HÓA hợp CHẤT THIÊN NHIÊN 2 ALKALOID

POLONOPSKI đã định nghĩa: Alcaloid là những hợp chất hữu cơ có chứa Nitơ, đa số có nhân dị vòng, có Phản ứng kiềm, thường gặp trong thựcvật và đôi khi trong động vật, thuờng có duợc lực

Acid oxalic Acid malic Acid Tartric

Năm 1803, DEROSNE đã trích ly từ á phiện một "muối kết tinh" có phản ứng kiềm, gọi là "muối á phiện" và cho ràng tính (baz) này là do vết KOH dùng trong lúc trích ly Năm sau, SEGUIN cũng trích từ á phiện một chất kết tinh, tan trong acid, trầm hiện bởi baz, do đó chất trên có tính baz Năm 1806, SERTURNER) phân lập được một chất từ nhựa thuốc phiện có tính kiềm và gây ngủ mạnh đã đặt tên là Morphin Năm 1810 GOMES chiết được một chatá kết tinh từ vỏ cây Canhkina và đặt tên là

"Cinchonino", sau đó P.J.PELLETIER và J.B.CAVENTOU lại chiết đuợc hai chất có tính kiềm từ hạt một loài Strychnos đặt tên là Strychnin và Brucin

Từ đây nhiều công trình nghiên cứu đưa đến sự phát minh của hàng trăm chất baz trích từ thực vật khác nhau Năm 1819 một duợc sĩ là WILHELM MEISSNER đề nghị xếp các chất có tính kiềm lấy từ thực vật ra thành một nhóm riêng và ông đề nghị gọi tên là alcaloid, do đó người ta ghi nhận MEISSNER là nguời đầu tiên đưa ra khái niệm về alcaloid

I-2 Định nghĩa

Đầu tiên, chữ alcaloid ( alcaloid = nghĩa là giống chất kiềm alkali) dùng cho tất cả những baz hữu cơ cô lập từ cây cỏ Định nghĩa này cũng thay đổi dần theo đà tiến triển về nghiên cứu alcaloid Năm 1880, KONIGS định nghĩa alcaloid là những baz hữu cơ tìm thấy trong thiên nhiên và chứa một nhân piridin

Theo LADENBURG, alcaloid là chất tự nhiên trích ly từ cây cỏ có tính baz và chứa ít nhất một nguyên tử nitơ trong nhân dị hoàn Định nghĩa này loại trừ các chất tổng hợp và các chất cô lập từ động vật Hiện nay, người ta cũng cho là vẫn còn khó định nghĩa alcaloid Thông thường, alcaloid bao

gồm các chất baz hữu cơ tạo thành trong cây cỏ, nhưng phần đông tác giả không chấp nhận mà cho rằng alcaloid trích từ cây được gọi là alcaloid thựcvật (plant alkaloid hoặc vegetable alcaloid).

Phần đông alcaloid là những chất độc, thường dùng trong y dược ở liều lượng rất thấp Do đó, nói chung, tính chất baz, tính chất dược lý và nguồn gốc thực vật là 3 đặc tính chính để xác định alcaloid thực vật

POLONOPSKI đã định nghĩa: Alcaloid là những hợp chất hữu cơ có chứa Nitơ, đa số có nhân dị vòng, có Phản ứng kiềm, thường gặp trong thựcvật và đôi khi trong động vật, thuờng có duợc lực tính rất mạnh và cho những phản ứng hoá học với một số thuốc thử gọi là thuốc thử chung của alcaloid

Một thực vật được xem là có chứa alcaloid có ý nghĩa thực tiễn phải có hàm lượng alcaloid tối thiểu là 0,05% tính theo dực liệu khô Tuy nhiên cũng có 1 số chất được xếp vào alcaloid nhưng nitơ không ở dị vòng mà ở

mạch nhánh như: ephedrin trong ma hoàng (Ephedra sinica Stapf.),

capsaicin trong ớt (Capsicum annuum L.) colchicin trong hạt cây tỏi độc (Colcicum autumnal L.) , một số alcaloid không có phản ứng kiềm như colchicin từ hạt tỏi độc,ricinum từ hạt thầu dầu (Ricinus communis L.) và có

alcaloid có phản ứng acid yếu như arecaidin và guvacin trong hạt cau

(Areca catechu L.)

I-3 Danh pháp

Các alcaloid trong dược liệu thường có cấu tạo phức tạp nên người ta khônggọi tên theo danh pháp hóa học mà thường gọi chúng theo một tên riêng

Tên của alcaloid luôn luôn có đuôi –in và suất phát từ:

-Tên chi hoặc tên loài cây + in Ví dụ: Papaverin từ Papaver somniferum ;

palmatin từ Zatrorrhiza palmata; cocain từ Erythroxylum coca.

-Đôi khi dưạ vào tác dụng của alcaloid đó Ví dụ như Emetin do từ εµεtos có nghiã là gây nôn, morphin do từ morpheus

-Có thể từ tên ngưòi + in.Ví dụ như Pelletierin do tên Pelletier; Nicotin do tên J.Nicot Các alcaloid phụ tìm ra sau thưòng được gọi tên bằng cách thêm tiếp đầu ngữ hoặc biến đổi vị ngữ của alcaloid chính (biến dổi -in thành -idin, -anin,-alin…)

-Tiếp đầu ngữ –nor diễn tả một dẩn chất mất một nhóm metyl Ví dụ :

Ephedrin ( C10H15ON) norerephedrin( C9H13ON)

Các đồng phân thường có tiếp đầu ngữ: Pseudo, iso, neo, epi, allo…

I-4 Phân bố trong thiên nhiên

-Alcaloid phổ biến trong thực vật, ngày nay đã biết khoảng trên

6000 alcaloid từ hơn 5000 loài thực, hầu hết ở thực vật bậc cao chiếm khoảng 15-20% tổng số các loài cây tập trung ở một số họ: Apocynaceae (họ Trúc đào ) có gần 800 alcaloid, Papaveraceae (họ Thuốc phiện) gần

400 alcaloid, Fabaceae (họ Đậu) gần 350 alcaloid, Rutaceae (họ Cam) gần

300 alcaloid, Liliaceae (họ Hành) 250 alcaloid, Solanaceae (họ Cà) gần

200 alcaloid, Amaryllidaceae (họ Thủy tiên) 178 alcaloid, Menispermaceae(họ Tiết dê) 172 alcaloid, Rubiaceae (họ Cà phê) 156 alcaloid,

Loganiaceae (họ Mã tiền) 150 alcaloid, Buxaceae (họ Hoàng dương) 131 alcaloid, Asteraceae (họ Cúc) 130 alcaloid, Euphorbiaceae (họ Thầu dầu)

120 alcaloid…

CoÙ những họ có tới 50% loài cây có chứa alcaloid như

Ranunculaceae, Berberidaceae, Papaveraceae, Buxaceae, Cactaceae

Ở nấm có alcaloid trong ấm cựa khoả mạch (Claviceps purpurea, nấm Amanita phalloids

Ơû động vật cũng đã tìm thấy alcaloid ngày càng tăng Alcaloid Samandarin,

Samandaridin, Samanin có trong tuyến da của loài kì nhông Salamandra maculosa và Salamandra altra Bufotenin, Bufotenidin,dehdrobufotenin lấy từ nhưạ cóc ( Bufo bufogargorizans, B bufoasiaticus, B melansiticus…-Bufonidae) Bantrachotoxin có trong tuyến da của loài Eách độc

