũng khác nhau, hơn nữa mỗi vị trí xâm nhập khác nhau có bệnh cảnh khác nhau, tác nhân gây bệnh lại đa dạng Không có một biểu hiện lâm sàng hay cận lâm sàng nào có độ nhạy và độ chuyên là 100% cho chẩn đoán NKH [97] Theo Joseph A Carcillo [54] chẩn đoán SNK phải dựa trên các triệu chứng lâm sàng, cho dù tác nhân gì thì những biểu hiện nhiễm khuẩn tại chỗ hay nhiễm khuẩn toàn thân thường có trước khi SNK xảy ra

Theo Richar A Saladino [171] SNK được chẩn đoán khi nghi ngờ nhiễm khuẩn và có dấu hiện giảm tưới máu cơ quan Thực tế hiện nay trẻ em thường được chẩn đoán sốc khi có huyết áp (HA) giảm Ở trẻ em HA thường được duy trì trong giới hạn bình thường bởi trương lực mạch hơn người lớn mặc dù thể tích tuần hoàn

đã giảm HA giảm ở trẻ em là chỉ điểm cuối cùng cho sốc khi tình trạng sốc đã mất

bù hay không hồi phục được

Sốc là một quá trình diễn tiến và được chia làm 3 giai đoạn gồm còn bù, mất

bù và không hồi phục Mỗi giai đoạn có những biểu hiện lâm sàng riêng và ở trẻ nhỏ việc phân chia mỗi giai đoạn có thể khó khăn [208] Chẩn đoán sớm, điều trị tích cực giảm được tỷ lệ tử vong Tuy vậy, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ trẻ chẩn đoán trễ vẫn còn cao Theo Trần Thị Mai Chinh 46,9% có thời gian chẩn đoán trên 3 giờ, bệnh nhân được khởi đầu điều trị khi sốc nặng, suy đa cơ quan [2]

1.6 Các xét nghiệm

1.6.1 Công thức máu

Công thức bạch cầu là xét nghiệm chứng tỏ tình trạng viêm cũng như hoạt hóa dòng thác gây viêm trong NKH Tuy nhiên, trị số này ít nhạy và không chuyên biệt Giảm bạch cầu là một yếu tố tiên lượng nặng trong NKH Bệnh nhân sốt có giảm bạch cầu đa nhân trung tính có nguy cơ nhiễm khuẩn nặng

Thông thường thì khi có giảm thể tích tuần hoàn dung tích hồng cầu (Hct) sẽ tăng, nhưng khi hồi sức bằng dịch Hct sẽ giảm Khi Hct < 30% có thể phải cần truyền máu Vì vậy cần thiết lặp lại việc đo Hct trong quá trình điều trị [143]

Theo Phillip Dellinger giá trị của hemoglobin (Hb) tối ưu ở trẻ em cho nhiễm khuẩn nặng vẫn chưa biết Một nghiên cứu so sánh giá trị Hb ở trẻ nặng nhưng ổn định ở nhóm có Hb là 7g/dl và nhóm có Hb là 9,5 g/dl, kết quả tiên lượng giống nhau Tuy nhiên ngưỡng Hb thấp có an toàn cho trẻ không thì chưa rõ [69]

Tiểu cầu là một chất phản ứng trong giai đoạn cấp, có thể tăng hoặc giảm Trong NKH có đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) tiểu cầu giảm Tiểu cầu giảm sau 1-3 ngày, trở về bình thường sau 2-3 tuần

1.6.2 CRP

Để đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn, CRP tăng gợi ý nguyên nhân nhiễm khuẩn Nhưng khi CRP giảm cũng không loại trừ chẩn đoán CRP là một protein phản ứng trong giai đoạn cấp, nồng độ tăng ở hầu hết bệnh nhân có tình trạng viêm,

do nhiễm khuẩn hay tổn thương mô Quá trình tổng hợp CRP ở tế bào gan chịu ảnh hưởng của các cytokin (chủ yếu là IL-1 , IL-6, và TNF- )

CRP có giá trị trong hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi điều trị CRP cùng lactate máu tăng khả năng tiên lượng ở bệnh nhân NKH [85] Theo Hermans [94] giá trị của CRP tốt hơn lactate trong tiên lượng

1.6.3 Procalcitonin

Chất này có thể giúp chẩn đoán nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, giúp phát hiện sớm NKH ở bệnh nhân hậu phẫu, chấn thương

và sơ sinh Giá trị chẩn đoán của procalcitonin trong NKH có thể cao hơn CRP,

IL-6 và một số nghiên cứu cho thấy có liên quan đến tiên lượng tử vong và suy cơ quan trong NKH tại khoa hồi sức Hiện nay procalcitonin đã được cơ quan Thuốc và Thực Phẩm Mỹ (FDA) công nhận như là một chất hỗ trợ trong chẩn đoán NKH nặng và SNK trong ngày đầu nhập khoa hồi sức của bệnh nhân nặng Một số nghiên cứu cho thấy theo dõi thay đổi chất này có ý nghĩa hơn nồng độ tại một thời điểm [196] Xét nghiệm này chưa được triển khai tại BVNĐ 1 do chi phí cao

1.6.4 Cấy máu

Là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán NKH, cung cấp kháng sinh đồ cho điều trị Cấy máu được thực hiện trước khi dùng kháng sinh Tỷ lệ cấy máu dương tính theo Shapiro tăng theo mức độ bệnh: 17-27% trong NKH, 25-53% trong NKH nặng và 69% trong SNK Tỷ lệ cấy máu dương tính tại khoa cấp cứu tính trên dân số nhập khoa là 5-10% [180] Tỷ lệ cấy máu theo một số tác giả trong và ngoài nước thay đổi

từ 20-60% Tỷ lệ cấy máu dương tính tại BVNĐ 1 khoảng 10-20%

Cấy bệnh phẩm khác là xét nghiệm cần thiết hỗ trợ chẩn đoán và điều trị, nhất

là khi kết quả cấy máu âm tính Các bệnh phẩm có thể cấy gồm mủ da, dịch khớp, dịch màng phổi, dịch màng bụng, chất tiết đường hô hấp, nước tiểu, dịch não tủy

1.6.5 Đường huyết

Đường máu tăng do phản ứng với tình trạng ”stress”, hoặc đường máu giảm do

dự trữ glycogen bị cạn kiệt Tình trạng giảm đường máu hay gặp ở trẻ nhỏ, trẻ SDD [39]

1.6.6 Chức năng thận, gan

Tăng creatinin trong máu do suy thận và là yếu tố giúp chẩn đoán NKH nặng,

có suy cơ quan và tiên lượng nặng [74] Sikuler đánh giá chức năng gan ở người lớn

bị NKH cho thấy 30-50% bệnh nhân có tăng men gan, billirubin, phosphatase kiềm gấp 2-3 lần bình thường, tăng thoáng qua và không ảnh hưởng đến tiên lượng Tuy nhiên, nếu tăng cao gợi ý có bệnh căn bản ở gan, đường mật và gợi ý ổ nhiễm trùng

ở gan mật khi có những dấu hiệu tắc mật Suy chức năng gan là hậu quả của hủy tế bào gan, có thể gặp trong NKH nặng [98]

1.6.7 Khí máu

Là xét nghiệm cần thiết để đánh giá tình trạng toan kiềm trong NKH nặng Khởi đầu bệnh nhân có thể kiềm hô hấp Khi tình trạng giảm tưới máu cơ quan tiếp tục bệnh nhân có toan chuyển hóa do tăng acid lactic hay do suy chức năng thận Theo khuyến cáo năm 2008 của IPSCC không cần điều chỉnh tình trạng toan của bệnh nhân khi pH > 7,15 Khi pH trên ngưỡng này dùng bicarbonat không làm giảm nhu cầu dùng thuốc vận mạch và cải thiện huyết động [69]

1.6.8 Lactate máu

Trong SNK, tăng lactate có thể do nhiều nguyên nhân: [121], [123]

- Giảm oxy máu

- Dichloroacetat, chất hoạt hóa pyruvat dehydrogenase làm tăng quá trình chuyển puruvat để tạo acetyl-CoA, giảm nhiều trong các nghiên cứu

- Tạo lactate không phải toàn thân mà tăng ở một vùng nào đó ví dụ nội tạng Nathan I Shapiro khảo sát liên quan giữa lactate máu ở người lớn bị NKH tại khoa cấp cứu với tiên lượng trên 1.287 bệnh nhân ở Châu Âu trong đó 105 bệnh nhân tử vong Tử vong cao khi có lactate máu tăng: 4,3% ở nhóm lactate < 2,5 mmol/l; 9% ở nhóm có lactate máu từ 2,5-4 mmol/l và 28,4% ở nhóm có lactate máu ≥ 4 mmol/l [179]

Lactate máu giúp bác sĩ đánh giá tình trạng tưới máu mô trong quá trình hồi sức [122] Lactate máu là yếu tố tiên lượng tử vong ở những bệnh nhân sốc Đo nồng độ lactate máu ở nhiều thời điểm góp phần tiên lượng chính xác tình trạng của bệnh nhân sốc do viêm Trên 137 BN ở khoa hồi sức ngoại, Farah A Husain cho thấy tỷ lệ tử vong 67% ở nhóm lactate máu không về bình thường so với 24% khi lactate máu về bình thường sau 48 giờ và 10% khi bình thường trong 24 giờ [74]

- Siêu âm gan mật giúp phát hiện nhiễm khuẩn đường mật Siêu âm bụng giúp phát hiện các nhiễm khuẩn trong ổ bụng, gợi ý nhiễm khuẩn hệ niệu

1.7 Sinh lý bệnh của sốc nhiễm khuẩn và vai trò của cytokin

1.7.1 Bệnh sinh sốc nhiễm khuẩn

SNK là quá trình diễn tiến từ khi vi khuẩn, nội độc tố hay các thành phần của

vi khuẩn xâm nhập Đáp ứng ban đầu có thể tại chỗ, một khi mất cân bằng tại chỗ sẽ biểu hiện hội chứng đáp ứng viêm hệ thống Quá trình này không kiểm soát được dẫn đến RLCN các cơ quan trong đó có tuần hoàn gây SNK, suy chức năng các cơ quan và tử vong

Hiện nay có nhiều cơ chế giải thích RLCN cơ quan trong NKH bao gồm: tổn thương tế bào nhu mô và nội mạc của các cơ quan vì thiếu oxy mô do thiếu máu, tổn thương tế bào trực tiếp do các chất gây viêm, tăng tình trạng chết theo chương trình, mất cân bằng của quá trình gây viêm và kháng viêm, hoạt hóa bổ thể, rối loạn đông máu, RLCN nội mạc, RLCN ty lạp thể Các cơ chế này gây tổn thương tế bào nội mạc và tế bào các cơ quan; từ đó gây tổn thương và RLCN các cơ quan

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt sinh lý bệnh của SNK [140]

VK: vi khuẩn; HMGB1: High Mobility Group Box-1; TNF: tumor necrosis factor; STNFR: soluble tumor necrosis factor receptor; TF: tissue factor; TFPI: tissue factor pathway inhibitor; NO: nitric oxide; PAF: platelet activating factor; PAI-1: plasminogen activator inhibitor -1

1.7.2 Khái niệm cytokin

Cytokin là peptid hay glycoprotein có trọng lượng phân tử thấp từ 80.000 dalton [16] Có trên 100 các yếu tố khác nhau trong nhóm cytokin đã được biết đến, trong đó có 22 loại interleukin và TNF [16], [69], [168] Hiểu đơn giản một chất hóa học do một tế bào tiết ra để kích hoạt hay kìm hãm tác dụng của tế bào