(Phyllobates aurotaenia)

- Trong cây alcaloid thường tập trung ở một số bộ phận nhất định Vídụ: alcaloid tập trung ở hạt như Mã tiền, Cà phê, Tỏi độc…; ở quả như ớt , hồ tiêu, thuốc phiện; ở lá như Benladon, coca, thuốc lá,chè,…Ở hoa như cà độc dược…Ở thân như Ma hoàng; ở vỏ như canhkina, mức hoa trắng, hoành bá; ở rể như ba gạc, lựu; ở củ như ô dầu, bình vôi, bách bộ…

- Rất ít trường hợp trong cây chỉ có một alcaloid duy nhất mà thưòng có hỗn hợp nhiều alcaloid, trong dó alcaloid có hàm lượng cao nhất được gọi là alcaloid chính, còn những alcaloid có hà lượng thấp hơn gọi là

alcaloid phụ Những alcaloid trong cùng một cây có cấu tạo tương tự nhau nghiã là chúng có một nhân cơ bản chung Ví dụ: isopelletierin và

metylisopelletierin trong vỏ Lựu đều có nhân Piperidin; các chất tropin, hyoscyamin, atropin trong lá Benladon đều có nhân tropan

Các alcaloid ở trong những cây có cùng một họ thực vật cũng thường

có cầu tạo rất gần nhau Ví dụ: alcaloid trong một số cây họ cà như Atropa

belladona L…, Hyoscyamus niger L, Datura metel L, Datura stramonium L, Datura tatula L đều có chung nhân tropan Nhưng cũng có những cây trong

cùng một họ mà chứa những alcaloid hoàn toàn khác nhau về cấu trúc hóa

học Ví dụ một số cây trong họ Cà phê (Rubiaceae) như cây Càphê có cafein (nhân purin), cây Ipeca có emetin (nhân isoquinolin), cây Canhkina có quinin (nhân quinolin).

Cũng có alcaloid có thể gặp ở nhiều cây thuộc những họ khác nhau như ephedrin có trong Ma hoàng ( họ Ma hoàng-Ephedraceae), trong cây Thanh tùng (họ Kim giao-Taxaceae), trong cây Ké đồng tiền (họ Bông-Malvaceae) Becberin có trong cây Hoàng liên (họ Hoàng liên-

Ranunculaceae), cũng có trong cây Hoàng bá ( họ Cam-Rutaceae), có trongcây Vàng đắng ( họ Tiết dê-Menispermaceae)…

-Hàm lượng alcaloid trong cây thường rất thấp, trừ một số trường hợpnhư trong cây Canhkina hàm lượng alcaloid đạt 6-10%, trong nhựa thuốc phiện ( 20-30%) Một số dược liệu chứa 1-3% alcaloid đã được coi là có hàm lượng alcaloid khá cao

Hàm lượng alcaloid trong cây phụ thuộc vào nhiều yếu tố như khí hậu, ánh sáng, chất đất, phân bón, giống cây, bộ phận thu hái và thời kì thuhái.Vì vậy đối với mỗi dược liệu cần nghiên cứu cách trồng trọt, thu hái vàbảo quản để có hàm lượng hoạt chất cao

Trong cây, alcaloid ít khi ở trạng thái tự do (alcaloid baz), mà thường

ở dạng muối của các acid hũu cơ như citrat, tactat, malat, oxalat, acetat… (đôi khi có ở dạng muối của acid vô cơ) tan trong dịch tế bào Ơû một số cây, alcaloid kết hợp với tanin hoặc kết hợp với acid đặc biệt của chính câyđó như acid meconic trong thuốc phiện, acid tropic trong một số cây họ cà, acid aconitic có trong cây ô đầu…Có một số ít trường hợp alcaloid kết hợp với đường tạo ra dạng glycoalcaloid như solasonin và solamacgin trong cây

cà lá xẻ (Solanum laciniatum).

I-5 Tính chất chung của alcaloid:

Lý tính:

- Phần lớn Alcaloid trong thiên nhiên công thức cấu tạo có oxy nghĩa là trong công thức có C, H, O, N những alcaloid này thường ở thể rắn ở nhiệt độ thường Thí dụ: morphin (C17H19NO3), Codein (C18H21NO3),

alcaloid không có điểm chảy vì bị phá hủy ở nhiệt độ trước khi chảy

Những alcaloid ở thể lỏng bay hơi được và thường vững bền, không bị phá hủy ở nhiệt độ sôi nên cất kéo được bằng hơi nước.

- Mùi vị: Đa số các alcaloid không mùi, có vị đắng và một số ít có vị cay như capsaicin, piperin

- Màu sắc: Hầu hết các alcaloid đều không màu trừ một số ít có màu vàng như berberin, palmatin

- Độ tan: Nói chung các alcaloid baz không tan trong nước, dể tan trong dung môi hữu cơ như methanol, etanol, ether, cloroform Trái lại cácmuối alcaloid thì dễ tan trong nước hầu như không tan trong dung môi hữu

Do có tính baz yếu nên có thể giải phóng alcaloid ra khỏi muối của nó bằng những kiềm trung bình và mạnh như NH4OH, MgO, carbonat kiềm,NaOH… Khi định lượng alcaloid bằng phương pháp đo acid người ta phải căn cứ vào độ kiềm để lưạ chọn chỉ thị màu thích hợp

-Tác dụng với các acid, alcaloid cho muối tương ứng

-Alcaloid tác dụng với kim loại nặng ( Hg, Bi, Pt ) tạo ra muối phức.-Các alcaloid cho phản ứng với một số thuốc thử gọi là thuốc thử chung của alcaloid Những phản ứng chung này được chia làm hai loại:

a/ Phản ứng tạo tủa:

Có 2 nhóm tạo tủa với alcaloid

Nhóm thuốc thủ thứ nhất cho tủa ít tan trong nước Tủa này sinh ra hầu hết là do sự kết hợp của một cation là alcaloid và một anion thường là anion phức hợp của thuốc thử

Có nhiều thuốc thử tạo tủa với alcaloid:

-Thuốc thử Mayer (K2HgI4 – Kalitetreiodomecurat): cho tủa trắng hay vàng nhạt.