6.000-khác thì có tên là cytokin (cyto - nghĩa là tế bào và kine - trước đây là kinin - là chất

gây tác dụng) Trong hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, phản ứng viêm phụ thuộc vào nồng độ của các cytokin Có 2 loại cytokin: cytokin gây viêm và cytokin kháng viêm Sự mất cân đối của 2 loại này quyết định tiên lượng của hội chứng nhiễm khuẩn toàn thân [18], [34]

Các cytokin gây viêm liên quan trong bệnh sinh của NKH bao gồm [88] TNF- , interleukin (IL-1, IL-6, IL-8), yếu tố chuyển dạng tăng trưởng đại thực bào (TGF-β) Các cytokin gây viêm này kích thích tạo các chất trung gian khác từ acid arachidonic [104]

Các cytokin kháng viêm quan trọng trong NKH gồm 4, 10, 12,

IL-11, IL-13, kháng thụ thể IL-1, yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (MIF- macrophage migration inhibition factor), Interferon- Chúng điều hòa hoạt động của các cytokin gây viêm, tác dụng thông qua các thụ thể [148]

1.7.3 Các chất kích thích tạo cytokin [93]

Đối với vi khuẩn gram âm, nội độc tố kích thích tạo cytokin từ các tế bào của

hệ thống miễn dịch qua các thụ thể (Toll like receptor) Lipopolysaccharid (LPS) - nội độc tố của vi khuẩn - bao gồm 3 thành phần Trong đó lipid A được phóng thích khi vi khuẩn nhân đôi hay chết Hoạt hóa hệ thống miễn dịch tùy thuộc vào nhận diện lipid A này của tế bào Lipid A gắn kết với protein tạo phức hợp protein - LPS Phức hợp này kích hoạt hệ thống miễn dịch bằng cách gắn lên thụ thể TLR4 của tế bào Đáp ứng gây viêm được tạo ra qua việc tạo và phóng thích các cytokin, bổ thể, hoạt hóa dòng thác đông máu [67]

Đối với vi khuẩn gram dương: peptidoglycan, lipoteichoic acid, thành phần DNA của vi khuẩn và các siêu kháng nguyên là các chất kích thích tạo cytokin từ hệ thống miễn dịch Các kích thích này cũng phụ thuộc vào các loại thụ thể Siêu kháng nguyên của vi khuẩn gram dương gây sốc tùy thuộc tình trạng hoạt hóa lympho T Siêu kháng nguyên ((enterotoxin của staphylococus và ngoại độc tố (pryogenic exotoxins của streptococcus)) gắn kết trực tiếp với các phân tử phù hợp

tổ chức mô loại 2 (major histocompatibility complex class II) trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên Gắn kết này làm phóng thích nhiều cytokin gây viêm TNF đạt nồng độ tối đa sau 2 giờ, IL-2 và INF- đạt nồng độ đỉnh sau 4 giờ Khi kết hợp với LPS, siêu kháng nguyên tác dụng cộng gộp và làm tăng tính nhạy cảm của các tế bào miễn dịch với LPS, làm tăng lượng cytokin lên nhiều lần

1.7.4 Cytokin gây viêm trong sốc nhiễm khuẩn

TNF-

Tính chất sinh hóa

TNF- là polypeptid có 3 chuỗi đơn với trọng lượng phân tử mỗi chuỗi là 17.000 dalton, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính TNF- hoạt động bằng cách gắn lên thụ thể TNF-

1 (TNF-R55) và TNF- 2 (TNF-R75), 2 thụ thể này có trong hầu hết tế bào và mô Tác dụng gây độc tế bào và gây viêm thông qua thụ thể TNF-R55 và tác dụng tăng sinh qua TNF-R75 TNF- khi được họat hóa có khả năng gắn kết lên 2 thụ thể Gắn kết với thụ thể nào cũng có thể gây sốc và phóng thích các chất gây viêm khác như IL-1 và IL-6, IL-8 và gây rối loạn đông máu Kích hoạt phospholipase A2 qua thụ thể TNF-R75 TNF- gây sốc do gây dãn mạch, thoát dịch ra mô kẽ và ức chế

cơ tim [88], [101]

Tác dụng sinh học trong NKH

TNF- có thể gây sốt, tiêu chảy, toan chuyển hóa, tăng tính thấm thành mạch, hoạt hóa yếu tố đông máu, biểu hiện yếu tố mô (tissue factor) và thoái biến thrombin, giảm đường huyết, gây nên tình trạng dị hóa, gây RLCN thận, đông máu

và gây sốc [60]

Tác dụng trên tim mạch [159]: các nghiên cứu cho thấy TNF- có ảnh hưởng trên RLCN tim mạch trong NKH Truyền TNF- gây nên dạng sốc tăng động biểu hiện nhịp tim nhanh, cung lượng tim cao và kháng lực mạch máu ngoại biên giảm

Ở chó, truyền TNF- gây nên thay đổi huyết động giống SNK trong 10 ngày Truyền anti-TNF- dự phòng được những thay đổi huyết động trên thực nghiệm

Tác dụng trên đông máu và ly giải fibrinogen: [159]

- TNF- kích thích tạo và biểu hiện yếu tố mô, kích hoạt đường đông máu ngoại sinh

- TNF- giảm tình trạng kháng đông do ức chế hoạt tính thrombomodulin của tế bào nội mạc TNF- giảm hoạt hóa protein C

- TNF- tăng hoạt tính của chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (plasminogen activative inhibitor type-1)

- TNF- làm giảm tiết chất hoạt hóa plasminogen

Các nghiên cứu TNF- trong NKH cho thấy [60], [159]

- Có mối liên quan về tiên lượng xấu và nồng độ cao của TNF- trong máu ở bệnh nhân nhiễm não mô cầu Trong NKH do tác nhân khác, có nghiên cứu cho thấy tương quan, một số không tương quan