-Thuốc thử Bouchardat (iodo-iodid): cho tủa nâu

-Thuốc thử Dragendorff ( KBiI4- Kali tetraiodobismutat III) : Cho kết tủa vàng cam đến đỏ

-Muối Reinecke ( NH4[Cr(SCN)4(NH3)2].H2O- amoni tetra

sulfocyanua diamin cromat III)

-Thuốc thử Scheibler ( H3P(W3O10)4-acidphosphovonframic)

-Thuốc thử Godeffroy( H4Si(W3O10)4-acidsilicovonframic)

-Thuốc thử Sonenschenin ( H3P(Mo3O10)4-acidphosphomolybdic).Phản ứng tạo tủa rất nhạy, độ nhạy của mỗi loại thuốc thử đối với từng alcaloid có khác nhau Ví dụ thuốc thử Mayer còn xuất hiện tủa với morphin khi pha loãng 1/2.700 nhưng với quinin ở độ pha loãng 1/125.000 Cafein tạo tủa với thuốc thử Dragendorff ở độ pha loãng 1/600, nhưng với thuốc thử Bouchardat ở độ pha loãng 1/10.000

Trong phân tích alcaloid, một số thuốc thử tạo tủa trên còn được dùng với ý nghiã khác: Thuốc thử Dragendorffcòn được dùng phun hiện màu trong sắc kí giấy và sắc kí lớp mỏng Muối Reinecke dùng trong định lượng alcaloid bằng phương pháp so màu Acid phosphomolybdic và acid phosphovonframic được dùng trong định lượng alcaloid bằng phương pháp cân và phương pháp so màu

Nhóm thuốc thử thứ hai cho kết tủa ở dạng tinh thể:

-Dung dịch vàng clorid

-Dung dịch platin clorid

-Dung dịch nước bão hòa acid picric

-Acid picrolonic

-Acid styphnic

Người ta thường đo điểm chảy của các dẫn chất này để góp phần xácđịnh các alcaloid

b/ Phản ứng tạo màu:

Có một số thuốc thử tác dụng với alcaloid cho những màu đặc biệt khác nhau do đó ngưòi ta cũng dùng những phản ứng tạo màu để xác định alcaloid Phản ứng tạo tủa cho ta biết có alcaloid trong đó hay không, còn phản ứng tạo màu cho ta biết đó là alcaloid nào

Thuốc thử tạo màu thường là những hợp chất hữu cơ hoặc vô cơ hòa trong acid H2SO4 đậm đặc Những thuốc thử tạo màu quan trọng là: Acid sulfuric đậm đặc (d=1,84), acid nitric đậm đặc (d=1,4), thuốc thử Frohde ( acid sulfomolybdic), thuốc thử Marquis (sulfoformol), thuốc thử Mandelin

Wasicky ( p.dimetylaminobenzaldehyt hòa trong H2SO4), thuốc thử Merke (acid sulfoseleniv).

Trong dịch chiết có nhiều alcaloid và còn lẫn tạp chất khác thì phản ứng lên màu không thật rõ bằng những alcaloid đã được chiết và phân lập ởdạng tinh khiết Do đó, để kết luận được chắc chắn người ta thường dùng phản ứng màu kết hợp với phương pháp sắc ký lớp mỏng cóù alcaloid tinh khiết làm chất chuẩn để so sánh

II- SÖÏ LY TRÍCH VAØ SÖÏ COĐ LAÔP

II-1 Ly trích alcaloid:

Söï ly trích döïa vaøo tính chaât chung sau:

-Alcaloid thöôøng laø nhöõng baz yeâu, thöôøng toăn tái döôùi dáng muoâi cụa acid höõu cô hoaịc vođ cô, ñoiđ khi ôû dáng keât hôïp vôùi tanin neđn phại taùn nhoû nguyeđn lieôu ñeơ deơ thaùmvôùi dòch dung mođi vaø giại phoùng alcaloid khoûi muoâi cụa noù baỉng dung dich kieăm trung bình hoaịc kieăm mánh

- Haău heât caùc alcaloid baz khođng tan trong nöôùc nhöng lái deơ tan trong dung mođi höõu cô ít phađn cöc Traùi lái, caùc muoâi alcaloid thì deê tan trong nöôùc, coăn vaø khođng tan trong dung mođi höõu cô ít phađn cöïc Maịt khaùc coøn tuøy theo tính chaât cụa alcaloid nhö loái bay hôi hoaịc khođng bay hôi maø duøng phöông phaùp chieât suaât cho thích hôïp

-Ñoâi vôùi nhöõng alcaloid bay hôi ñöôïc nhö coniin ( trong cađy Conium

Maculatum), nicotin ( trong cađy thuoâc laù), spactein (trong cađy Cytisus

Scoparius) coù theơ caât keùo baỉng hôi nöôùc thì sau khi saây khođ nguyeđn lieôu,

taùn nhoû, cho kieăm vaøo ñeơ ñaơy alcaloid dáng muoâi ra dáng baz roăi laây

alcaloid theo phöông phaùp caât keùo baỉng hôi nöôùc Ngöôøi ta thöôøng höùng dòch caẫt vaøo trong dung dich acid vaø töø doù thu ñöôïc muoâi alcaloid

-Ñoâi vôùi nhöõng alcaloid khođng bay hôi, ngöôøi ta söû dúng caùc phöông phaùp ly trích baỉng dung mođi höõu cô ôû mođi tröôøng kieăm

II-1-1 Ly trích bằng dung môi hữu cơ ở môi trường kiềm

Sơ đồ: Qui trình chiết alcaloid dạng baz

Các alcaloid thường tồn tại trong cây dưới dạng muối, do đó trước khi chiết, người ta dùng kiềøm để kiềm hóa, tất cả alcaloid từ dạng muối chuyển sang dạng baz, sau đó dừng dung môi để chiết dạng baz ra khỏi nguyên liệu

Với phương pháp này cần lưu ý những điểm sau:

- Lưạ chọn chất kiềm: Việc lưạ chon chất kiềm hóa có ý nghiã rất quan trọng trong quá trình ly trích Phải dưạ vào tính chất riêng biệt của từng alcaloid để quyết định nên chọn loại kiềm nào Các chất kiềm thông dụng như: NH4OH, CaO, Na2CO3, NaOH, KOH

Đối với các alcaloid có tính baz tương đối mạnh, nếu dùng kiềm yếu để kiềm hóa thì không đẩy alcaloid ra khỏi dạng muối của nó Đối với các alcaloid có dây nối ester (atropin, cocain ) nếu dùng kiềm mạnh quá sẽ phá huỷ dây nối này

MẪU CÂY

NL ĐÃ KIỀM HÓA

DICH ALCALOID BAZ

ALCALOID)

HH ALCALOID TOÀN PHẦN

Kiềm hóa

Chiết bằng dm hữu cơ

Tinh chế (lắc với dd acid)

Kiềm hóaLắc với dm hữu cơThu hồi dm

Ñoâi vôùi caùc alcaloid coù nhoùm -OH phenolic (morphin, salsodin, cephalin ) neâu duøng kieăm quaù mánh seõ táo ra muoâi phenolat khođng tan trong dung mođi höõu cô.

-Löïa chón dung mođi: Caùc alcaloid baz thöôøng tan nhieổu trong caùcdung mođi höõu cô keùm phađn cöïc nhö ether daău hoûa, benzen, cloroform, etheretylic vì vaôy, ngöôøi ta thöôøng duøng caùc dung mođi naøy ñeơ chieât caùc

alcaloid ôû dáng baz

Ñoâi vôùi caùc alcaloid coù N baôïc 4 vaø N-oxid (ephedrin , cafein) thì lái ít tan trong dung mođi höõu cô maø lái tan nhieău trong nöôùc

Trong vieôc löïa chón dung mođi chieât, ngoaøi vieôc chuù yù ñeân tính hoøa tan caăn löu yù ñeân khạ naíng coù theơ xạy ra caùc phạn öùng hoùa hóc hoaịc söï táo phöùc giöaõ dung mođi vaø alcaloid ( thí dú: berberin khi coù maịt NH4OH vaø aceton trôû thaønh triacetonamin)

-Chón nhieôt ñoô trích ly: Ñoâi vôùi alcaloid khođng beăn vôùi nhieôt (caùc alcaloid coù dađy noâi ester) thì trong quaù trình trích ly khođng ñöôïc duøng nhieôt ñoô quaù cao khođng daơn ñeân söï phađn hụy caâu truùc

II-1-2 Ly trích baỉng dung dich acid loaõng trong coăn hoaịc trong nöôùc:

Tröôùc heât, duøng acid thích hôïp ñeơ chuyeơn hoaøn toaøn caùc alcaloid dáng baz sang dáng muoâi sau ñoù duøng dung mođi thích hôïp ñeơ chieât muoâi rakhoûi nguyeđn lieôu

Sô ñoă: Qui trình chieât alcaloid dáng muoâi.

Vôùi phöông phaùp naøy caăøn löu yù nhöõng ñieơm sau:

-Löá chón chaât acid thích hôïp: Ñeơ táo muoâi alcaloid, coù theơ duøngcaùc acid vođ cô hoaịc acid höõu cô nhö HCl, H2SO4 ,HNO3, H3PO4 acid acetic, acid oxalic, acid tartric

Tuyø theo ñoô hoøa tan cụa muoâi alcaloid khaùc nhau ñoâi vôùi dung mođi chieât ñeặ chón acid thích hôïp nhaât Thí dú ñoô hoøa tan cụa muoâi berberin sulfat trong nöôùc laø 1/30 vaø cụa muoâi berberinclohydrat laø 1/500, do ñoù, khichieât berberin baỉng phöông phaùp nöôùc acid thì ngöôøi ta seõ chón acid

sulfuric ñeơ chieât

NGUYEĐNLIEÔU

Dd acid loaõng trong coăn hoaịc nöôøcDÒCH CHIEÂT

Loái bôùt dung mođi coøn 1/3 theơ tích, laĩng lóc

DÒCH MUOÂIALCALOID

Kieăm hoùa pH=9Laĩc vôùi dm höõu côThu hoăi dung mođiHOƠN HÔÏP

ALCALOID BAZ

-Lưạ chọn dung môi: Trên nguyên tắc chung các muối alcaloid thường tan nhiều trong dung môi phân cực nên để chiết alcaloid người ta hay dung dung môi là nước hay cồn.

II-2 Sự tinh chế và cô lập

Sau khi chiết suất, ít khi thu được một alcaloid tinh khiết mà thường là một hỗn hợp alcaloid lẫn tạp chất

Thông thường, các alcaloid trong cùng một cây có cấu trúc hóa học gần giống nhau Do đó, một số tính chất hóa lí của chúng cũng tương tự nhau Sau đây là một số phương pháp thường dùng để tách các alcaloid ra khỏi hổn hợp

II-2-1 Dưạ vào độ hòa tan khác nhau:

Dưạ vào độ hòa tan khác nhau của các alcaloid baz trong dung môi hữu cơ (Thí dụ: Morphin hòa tan nhiều trong dung môi hữu cơ, nicotin hòa tan nhiều trong nước, brucin tan trong cồn 25o , strychnin tan nhiều trong cồn 90o ) Để phân lập chúng bằng cách lắc hổn hợp alcaloid với các dung môi khác nhau, ở mỗi phân đoạn dung môi khác nhau, sẽ thu được alcaloid riêng biệt hoặc một hỗn hợp alcaloid có tính tan gần giống nhau

Ngoài ra, người ta có thể lợi dụng tính tan ngoại lệ của một số

alcaloid ở dạng muối clohydrat ( lobelin clohydrat tan trong CHCl3 ) đối vớidung môi hữu cơ để tách chúng ra khỏi nhau bằng cách chuyển hổn hợp alcaloid baz sang dạng muối clohydrat sau đó sẽ chiết bằng dung môi hữu

cơ Chỉ có muối alcaloid có tính tan đặc biệt nằm trong lớp dung môi hữu

cơ còn các muối khác nằm lại ở lớp nước

II-2-2 Dưạ vào độ kiềm khác nhau:

Trên nguyên tắc chung các alcaloid có tính kiềm yếu chỉ tạo được muối ở môi trường acid mạnh Trong môi trường acid yếu, chì có những alcaloid có tính baz mạnh mới tạo được muối Dưạ vào nguyên tắc này người ta có thể tách biệt các alcaloid có tính kiềm khác nhau bằng cáchthay đổi độ pH của môi trường

Thí dụ trong hỗn hợp alcaloid baz gồm các alcaloid A, B, C có tính kiềm tăng từ A đến C Đầu tiên người ta chỉnh môi trường acid yếu như vậychỉ có alcaloid C là baz mạnh mới tạo thành được muối Sau đó lắc với dung môi hữu cơ, các alcaloid baz yếu sẽ tan trong dung môi hữu cơ còn các alcaloid baz mạnh tan trong nước ở dạng muối Cứ như vậy ta tiếp tục tách các alcaloid còn lại ( B và C) bằng cách tăng độ acid của môi trường và lắc với dung môi hữu cơ Bằng phương pháp này sẽ tách được các

alcaloid có độ kiềm từ mạnh đến yếu

II-2-3 Tách alcaloid bằng phương pháp tạo dẫn xuất:

Người ta có thể lợi dụng một số tính chất lí hóa khác nhau của một số dẫn xuất alclaoid để tách chúng ra khỏi nhau Điều kiện để dùng phươngpháp này là các dẫn xuất alcaloid phải dễ dàng tái tạo lại các alcaloid ban đầu màkhông bị biến đổi cấu trúc hóa học Thí dụ: có thể tách các alcaloid của nhóm –OH phenolic ra khỏi hỗn hợp của nó bằng cách cho nó tác dụngvới dung dịch NaOH Các alcaloid phenolic sẽ trở thành phenolat tan trong nước, các alcaloid sẽ tan trong dung môi hữu cơ

Ta có thể tách alcaloid bậc 3 ra khỏi alcaloid bậc 2 bằng cách tạo dẫn xuất nitroso Trong môi trường acid dưới sự có mặt của natri nitrit thì các alcaloid có nitơ bậc 2 sẽ tác dụng tạo thành hợp chất nitroso, trong khi đó các alcaloid có nitơ bậc 3 thì không phản ứng Các dẫn xuất nitroso thường có nhiệt độ sôi cao hơn nhiệt độ sôi của alcaloid ban đầu nên có thểdùng phương pháp cất phân đoạn để tách các alcaloid này ra khỏi các alcaloid có nitơ bậc 3

II-2-4 Tách alcaloid bằng phương pháp sắc ký cột:

Tách bằng sắc ký cột là phương pháp tách có nhiều ưu điểm, nó đươc tiến hành trong điều kiện êm dịu do đó chất phân tích không bị phân hủy bởi các tác nhân của nhiệt độ hay các tác nhân kiềm, acid…như trong các phương pháp khác Phương pháp sắc ký cột được áp dụng nhiều nhất trong việc tách biệt các hợp chất tự nhiên ra khỏi hỗn hợp và thường cho kết quả cao Tuy nhiên bằng phương pháp này thu được một lượng nhỏ nênnó thích hợp trong nghiên cứu hơn là sản xuất

Một số chất hấp phụ có thể dùng với alcaloid là: Al2O3, silica gel, MgO, CaO, CaCO3, MgCO3, CaSO4,cellulose…