- Tăng kéo dài TNF- có liên quan đến tử vong hơn là nồng độ đỉnh Nồng độ cao tương ứng độ nặng của bệnh Trong NKH do viêm phúc mạc, nồng độ thấp có tiên lượng xấu hơn

- Về diễn tiến của TNF- trong NKH:

 Baud, năm 1990 thấy TNF- tăng cao vào thời điểm chẩn đoán và giảm sau

đó ở bệnh nhân sống trong khi nồng độ không giảm ở nhóm tử vong Các tác giả Leroux-Roels năm 1990; Marks năm 1990, Dofferhoff năm 1992 cũng ghi nhận kết quả tương tự như Baud

 Nghiên cứu dùng kháng thể đơn dòng của chuột kháng TNF- với liều 2 mg/kg trên 10 bệnh nhân SNK < 24 giờ và còn sốc sau khi đã cho dịch và vận mạch Kết quả cho thấy cải thiện chức năng thất trái, chỉ số công của thất trái tăng từ 26,5 ±5,6 đến 31,5 ±10,5, cải thiện tình trạng oxy hóa và giảm nhịp tim Tuy nhiên cải thiện này thoáng qua Nghiên cứu này góp phần ủng

hộ vai trò của TNF- trong việc ức chế cơ tim ở bệnh nhân SNK [198]

 Gardlund năm 1995 trên 13 bệnh nhân SNK, nhận thấy nồng độ TNF- và IL-1β giảm là yếu tố tiên lượng độc lập trong SNK

 Theo Jean - Francois Dhainaut cần nghiên cứu thêm về diễn tiến của TNF-

và IL-1β trong diễn tiến lâm sàng nhất là khi xem xét điều trị bằng kháng cytokin Trong thực nghiệm TNF- và IL-1β tăng nhanh sau 2-3 giờ tiêm nội độc tố và giảm nhanh sau đó Vì vậy điều trị kháng thụ thể IL-1 và kháng thể kháng TNF- có thể chỉ hiệu quả khi cho trong giai đoạn sớm của thực nghiệm [88]

IL-1

Cấu tạo và tổng hợp [26], [41]

IL-1 có 2 loại IL-1 và IL1β Hai loại này có cấu trúc khác nhau nhưng tác dụng giống nhau, thông qua các thụ thể giống nhau IL-1 là peptid có trọng lượng phân tử 17.000 dalton Gen mã hóa tổng hợp nằm trên nhiễm sắc thể số 2 Thụ thể của IL-1 có 2 loại với trọng lượng phân tử của mỗi loại là 80.000 dalton và 68.000 dalton Loại 80.000 dalton có trên tế bào lympho T và nguyên bào sợi và loại 60.000 dalton có trên lympho bào B IL-1 được sản xuất bởi tế bào đơn nhân được hoạt hóa

Vai trò của IL-1 trong NKH [60], [88]

- IL-1 có tác dụng gây sốt, sốc, kích thích trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận, giảm bạch cầu đa nhân trung tính [41]

- Nồng độ IL-1 tăng khi có nội độc tố lưu hành trong máu, tăng cao nhất 2-3 giờ sau khi tiêm nội độc tố Nồng độ IL-1β quan trọng hơn IL-1 khi tiêm nội độc

tố, có thể bởi vì IL-1β tăng sau khi tiêm nội độc tố còn IL-1 ít khi tăng

- Ở động vật thực nghiệm, nồng độ IL-1 và TNF- tăng nhanh đến giá trị cao nhất trong 1-3 giờ gây sốc và không còn phát hiện sau đó Vì vậy thời điểm bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu có thể ảnh hưởng trên kết quả đo

- Điều trị bằng kháng thụ thể IL-1 cho thấy có nhiều hứa hẹn Trong nghiên cứu trên 90 bệnh nhân, Fisher, năm 1994, cho thấy tỷ lệ tử vong là 16% ở bệnh nhân điều trị bằng kháng thụ thể IL-1 và 44% ở nhóm giả dược Tuy nhiên trên nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có nhóm chứng với 893 bệnh nhân có hội chứng nhiễm khuẩn, tỷ lệ tử vong không cải thiện khi điều trị bằng kháng thụ thể IL-1β

IL-6

IL-6 là polypeptide có 184 acid amine với trọng lượng phân tử thay đổi từ 22-27 kdalton, được tổng hợp từ tế bào bạch cầu đơn nhân, lympho bào T và B, bạch cầu ái toan, đại thực bào phế quản, tế bào nội mạc, tế bào sừng Gen mã hóa tổng hợp IL-6 nằm trên nhiễm sắc thể số 7 [27], [186] Nội độc tố, IL-1, TNF- , yếu tố tăng trưởng tế bào (TGF-β) là các yếu tố kích thích tổng hợp IL-6

IL-6 tăng nhanh khi có nhiễm khuẩn, chấn thương, stress Tiêm nội độc tố IL-6 tăng cao nhất sau 2 - 3 giờ, trở về giá trị bình thường trong khoảng 5 - 6 giờ [88] IL-1 và TNF- kích thích tổng hợp IL-6, nhưng IL-6 tồn tại trong tuần hoàn lâu hơn IL-1 và TNF- và là bằng chứng của tình trạng hoạt hóa các cytokin gây viêm IL-6 được phát hiện trong 64-100% bệnh nhân NKH Các máy hiện nay đo được IL-6 với nồng độ 2-5 pg/ml [186]

Trong NHK do não mô cầu, 83% trường hợp tăng nồng độ IL-6 và nồng độ tăng cao liên quan đến tử vong Trong NKH có vị trí nhiễm khuẩn tại ổ bụng đo IL-

6 giúp tiên lượng tử vong với độ chính xác 82,9% Tăng nồng độ kéo dài quan trọng hơn tại một thời điểm hay nồng độ đỉnh [186]

Các nghiên cứu lâm sàng của 6 trong NHK cho thấy: [88], [196] Tăng

IL-6 ở bệnh nhân NKH liên quan đến sốc và tử vong Tăng cao nhất lúc chẩn đoán và giảm không liên quan đến tiên lượng Các nghiên cứu khác cho thấy tăng cao kéo dài liên quan đến tiên lượng tử vong và suy đa cơ quan

Trong SNK, trụy tim mạch là vấn đề bệnh sinh chính, giảm huyết áp do giảm sức co bóp cơ tim hơn là do dãn mạch Bệnh nhi tử vong thường do giảm huyết áp kéo dài mà không nâng lên được Nazima Pathan chứng minh IL-6 chính là yếu tố

ức chế cơ tim trong SNK do não mô cầu Có mối tương quan giữa nồng độ IL-6 và liều của thuốc tăng sức co bóp cơ tim ở bệnh nhi SNK Tác giả này cũng nhận thấy

có tình trạng gia tăng IL-6 và giảm thụ thể IL-6 của nó trong bệnh nhi bị SNK do não mô cầu [152]

Lesley A Doughty nghiên cứu mối tương quan giữa IL-6 và IL-10 với suy

cơ quan ở 19 trẻ NKH, trong đó có 16 trẻ SNK, tác giả nhân thấy trẻ có IL-6 > 20 pg/ml có chỉ số suy cơ quan cao hơn; tỷ lệ suy từ 3 cơ quan trở lên cũng cao hơn ở trẻ có Il-6 < 20 pg/ml [73] Nazima Pathan nghiên cứu sự thay đổi của IL-6 và thụ thể của nó ở 82 trẻ SNK do não mô cầu Tác giả đo nồng độ 2 chất này tại thời điểm nhập khoa săn sóc tăng cường và tại các thời điểm 12, 24, và 48 giờ nhận thấy sự thay đổi nồng độ IL-6 như sau [152]:

Hình 1.1 Thay đổi nồng độ IL-6 trong NKH do Não mô cầu [152]

Calandra đo nồng độ IL-6 ở 70 bệnh nhân SNK do vi khuẩn gram âm, tác giả nhận thấy nồng độ chất này tăng cao ở gần thời điểm sốc, sau đó giảm dần dưới ngưỡng đo được trong 24 giờ đầu [52] IL-6 hoạt hóa dòng thác đông máu bởi nội độc tố Dùng kháng thể kháng IL-6 giảm tình trạng này [100]

Các nghiên cứu thực nghiệm dùng kháng thể kháng IL-6 ở chuột được gây

nhiễm khuẩn bởi E coli cho thấy giảm tỷ lệ tử vong [98]

Nồng độ

Thời gian (giờ)

Trong nghiên cứu thực nghiệm ở chuột được gây viêm phúc mạc Daniel G Remick đo nồng độ IL-6 vào thời điểm 6 giờ sau phẫu thuật; khi nồng độ > 2.000 pg/ml tiên lượng tử vong trong 3 ngày đầu với độ chuyên 97% [165] Thử nghiệm tiếp theo tiến hành loại bỏ ổ nhiễm khuẩn sớm (cắt đại tràng) ở chuột khi nồng độ IL-6 > 2.000 pg/ml cho thấy cải thiện tử vong

Một số nghiên cứu khác cho thấy IL-6 tăng cao ở bệnh nhân sốc, nhưng không liên quan với tử vong [52],[124] , [156]

IL-8

Là polypeptid nhỏ có trọng lượng phân tử 8-10 kdalton, được sản xuất từ bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào nội mạc, nguyên bào xơ, tế bào màng và tế bào trung mô [28]

IL-8 được tổng hợp ở dạng tiền thân gồm 99 acid amin, sau đó tạo ra peptid

có trọng lượng phân tử nhỏ hơn chứa 69-79 acid amin Quá trình tổng hợp được kích thích bởi LPS, TNF- và IL-1 IL-8 có vai trò quan trọng là hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ái toan [28] làm tăng tổn thương mô tại vùng viêm Ức chế IL-8 ngăn tổn thương mô do viêm Vai trò của IL-8 trong NKH chưa

rõ IL-8 tăng cao và đạt nồng độ đỉnh sau 2-3 giờ sau khi tiêm nội độc tố [88]

1.7.5 Cytokin kháng viêm trong sốc nhiễm khuẩn

IL-10

IL-10 là polypeptide có trọng lượng phân tử 18 kdalton; được tổng hợp từ tế bào lympho T (T giúp đỡ loại 2 (T-helper -2)), lympho B, đại thực bào và tế bào bạch cầu đơn nhân Vi khuẩn, những sản phẩm của vi khuẩn, nấm, vi rút, ký sinh trùng và các cytokin khác gồm TNF- , IL-1, IL-6 và IL-2 có thể kích thích tổng hợp IL-10 Vai trò quan trọng của IL-10 là ức chế sự tạo các cytokin gây viêm bằng cách hoạt hoá hệ thống bạch cầu đơn nhân [29], [73], [158] IL-10 có tác động kháng viêm trực tiếp trên nhiều tế bào khác nhau [160], ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào, ức chế tăng sinh lympho T, ức chế hoạt tính của yếu tố nhân (nuclear factor NF- k) [46]

IL-10 trong các bệnh nhiễm khuẩn: [29]

- Trong NKH ở chuột thực nghiệm, IL-10 được sản xuất một lượng lớn và làm giảm tác dụng của nội độc tố

- Trên lâm sàng IL-10 tăng cao do NKH bởi cả vi khuẩn gram âm và gram dương

- Trong sốt, IL-10 kìm hãm sản xuất TNF- và IL-1

Marchant nghiên cứu nồng độ IL-10 ở 16 bệnh nhân SNK, tác giả nhận thấy cytokin này tăng cao ở bệnh nhân SNK, tăng tương ứng với TNF- , lactate máu và tình trạng giảm tiểu cầu Nồng độ tăng cao nhất trong 24 giờ đầu sau đó giảm dần trong 5 ngày [126]