Dung môi để rữa cột thường là các dung môi kém phân cực như : eter dầu hỏa, benzen, n-hexan, metyl clorid, metyletylceton, cloroform, CCl4 , eter … hoặc hỗn hợp dung môi thích hợp

II-2-5 Tách alcaloid bằng phương pháp cột trao đổi ion:

R-Alc + NH4OH → Alc + RNH4 + H2OBước 3: Tách alcaloid ra khỏi dịch rữa

Một số nhựa trao đổi ion

-CH2SO 2H-SO 3 H-OH, -COOH-COOH

ZeoCarb 215Lewatit KS, KY-1Zeocarb 225, Amberlite IRI 20Dowex 50, Lewatit S100Wofatit KPS 200

Zeocarb 216, KΦYZeocarb 226, AmberliteIRC 50

-NR2-OH

Amberlite IRA 400, 401, 410.Dowex 1,2, Lewatit II, MNWofatit L, AB 17

De Acidite G, HAmberliteIR 45Dowex 3

De Acidite FAmberlite IR 4B

II-2-6 Tách alcaloid bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng điều chế:

Trong trường hợp sử dụng các phương pháp khác không hiệu quả, ta có thể tách bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng điều chế Phương pháp nàydưạ trên nguyên tắc của sắc ký lớp mỏng, chấm hỗn hợp cần tách thành vệtdài trên bản mỏng Triển khai bản mỏng bằng hệ dung môi thích hợp Pháttriển sự phân bố của các chất thành từng vùng trên bản mỏng bằng cách soiđèn UV hoặc phun thuốc thử ở lớp ngoài cùng bản mỏng Đánh dấu các vùng tách, sau đó cạo riêng từng vùng để rữa các alcaloid ra khỏi chất hấp phụ Sau khi thu hồi dung môi, ta sẽ được các hợp chất alcaloid riêng biệt

Một số hệ dung môi cho sắc ký lớp mỏng:

Thuốc thử Dragendorff: đỏ cam

Hơi iod: nâu

Loại cồn, NH3 Kiềm hóaAlc / dịch rữa Muối Alc Alc baz

III-ĐỊNH TÍNH VÀ ĐỊNG LƯỢNG ALCALOID

III-1 Định tính:

Muốn định tính alcaloid ta phải chiết alcaloid và loại những chất kèm theo gây trở ngại cho các phản ứng Sau đó, làm phả ứng tạo tủa để xác định xem có alcaloid không Muốn xác định xem đó là alcaloid gì thì phải làm phản ứng tạo màu đặc hiệu

III-2 Định lượng alcaloid:

Ngưòi ta có thể địng lượng toàn bộ alcaloid hay chỉ một hoặc vài alcaloid có hoạt chất trong một dược liệu Có nhiều phương pháp định lượng như phương pháp cân, phương pháp đo acid, phương pháp so màu, phương pháp đo bằng quang phổ tử ngoại, phương pháp cực phổ, phương pháp sinh vật…

Nói chung các phương pháp đều gồm hai giai đoạn chính:

+ Lấy riêng alcaloid ra khỏi dược liệu: có thể tiến hành theo nhiều cách khác nhau nhưng việc chiết suất phải có tính chất định lượng và phaiû bảo đảm ở từng giai đoạn là hoàn toàn xong

+Địng lượng: Tuỳ theo tính chất của alcaloid mà lựa chọn phương pháp thích hợp

Sau đây giới thiệu một vài phương pháp thường dùng:

A-Phương pháp cân:

Để dịnh lương alcaloid bằng phương pháp cân, cần phải chiết được alcaloid tinh khiết nghiã là đã loại được hoàn toàn những tạp chất kèm theo Do đó phương pháp này tương đối lâu và ngưòi ta chỉ sử dụng khi

không sử dụng được các phương pháp định lượng khác

Phạm vi sử dụng của nó là các alcaloid có tính baz rất yếu, vì những alcaloid này không chuẩn độ được bằng phương pháp chuẩn độ acid- baz,

do hằng số điện ly quá bé nên không có bước nhảy trên đường cong chuẩn độ nên không quan sát được sự chuyển màu rõ rệt của chỉ thị Ví dụ như colchicin trong hạt tỏi độc, alcaloid có nhân purin như cafein trong lá chè, hạt cà phê… Ngoài ra phương pháp cân còn được dùng trong trường hợp định lượng những alcloid chưa xác định rõ cấu trúc hóa học hoặc hỗn hợp nhiều alcaloid có phân tử lượng rất khác nhau

Khi định lượng, người ta chiết các alcaloid bằng một dung môi thích hợp , đem bốc hơi dung môi, sấy canë tới khối lượng không đổi rồi đem cân

Nếu hàm lượng alcaloid trong dược liệu rất thấp thì định lượng bằng phương pháp cân trực tiếp khó chính xác, do đó có thể tạo ra các dẩn chất có khối lượng phân tử lớn bằng cách tác dụng với thuốc thử tạo tủa như acid silicotungstic, acid phosphovonframic, acid picrolonic… Một hệ số đã

chất cho phép tính ra hàm lượng alcaloid baz trong dược liệu Ví dụ :

Bertrand đã định lượng cafein, nicotin… bằng cách tạo tủa với acid

silicovonframic Tủa tạo ra tương ứng với công thức

12WO3.SiO2.2H2O.X.Malc ; rũa sạch tủa, sấy khô rồi cân; sau đem nung tủa thành tro chỉ còn lại hỗn hợp WO3.SiO2 rồi đem cân Căn cứ vào đó tính đuợc hệ số x=4 Bertrand đã thành lậïp công thức của tủa để tính là:

12WO3.SiO2.2H2O.4Malc

B- Phương pháp trung hòa:

Mặc dù alcaloid chiết suất ra đã được tinh chế nhưng địng lương bằng phương pháp cân vẫn có sai số thừa vì các tạp chất còn bị lôi cuối theo lẫn với cặn alcaloid Do đó định lượng alcaloid bằng phương pháp trung hòa được dùng nhiều hơn, nhất là những alcaloid họ Cà

Muốn định lương bằng phương pháp này thì alcaloid phải chiết ra ở dạng baz Dung dịch alcaloid baz phải trong vì có vẩn đục hay lẫn phần nhỏnhũ dịch sẽ gây ra hiện tượng hấp phụ các chất kiềm làm cho kết quả định lượng có sai số thừa Ngoài ra nều có lẫn các chất kiềm khác như amoniac, các amin cũng như chất béo, chất màu cũng ảnh hưởng tớikết quả khi định lượng bằng phương pháp trung hòa có dùng chỉ thị màu Nếu có amoniac vàcác amin sẽ gây sai số thừa, còn nếu có lẫn chất màu hay chất béo làm cho khi chuẩn độ khó quan sát vùng chuyển màu của chỉ thị

Để loại amoniac và amin người ta lợi dụng tính dể bay hơi của nó Sau khi bốc hơi dung môi, cặn còn lại cho thêm vài ml ether hoặc ethanol rồi cho bốc hơi hết ( nếu cần thu hồi dung môi thì mỗi lần cất cần chú ý khilấy bình ra không để hơi dung môi đọng ở trên rơi xuống)

Chất béo nói chung được loại trong quá trình tinh chế alcaloid bằng cách lắc với acid loãng sau đó kiềm hóa rồi chiết bằng dung môi hữu cơ nhiều lần, đôi khi người ta cho thêm ether dầu hỏa vòa khi chuẩn độ để ngăn cản ảnh hưởng của chất béo

Các chất màu thường được loại trong quá trình chuyển từ dung môi này sang dung môi khác hoặc có thể dùng các chất hấp phụ màu

Sau khi đã có dịch chiết alcaloid baz ta tiến hành định lượng bằng cách: hoạc lắc alcaloid trong dung môi hữu cơ với lượng acid chuẩn độ dư, sau dó định lượng acid thừa bằng kiềm tương ứng, hoặc làm bốc hơi dung môi hữu cơ, cặn alcaloid còn lại được định lượng trực tiếp hay gián tiếp bằng acid chuẩn độ

Người ta thường dùng HCl hoạc H2SO4 có nồng độ 0,01-0,1N để chuẩn độ, chỉ thị màu dùng trong chuẩn độ alcaloid phần lớn là metyl đỏ

Vì theo lý thuyết cũng như thực tế pH của hầu hết các muối alcaloid đều cóvùng chuyển màu của chỉ thị này (pH: 4,2-6,3)

Vài alcaloid ( ví dụ như hydrastin, nicotin, alcaloid của vỏ Lựu…) có điểm tương đương trên đường cong chuẩn dộ ở khoảng pH4, trong trường hợp này người ta dùng metyl vàng cam làm chỉ thị màu.

Một số trường hợp dùng hỗn hợp chỉ thị để quan sát rõ vùng chuyển màu hơn là dùng một chỉ thị ( ví dụ định lượng alcaloid trong vỏ canhkina người ta dùng hỗn hợp metyl đỏ và xanh metylen làm chỉ thị)

Khi tính kết quả, nếu trong dược liệu có nhiều alcaloid mà chúng đều định lượng được bằng phép chuẩn độ sẽ tính theo một hệ số là khối lượng phân tử trung bình của các alcaloid có trong dược liệu, nhưng kết quảnày không chính xác vì tỉ lệ alcaloid thường khác nhau Do đó người ta thường tính theo một alcaloid chính của dược liệu; Ví dụ định lượng

alcaloid toàn phần trong lá Benladon thì tính theo hyosxyamin, trong Ma hoàng thì tính theo ephedrin…

Định lượng alcaloid trong môi trường khan:

Những alcaloid có tính baz yếu thì chuẩn độ trong môi trường dung dịch nước không chính xác Tuy vậy, nếu hòa tan alcaloid trong môi trương không phải là nước, thường dùng acid acetic khan (gọi là môi trường khan) thì người ta có thể định lượng được những alcaloid có tính baz rất yếu này Thường dùng acid percloric 0,1N để dịnh lượng và chỉ thị màu là tím tinh thể

C- Phương pháp so màu:

Phương pháp so màu chỉ cần một lượng nhỏ alcaloid, lại có độ nhạy lớn và có kết quả nhanh, do đó cũng là phương pháp hay dùng để dịnh lượng alcaloid

Hầu hết các alcaloid đều không màu nhưng có thể tiến hành định lượng bằng phương pháp so màu theo nguyên tắc:

-Dưạ vào phản ứng tạo màu của alcaloid, dùng dung dịch có màu đó để định lượng

Ví dụ: alcaloid của cựa khỏa mạch tạo màu xanh lơ vói

p.dimetylaminobezaldehyt ở môi trường H2SO4 đặc và có tác dụng của chấtoxi hóa (H2O2 hoạc FeCl3)

-Những alcaloid không thể taọ thành dung dịch có màu để định lượngtrực tiếp, người ta cho alcaloid tác dụng với thuốc thử tạo tủa có màu, sau đó tách riêng tủa và hòa tan trong dung môi thích hợp sẽ được dung dịch có màu để định lượng Ví dụ : có thể định lượng alcaloid trong vỏ canh kinabằng cách cho tác dụng với thuốc thử Reinecke để tạo ra tủa màu, lấy riêng tủa Reineckat alcaloid hòa tan trong aceton tạo ra dung dịch có màu để định lượng

-Biến đổi alcaloid thành một dẫn chất có màu Ví dụ biến đổi

morphin thành notrosomorphin có màu đỏ đậm trong môi trường kiềm Hoặc dùng phản ứng giáng phân alcaloid thành những phần nhỏ, lấy riêng phâøn cần thiết rồi cho tác dụng với thuốc thử tạo ra dung dịch có màu để định lượng Ví dụ: Physostigmin tác dụng với kiềm tạo thành eserolin, carbonat kiềm và metylamin; có thể lấy riêngmetylamin bằng cách cất kéo hơi nước, sau cho tác dụng với thuốc thử ninhydrin tạo ra hợp chất có màu Định lượng phần metylamin suy ra được lượng physostigmin

IV- CẤU TẠO HÓA HỌC VÀ PHÂN LOẠI

Alcaloid là những baz bậc 1, bậc 2 hay bậc 3, đôi khi là cácamoni hydrat bậc 4 Hầu hết alcaloid có nitơ tham gia vào nhân dị vòng,nhưng cũng có alcaloid mà nitơ ở ngoài vòng

Ngày nay, người ta thường diễn tả những alcaloid được tạo nêntừ acid amin và nitơ nằm trong dị vòng là "alcaloid thật' và gọi những chấttạo ra từ axit amin, nhưng nitơ ở mạch thẳng là "Protoalcaloid", còn

"Pseudoalcaloid" là những chất được tạo ra do sự ngưng tụ amoniac vớinhững hợp chất không có nitơ, thí dụ như các isoprenoid

Alcaloid thường được phân loại tùy theo cấu trúc của nhân:

IV-1- Alcaloid không có nhân dị vòng:

Những alcaloid thuộc nhóm này có nitơ nằm ở mạch thẳng , còn gọilà "protoalcaloid" Thí dụ như hordenin (C10 H15NO) trong mầm mạch nha,ephedrin (C10 H15NO) trong ma hoàng, colchicin (C22 H23NO6) trong hạt tỏiđộc, capsaicin trong ớt

CH3OHO

NHO

Capsaicin

IV-2- Alcaloid có nhân dị vòng:

Các alcaloid có thể có 1 vòng hay nhiều vòng Sự tiến bộ về cácphương pháp hiện đại trong việc xác định cấu trúc hóa học càng ngày càngphát hiện nhiều alcaloid mới và việc phân loại chúng không ngừng được bổsung Người ta chia ra làm nhiều nhóm, ở đây chỉ nêu các nhóm chính

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân pyrol hoặc pyrolidin

Thí dụ Hygrin (C8 H15NO) trong lá coca (Erythroxylum coca)

Những Alcaloid là dẫn xuất của nhân pyridin hoặc piperidin.