Những nghiên cứu về IL-10 trong NHK thập niên 90 cho thấy IL-10 có nồng

độ trong máu từ 12-2.400 pg/ml, nồng độ tăng cao ở bệnh nhân SNK so với bệnh nhân NKH và có sự tương quan giữa nồng độ IL-10 và TNF- trong máu Theo Philip O Scumpia IL-10 tương quan với độ nặng của phản ứng viêm và nồng độ của các các cytokin gây viêm [178] Ở người lớn IL-10 tương quan với mức độ nặng của bảng điểm APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation score)

Van Dissel nhận thấy nồng độ IL-10 và tỷ lệ IL-10/TNF- cao ở những bệnh nhân tử vong do nhiễm khuẩn từ cộng đồng, theo tác giả sự khác biệt về gen có thể ảnh hưởng trên độ năng của bệnh Theo Philip O Scumpia khác biệt về gen cũng có thể ảnh hưởng trên cytokin gây viêm và kháng viêm Chính sự khác biệt trong gen sản xuất IL-10 dẫn đến tiên lượng khác nhau trong NHK do não mô cầu [178] Lowe cho thấy gen của IL-10 có alen 592A có tỷ lệ tử vong cao ở cả bệnh nhân bệnh nặng do NKH và không do NKH Tuy vậy một số nghiên cứu khác không nhận thấy mối liên quan giữa kiểu gen của IL-10 và độ nặng [178] IL-10 là cytokin

có hoạt tính kháng đông [100]

Một số nghiên cứu cho thấy IL-10 liên quan đến tiên lượng bệnh [82], liên quan đến tình trạng viêm và suy cơ quan [78]

Kháng thụ thể IL-1 [60]

Là chất kháng IL-1 tự nhiên, được tạo bởi đại thực bào và bạch cầu đơn nhân

và bới gan Dùng kháng thụ thể IL-1 làm giảm tử vong, cải thiện huyết động của

sốc gây nên bởi E coli, giảm tử vong do nội độc tố

IL-4 [37], [60]

IL-4 là glycoprotein, dạng hoạt động có 129 acid amin và trọng lượng phân

tử 15-19 kdalton, được tổng hợp bởi tế bào lympho T, tương bào, bạch cầu ái toan

và bạch cầu ái kiềm IL-2 và PAF kích thích tổng hợp IL-4

Vai trò của IL-4 là ức chế tế bào T tạo cytokin, ức chế tạo IL-1, IL-6, IL-10, IL8, IL-12 và TNF- từ đại thực bào Hoạt tính kháng viêm do ức chế tạo TNF-

và IL-1 Các cytokin này góp phần làm giảm tình trạng gây viêm quá mức Trên chuột thực nghiệm, IL-4 giảm tử vong do viêm phúc mạc cấp

1.7.6 Mối quan hệ giữa cytokin gây viêm và kháng viêm

Trong NKH các cytokin gây viêm như IL-1, TNF- , IL- 6 và IL-8 được tạo

ra sớm sau khi nội độc tố được phóng thích vào tuần hoàn Kế đến là tăng các chất kháng viêm bao gồm kháng thụ thể IL-1 (IL-1ra), kháng thụ thể TNF (TNF-ra) và IL-10 Tình trạng mất cân bằng giữa cytokin gây viêm và kháng viêm liên quan đến

độ nặng của bệnh Nghiên cứu mối liên hệ giữa các cytokin gây viêm và kháng viêm trên 63 trẻ bị nhiễm não mô cầu; các tác giả nhận thấy tỷ lệ giữa IL-1ra/TNF-

và IL-1ra/IL-6 tăng cao ở nhóm nặng có sốc hơn nhóm không sốc và nhóm không nặng Tỷ lệ này cũng tăng cao ở bệnh nhân tử vong hơn nhóm bệnh nhi sống, tuy nhiên do tỷ lệ tử vong thấp, kết luận liên quan với tử vong không có ý nghĩa Kết luận từ nghiên cứu quan sát này là cytokin kháng viêm tăng cao liên quan đến độ nặng của bệnh [57]

Cytokin có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của NKH Tuy nhiên nghiên cứu điều trị kháng cytokin chưa cho thấy hiệu quả Điều trị chưa hiệu quả có thể do cytokin tăng sớm trong giai đoạn đầu của SNK vì vậy dùng kháng cytokin chỉ hiệu quả nếu cho sớm Liệu chăng cytokin có thể có vai trò trong giai đoạn trễ của SNK

và điều trị kháng cytokin ở thời điểm thích hợp có thể giảm tử vong? Do vậy, cần nhiều nghiên cứu hơn nữa về vai trò của cytokin trong bệnh sinh của NKH, nghiên cứu những ưu và tác dụng bất lợi khi điều trị bằng kháng cytokin và đáp ứng của từng cá nhân bị NKH [106]

Sơ đồ 1.2 Liên quan giữa gây viêm và kháng viêm trong NKH [142]

1.7.7 Các nghiên cứu về cytokin trong mối liên quan với độ nặng của bệnh, rối loạn đa cơ quan và tử vong

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu cytokin trong NKH về độ nặng của bệnh

70 bệnh nhân SNK

Nhập, quá trình bệnh

- IL-6 tăng cao lúc khởi phát sốc, giảm dần trong 24 giờ

- IL-6 tăng tương ứng TNF- , độ

nặng bệnh

Damas

1992, [65]

IL-1β, IL-6, TNF-

40 người lớn bị nhiễm khuẩn

Nhập, diễn tiến

- TNF- tăng cao khi SNK, nhưng chỉ kéo dài vài giờ

- IL-1 không phát hiện được

- IL-6 > 1.000 pg/ml liên quan tử vong và độ nặng của bệnh Pinsky

1993, [156]

TNF- , IL-1, IL-6, IFN- gamma

53 người lớn SNK

0, 1, 2, 4, 12,

24, 48 giờ đầu

- IL-6, TNF- tăng kéo dài liên quan đến tiên lượng

- Nồng độ đỉnh TNF- không liên quan đến tiên lượng

- IL-1, IL-2, IFN- không liên quan đến tiên lượng

Độ nhạy IL-6 tiên đoán tử vong: 86,4%, độ chuyên: 78,9%

Hazelzet

1994, [91]

IL-1, IL-6, TNF-

17 trẻ NKH Nhập - IL-6, TNF- tăng tương ứng với

21 người lớn SNK

Nhập, sau truyền ACTH

- TNF- không liên quan với suy thượng thận và tử vong

- IL-6 có khả năng liên quan đến suy thượng thận

- Tử vong trong nhóm suy thượng thận 80%, nhóm không suy thượng thận 43,8%

16 trẻ NKH

và SNK

Nhập IL-6 ở nhóm NKH là 688 ± 258,

nhóm SNK là 27.469 ± 13.647 pg/ml

Friedman IL-1, IL-6, IL- 11 người Nhập - IL-10 tăng cùng TNF- , IL-6

- TNF- tăng trong 24 giờ đầu

- TNF- tăng không tương quan

tử vong Andrew F

Nhập ICU - IL-6, IL-8, TNF- tăng tương

61 người lớn NKH nặng

63 trẻ NKH não mô cầu

Nhập - IL-6 có liên quan tiên lượng suy

cơ quan và tử vong

- TNF- không liên quan suy cơ quan và tử vong

1.8 Rối loạn chức năng cơ quan trong nhiễm khuẩn huyết

1.8.1 Thần kinh

Mặc dù cơ chế chưa rõ, bệnh nhân NKH thường suy giảm chức năng thần kinh biểu hiện bằng rối loạn tri giác, cũng được gọi như bệnh não do NKH Rối loạn tri giác từ vật vã, bứt rứt, li bì, lơ mơ đến hôn mê thực sự Tỷ lệ biểu hiện thần kinh trong NKH từ 10-70 % [180] Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân có rối loạn tri giác (50%) cao hơn ở bệnh nhân không có rối loạn tri giác (20%) [180] Bệnh não trong NKH thường hồi phục khi nhiễm khuẩn cải thiện, tuy nhiên di chứng cũng đã được ghi nhận RLCN cấp và mãn tính của não trong NKH vẫn đang được nghiên cứu [183] Ngày nay người ta ghi nhận các cơ chế sau góp phần gây nên bệnh não trong NKH Trước hết, có tình trạng viêm trong nhu mô não bởi sự hiện diện các chất gây viêm trong não như IL-1, IL-6, TNF- Sự phóng thích prostaglandin bởi tế bào astrocytes dưới tác dụng của các cytokin, sự tổng hợp oxide nitric, và các chất chemokin, yếu tố ngưng tập tiểu cầu, yếu tố ức chế di chuyển của đại thực bào, endothelin là những chất liên quan đến phản ứng của não trong NKH Tác dụng và tương tác của các chất này là phức tạp, tuy vậy những tác dụng này có thể gây nên RLCN ty lạp thể, stress oxy hoá và hiện tượng chết tế bào theo chương trình [183] Các cytokin gây viêm và lipopolisaccharid hoạt hoá tế bào nội mạc ở não Tình trạng này làm phá hàng rào máu não, gây tăng tính thấm thành mạch Ở bệnh nhân SNK, chụp cộng hưởng từ cho thấy có hiện tượng tổn thương hàng rào máu não Trên tử thiết bệnh nhân SNK tất cả bệnh nhân có sang thương não do thiếu máu, xuất huyết 9% và vi áp-xe 9% [183]

Các cơ chế khác có thể góp phần gây tổn thương não bao gồm: giảm oxy, tăng hay giảm đường huyết, bất thường về chuyển hoá và suy cơ quan

1.8.2 Tim mạch

Trong SNK thay đổi tuần hoàn ban đầu thường là dãn mạch và giảm thể tích máu lưu thông, những thay đổi này làm giảm cung lượng tim và đáp ứng với bù dịch sớm Tuy nhiên nếu không bù đủ dịch, lượng máu đổ đầy thất sẽ giảm gây giảm cung lượng tim và giảm công của tim Tình trạng thoát dịch gây phù nề cơ tim cũng có thể làm giảm sức co bóp cơ tim [170]

Trong SNK, ở cả động vật thực nghiệm và người, người ta nhận thấy có tình trạng tăng catecholamin trong máu Catecholamin kích thích trong một thời gian ngắn thì làm tăng co bóp cơ tim, nhưng nếu kích thích kéo dài và quá mức, đáp ứng của cơ tim với catecholamin lại giảm Tình trạng này có thể do thụ thể - adrenergic giảm hay thụ thể không đáp ứng mặc dù không giảm về số lượng Hiện tượng này

do thay đổi trong tín hiệu qua màng tế bào [170]

40-50% bệnh nhân SNK kéo dài có tình trạng giảm co bóp của tim Nhiều cơ chế đã được nhận biết giải thích cho giảm sức co bóp của tim Hầu hết các cơ chế đều liên quan đến NO và các cytokin IL-6 có vai trò quan trong trong ức chế cơ tim bệnh nhân SNK do não mô cầu Các cytokin gây viêm tăng cao trong SNK có thể gây nên tình trạng giảm sức co của tim [170] Hầu hết vi khuẩn gram âm và gram dương (ngay cả vi khuẩn bị giết) có thể gây ức chế cơ tim Tổn thương trực tiếp do các chất gây viêm, cũng như đáp ứng của cơ thể tạo ra sự tái phân bố thể tích nội mạch RLCN tim mạch thường gặp trong NKH và thường hồi phục trong 7 đến 10 ngày khi NKH được khống chế [192]