Thí dụ:

Nicotin (C10 H14N2) trong thuốc lá

Arecolin (C8 H13NO2) trong hạt cau

Arecaidin (C7 H11NO2) trong hạt cau

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân tropan

NH Pyrrol Pyrrolidin

HN Hygrin

NH

H

N CH3Tropan

Thí dụ:

Scopolamin (C17 H21NO4) trong cà

Cocain (C17 H21NO4) trong lá coca

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân quinolin

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân isoquinolin

Nhóm này có nhiều alcaloid được sử dụng trong điều trị, có thể chia

ra thành 9 phân nhóm

Cấu trúc: tetrahydroisoquinolin, benzylisoquinolin, protoberberinprotopin, aporphin…

Những alcaloid là dẫn xuất của quinolizidin

Thí dụ: Lupanin (C15 H24N2O) trong Lupinus

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân indol

Đây là nhóm rất quan trọng Nhiều alcaloid trong nhóm này được sửdụng trong điều trị Nhóm này được chia ra thành nhiều phân nhóm với cáccấu trúc khác nhau như cấu trúc indoalkylamin, cấu trúc ergolin, cấu trúcstrychnin…

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân imidazol

NQuinolin

NHImidazolNQuinolizidin

Thí dụ:

Pilocacpin (C11 H16N2O2) trong Pilocarpus jaborandi

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân purin

Thí dụ: Cafein, theophylin trong chè, cà phê

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân quinazolin

Thí dụ: Febrifugin trong cây Thường sơn

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân acridin

Thí dụ: Rutacridon trong cây Ruta graveolens

Những alcaloid là dẫn xuất của nhân pyrrolizidin

NN

NNHPurin

NAcridin

NPyrrolizidin

NNQuinazolin

Thí dụ như Indicin trong cây vòi voi Heliotropium indicum L.

Đây là nhóm hợp chất đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà nghiên

cứu Có nhiều tài liệu công bố về tác dụng gây độc gan và ung thư gan của

các alcaloid thuộc nhóm pyrrolizidin này

IV-3: ALCALOID CÓ NHÂN STEROL

Các alcaloid - steroid có 1 khung cyclopentaperhydro phenantren

và có 1 hoặc 2 nitơ trong mạch nhánh đã đóng vòng ở vị trí C-17 hoạc vị trí

C-3 Chúng là dẫn chất của dãy cholestan ( khung có 27C) hoạc là dẫn chất

của dãy pregnan ( khung có 21, hiếm có 22 hoặc 23C)

Hiện nay có trên 100 alcaloid-steroid có cấu trúc khác nhau, chúng

thường tập trung ở họ Cà (Solanaceae), họ Hành (Liliaceae), họ Trúc đào

(Apocynaceae) và họ Hoàng dương (Buxaceae)…

Ví dụ: solasodin, solanidin, conexin, funtumin…

Ngoài ra, có tác giả còn phân loại alcaloid theo họ thực vật Thí

dụ alcaloid họ Thủy tiên, alcaloid họ Trúc đào (Apocynaceac), alcaloid họ

Mã tiền Hoặc phân loại alcaloid theo nguồn gốc phát sinh sinh vật của

alcaloid, thí dụ như alcaloid có nguồn gốc là amin mạch thẳng, alcaloid có

nguồn gốc là phenycalanin, alcaloid có nguồn gốc là tryptophan…

V ALCALOID CÓ NHÂN PYRIDIN

V-1 Alcaloid của thuốc lá: Nicotin

Nicotin được cô lập từ năm 1828 bởi POSSELT và REIMANN từ

cây thuốc lá Nicotiana tabacum L, họ cà Solanaceae Từ lúc đó, nhiều tác

giả đã khảo sát thành phần hóa học và tìm thấy ngoài nicotin, còn một sốalcaloid khác như: nor - nicotin, nicotellin, nicotyrin, anabasin

V-1-1 Ly trích nicotin

Nicotin là alcaloid chính trong cây thuốc lá, hàm lượng có thểthay đổi từ 0,05% đến 10%, nhưng thường thì khoảng 2 - 3% nicotin kết hợpvới axid malic và axid citric, sáp, nhựa và tinh dầu

Hàm lượng nicotin trong cây thay đổi theo đất đai, khí hậu, thờivụ thu hái Phần ngọn của cây thuốc lá mất nicotin nhiều nhất do sự bayhơi, sự bay hơi càng nhiều khi nhiệt độ và ánh sáng càng mạnh

Việc định lượng nicotin trong cây thuốc lá được thực hiện bằngcách trích bột nguyên liệu đã tẩm kiềm với eter khan Sau khi loại dungmôi, thêm dung dịch NaOH vào cặn rồi lôi cuốn bằng hơi nước cho đến khikhông còn nicotin

Ngoài ra, có thể định lượng nicotin trong dung dịch nước đượcghi trong Dược điển Việt Nam như sự chuẩn độ với dung dịch acid loãngvới sự hiện diện của chất chỉ thị màu metyl rouge

- Điều chế nicotin từ cao thuốc lá thương mại:

Cao thuốc lá được làm loãng với nước, thêm vào dung dịchNaOH và lắc với eter Dịch eter được lắc với dung dịch H2SO4 Nicotin trởthành nicotin sulfat tan trong nước

- Điều chế nicotin từ lá và cặn thuốc lá:

Tận trích lá với nước acid loãng Cô cạn ở nhiệt độ thấp Thêmvào dung dịch carbonat kiềm, chưng cất để lôi cuốn nicotin Với cặn thuốclá, cho tẩm kiềm rồi lôi cuốn bằng hơi nước bicotin được hứng trong dungdịch acid hoặc hấp thụ trên than hoạt tính sau đó trích lại với dung môi.Phần cặn còn lại có thể dùng làm phân bón do chứa 1 lượng lớn K

N

N

CH3NicotyrinN

N

CH3

N

V-1-2 Tính chất của nicotin:

Nicotin là một dạng chất lỏng, không màu, nhưng khi để ngoàikhông khí có màu vàng hơi nâu do bị oxy hóa, có mùi thuốc lá, vị chátnóng, rất độc Khi được tinh chế, không còn mùi thuốc lá Nhiệt độ sôi

2170C Nicotin tan trong nước, tan nhiều trong dung môi hữu cơ Nếu thêmmột lượng thừa NaOH vào các dung dich nước, sẽ phân ly được nicotin

Nicotin là một baz bậc 3, tạo thành muối kết tinh, không bền, tantrong nước và alcol

Sự tác dụng kéo dài của Br2 trên dung dịch bromhydric củanicotin cho chất kết tinh không màu, ít tan: bromhydrat bromonicotin chấtnày tan chảy ở 1960C Khi cho tác dụng với Ba(OH)2 nó sẽ bị phân hủythành acid nicotinic, acid malonic và metilamin

Acid nicotinic tự do cũng được dùng để làm thuốc giãn mạchngoại biên

Nicotin là một chất kích thích của hệ đối giao cảm Khi tiêm chođộng vật, gây nên sự kích thích hệ thống thần kinh trung ương, ở liều caogây tê liệt Đây là một chất độc mạnh, khi đặt ở lưỡi con chó, có hể gâychết tức thời Liều chết cho con người khoảng 0,06g Nó cung gây tai nạntheo đường da như trường hợp ngộ độc ở da do tiếp xúc kéo dài bởi nướcsát trùng nicotin

Nicotin gây cho người hút thuốc dang ngộ độc kéo dài Nhữngngười hút thuốc thường xuyên có thể đưa đến các hiện tượng ngộ độc nhưkích thích đường phổi, nhiễu loạn về tim, về tuần hoàn, về tiêu hóa, thầnkinh (tay chân run, chóng mặt, mất ngủ, mất trí nhớ)

Để sử dụng nicotin như một chất sát trùng phải giảm bớt tính bayhơi và tính hòa tan của nó, bằng cách dùng dưới dạng muối như sulfat,tartrat nicotin

Br2,

NHBromhydrat nicotin

CH3

NBr

H

CH3N

BrO

OBr

V-1-3 Phản ứng hóa học của nicotin

(Acid N-metil-2-pirolidin carboxilic)

N

CH3HOOC

V-1-4 Tổng hợp nicotin

* Tổng hợp SPATH và BRETSCH NEIDER

N

C CH CH2O

COOH

CH2 NHMe

( CO2) N

NHOMe

ZnEtOH,NaOH

N

NHOH

N

NMe

Tổng hợp CRAIG:

N

NH

( ) Nicotin( ) Nor-nicotin

V-2 ALCALOID CỦA HỘT CAU: Arecolin

Arecolin là alcaloid chính trong hột cây cau nhà Areca catechu L

thuộc họ cau Arecaceae

Trong hạt cau chứa 15% tamin thuộc loại catechin và polyleuco

anthoxyanidin, 13 - 14% dầu béo với các thành phần chính là laurin,

myristin, olein, các chất đường

Hoạt chất chính là alcaloid (0,15 - 0,67%) ở dạng kết hợp với

tanin, trong đó arecolin chiếm 0,07 - 0,5% Ngoài ra còn những alcaloid phụ

như arecaidin, guvacin, guvacolin, isoguvacin, arecolidin

NCOOH

HIsoguvacin

V-2-1: Ly trích arecolin từ hột cau.

Arecolin được ly trích từ hột cau trong phòng thí nghiệm và trong kỹnghệ theo sơ đồ sau:

BỘT HỘT CAU KHÔ

-Trích lạnh với dd H2SO4/H2O-Lọc

-Cô dưới áp suất kém

-Chế hóa với dung dịch iodobismust K-Lọc

-Rưã với nước-Nấu với dd BaCO3/H2O ở nhiệt độ sôi để phân hủy trầm hiện-Lọc

-Cô lập dưới p kém-Thêm Ba(OH)2 để phóng thích alcaloid-Trích với eter etil

-Rưã với nước-Làm khan với Na2SO4-Cất loại dung môiARECOLIN THÔ

Sơ đồ ly trích Arecolin trong kỷ nghệ.

-Đun trên bếp cách thủy để loại eter còn sót

-Để yên Lọc để loại lớp mở tan trong eter tạo thành lớp rắn trên mặt dd-Trích với eter etil cho đến khi dd eter không còn màu

BỘT HỘT CAU KHÔ

-Tẩm với dd KOH 10%

-Trich nóng với eter etil

-Cất loại dung môi-Khuấy với acid acetic 50%

DỊCH ETERDỊCH NƯỚC ACID

(Chứa arecolin)

V-2-3 Tính chất của Arecolin:

Arecolin là những chất lỏng ở nhiệt đọâ thường, không màu, khôngmùi, rất kiềm, sôi ở 209oC , dễ tan trong nước, cồn, eter và cloroform, chomuối kết tinh với các acid

Định tính:

Lấy 0,5g bột, thêm 4-5ml nước và 1-2 giọt dung dịch H2SO4 5% Đunsôi trong 5 phút, lọc Lấy 2ml dung dịch lọc, thêm 1-3 giọt thuốc thửDragendorff sẽ xuất hiện tủa đỏ

Định lượng:

Cân chính xác 8g bột hạt cau cho vào bình nón có nút mài với 80mlether etylic và 4ml dung dịch amoniac, nút kín, lắc trong 10 phút Thêm 10gNa2SO4 khan, lắc trong 5 phút, để yên Rót dung dịch ether vào một bìnhgạn, lắc với 0,5g bột talc trong 3 phút Thêm 2,5ml nước cất, lắc 3 phút Đểlắng, chiết lấy lớp ether trongrữa nước bằng một ít ether etylic Hợp cácdịch ether lại, làm bốc hơi đến còn khoảng 20ml, chuyển vào bình gạn, lắcvới 20ml dung dịch H2SO4 0,02N, để lắng, gạn lấy lớp acid Rữa lớp ether 3lần bằng nước, mỗi lần 5ml nước Hợp nước rữa vào dung dịchacid, lọc.Rữa giấy lọc bằng nước, đổ nước rữa vào dịch lọc Thêm vài giọt metyl đỏvà định lượng bằng dung dịch NaOH 0,02N đến khi chuyển sang màuvàng

Gọi n: số ml dung dịch NaOH 0,02N đã dùng

(20-n): số ml dung dịch H2SO4 0,02N kết hợp với alcaloid

1ml dung dịch H2SO4 tương ứng với 0,003104 arecolin

Hàm lượng phần trăm alcaloid toàn phần:

Dược điển Việt nam I qui định dược liệu ít nhất phải có 0,3%alcaloid toàn phần tính theo arecolin (C8H13NO2)

Tác dụng dược lý:

-Tác dụng của arecolin gần giống như isopelletierin, pilocarin vàmuscarin Arecolin gây tăng tiết nước bọt, tăng tiết dịch vị, dịch tá tràng vàlà co đồng tử Dung dịch 1% arecolin bromhydrat làm co nhỏ đồng tử saukhi nhỏ 3-5 phút, kéo dài từ 30 phút đến 2 giờ Có thể dùng làm giảm nhảnáp trong bệnh glôcôm

Liều nhỏ arecolin kích thích thần kinh, arecolin làm tăng nhu độngmạch Arecolin liều cao gây chết do ngừng tim và liệt hô hấp

(20-n)x0,31048

-Nưóc sắc hạt cau có tác dụng độc đối với thần kinh của sán, làm têliệt các cơ trơn của sán; 20 phút sau khi vào tới ruột, con sán bị tê liệt vàkhông bám vào thành ruột được nữa

Công dụng và liều dùng

Hạt cau thương dùng làm chữa sán trong thú y nhiều hơn Người tacũng có dùng dể chữa sán dây, thường uống phối hợp với hạt bí ngô Donghiên cứuthấy nước sắc hạt cau có tác dung làm tê liệt sán bò và lợnnhưng chỉ mạnh đối với phần đầu và những đốt gần đầu, trái lại hạt biù ngôcó tác dụng chủ yếu làm tê liệt khúc giưã và đuôi con sán nên có thể dùngnhư sau:

Sáng sớm lúc đói ăn 60-120 hạt bí ngô cả vỏ hoặc 40-100g (đã bỏvỏ) Hai giờ sau uống nước sắc hạt cau (trẻ em dưới 10 tuổi uống 30g, phụnữ 50-60g, người lớn 80g) sắc hạt cau với 500ml nước, còn 150-200ml, nhỏdung dịch gelatin 2,5% vàocho đến khi kết tũa (để loại tanin) để lắng, gạnvà lọc cô còn 150ml uống 1 lần Nữa giờ sau uống 1 liều thuốc tẩy (MgSO430g) nàm nghỉ, đợi thật buồn đi ngoài, di vào một chậu nước ấm

Người ta còn phối hợp hạt cau với thường sơn để chữa bệnh sốt rét

Vỏ quả cau (đại phúc bì) y học cổ truyền dùng chữa thủy thủng,bụng bàn nước, tiểu tiện khó Ngày dùng 6-12g dạng sắc thuốc

V-2-4 Tổng hợp Arecolin

-Phương pháp JAHNS:

CH3OHHArecaidinI