RLCN cơ tim hầu như xảy ra ở tất cả bệnh nhân SNK Giảm tiền tải của thất trái được ghi nhận khi tiêm nội độc tố cho những người tình nguyện Có nhiều yếu

tố làm suy chức năng cơ tim ở bệnh nhân SNK: huyết áp thấp, toan máu, rối loạn điện giải TNF- , IL-1 và NO được sinh ra từ những kích thích của cytokin làm giảm sức co bóp cơ tim [192]

Parrilo chứng minh yếu tố ức chế cơ tim (MDF) hiện diện trong huyết thanh bệnh nhân bị SNK Những bệnh nhân SNK có yếu tố ức chế cơ tim trong huyết thanh có phân suất tống máu trung bình thấp hơn, áp lực động mạch phổi bít và nồng độ acic lactic cao hơn bệnh nhân SNK không có yếu tố ức chế cơ tim Cả chức năng tâm thu lẫn tâm trương của 2 thất đều bị giảm trong NKH Ở trẻ em cung lượng tim thường giảm, kháng lực ngoại biên tăng [192]

1.8.3 Phổi

Tổn thương phổi thường gặp trong NKH và có thể gây tử vong ARDS hay sốc phổi là một biến chứng nặng ở trẻ bị SNK Ở bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, tỷ lệ ARDS là 2-6% nhưng tăng đến 18% ở bệnh nhân bị SNK [189] Tổn thương phổi xuất hiện khoảng 4-24 giờ sau khi có bất thường trên X quang phổi Tổn thương màng phế nang - mao mạch lan tỏa gây tích tụ dịch trong phế nang, tạo luồng thông, giảm oxy máu động mạch đưa đến suy hô hấp và tử vong Có nhiều yếu tố gây ARDS: tích tụ bạch cầu trong nhu mô phổi làm tổn thương nội mô vi mạch phổi bằng cách tạo các gốc oxy tự do, men lysosom và chất chuyển hóa acid arachidonic Ngoài ra thromboxan, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), fibrin cũng góp phần vào tổn thương phổi

Suy chức năng gan có thể xảy ra sau truyền nội độc tố hoặc TNF- , ngay cả khi không có thay đổi tuần hoàn Suy chức năng gan thứ phát do ly giải vi khuẩn, hay do nội độc tố và do hoạt hóa các chất trung gian [191] Sang thương mô học bao gồm hoại tử tế bào gan, tăng sinh tế bào Kupffer, thâm nhiễm khoảng cửa, sung huyết và ứ mật trong gan [189]

1.8.5 Nội tiết

Suy vỏ thượng thận gặp trong SNK Có nhiều yếu tố góp phần gây suy vỏ thượng thận: mất cân bằng giữa các cytokin, IL-1 và IL-6 kích hoạt trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận TNF- ức chế chức năng tuyến yên, giảm tưới máu vỏ thận, giảm hormon hướng vỏ thượng thận Suy thượng thận có thể là nguyên nhân gây nên tình trạng không đáp ứng với điều trị, đặc biệt là với dịch và thuốc vận mạch Manjunatha Sarthi nghiên cứu tình trạng suy thượng thận ở 30 trẻ bị SNK, kết quả cho thấy 30% trẻ có suy thượng thận tương đối và tỷ lệ tử ở nhóm này là 56% Những trẻ suy thượng thận này có tỷ lệ kháng catecholamin cao hơn [175] Cristiane F Pizarro nghiên cứu 57 trẻ bị SNK tại Brazil năm 2001-2003, tác giả cho biết tỷ lệ suy thượng thận tuyệt đối là 18% và tất cả trẻ này đều kháng catecholamin, 26% trẻ có suy thượng thận tương đối và 80% trẻ này kháng catecholamin Nghiên cứu này cũng cho thấy tỷ lệ tử vong phụ thuộc vào tình trạng suy cơ quan, không phụ thuộc vào tình trạng suy thượng thận [157]

Tỷ lệ suy thượng thận ở trẻ em theo Kusum Menon thay đổi từ 4-52% trong các nghiên cứu Có ít nghiên cứu về suy thượng thận ở trẻ em Trong các nghiên cứu, tiêu chuẩn chẩn đoán cũng không thống nhất Đặc biệt, Kusum Menon cho thấy không có sự thống nhất trong chẩn đoán và dùng corticoid giữa các bác sĩ khoa hồi sức tăng cường và bác sĩ nội tiết [138]

Theo Gina Howell tỷ lệ suy thượng thận từ 50-75% trong NKH nặng và SNK Mặc dầu giảm corticoid không liên quan đến tử vong Nhưng tình trạng thiếu này làm giảm đáp ứng miễn dịch và giảm đáp ứng của mạch máu với catecholamin [95]

Gonzalez đưa ra chiến lược chẩn đoán và điều trị suy thượng thận ở bệnh nhân người lớn bị NKH như sau [84]:

Sơ đồ 1.3 Lưu đồ chẩn đoán và điều trị suy thượng thận trong SNK [84]

Ở trẻ em, theo hướng dẫn xử trí NHK nặng và SNK năm 2008, các tác giả lấy ngưỡng suy thượng thận tuyệt đối là khi cortisol máu bất kỳ < 18 g/dl và suy thượng thận tương đối là khi cortisol máu không tăng > 9 g/dl sau kích thích bằng ACTH Điều trị suy thượng thận ở trẻ em còn tranh cãi Cho đến nay một nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng ở bệnh nhi SNK là rất cần thiết [69]

NKH nặng/SNK Cortisol máu

Cortisol máu 15 g/dl

Suy thượng thận

Điều trị thay thế

Cortisol máu > 15 g/dl Test kích thích ACTH

Cortisol máu tăng 9 g/dl Cortisol máu tăng > 9 g/dl

Ñieàu trò thay theá

15 g/dl<Cortisol máu 34 g/dl Suy thượng thận

Không suy thượng thận

Không điều trị

Mô kháng corticoid ?

Điều trị thay thế Cortisol máu > 34 g/dl