HÓA hợp CHẤT THIÊN NHIÊN 1 STEROID

Nhiều hợp chất steroid không những có ý nghĩa quyết định đến sự sinh trưởng, sự phát triển của động vật, thực vật mà còn sử dụng trong y học để chữa bệnh, là các nguyên liệu đầu để tổng

Steroid là nhóm chức tự nhiên được nghiên cứu và ứng dụng trong thực tế nhiều nhất và có hiệu quả nhất Nhiều hợp chất steroid không những có ý nghĩa quyết định đến sự sinh trưởng, sự phát triển của động vật, thực vật mà còn sử dụng trong y học để chữa bệnh, là các nguyên liệu đầu để tổng hợp ra các lọai thuốc

Trong y học hiện đại, các thuốc kháng sinh và các thuốc steroid là những lọai thuốc thiết yếu nhất để điều trị và phòng ngừa nhiều bệnh hiểm nghèo Hiện nay, hàng trăm lọai thuốc steroid đang được dùng để điều trị hằng trăm lọai bệnh tật khác nhau; do đó, các chất steroid còn được gọi là chìa khóa của cuộc sống (Keys of Life)

Các steroid trong tự nhiên:

° Sterol: Cholesterol, Ergosterol, Sitosterol

° Acid mật: Acid Cholic, Acid Cholanic

° Hormon của tuyến thượng thận

° Hormon sinh dục

Sterol phân bố rộng, chúng thường có mặt song song với các alkaloid hoặc saponin steroid Có mặt trong tất cả các bộ phận của cây nhưng có nhiều nhất ở các hạt có dầu dưới dạng tự do, hoặc các ester, một số ít ở dạng glycosid

Sterol là chất không phân cực, rất ít tan trong nước Tan nhiều trong các dung môi không phân cực như eter dầu hỏa, benzen, eter etylic, cloroform ;

do đó các chất này được dùng làm dung môi để chiết xuất chúng Sản phẩm chiết được bằng dung môi hữu cơ thường là hỗn hợp các ester sterol kết hợp với lipid, caroten, lecitin Phải qua giai đoạn xà phòng hóa để tách các chất

3

các phương pháp sắ ký hoặc kết tinh phân đoạn.

II.1 Cholesterol

Cholesterol có cơ cấu phân tử như sau:

- 8 carbon phi đối xứng tại các vị trí: 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17,

- 1 nhóm –OH tại C-3

- 1nối đôi tại C-5

- 2 nhóm metyl góc ở C-10 và C-13

- 1 dây thẳng C8H17 tại C-17

HO

18

1 2 3

7 8

9 10

19 11

12 13

16 17

Cholesterol

Cyclopentanoperhydrophenantren

Phản ứng hóa học của cholesterol:

O

HCholestanon

CrO3Aceton

H

H

Cholestan

Zn, HgHCl,

HO HO

OH OH

H2O2AcOH

CrO3

Cholesterol Cholestan-3,5,6-triol

O

OH O 5-Hidroxicholestan-3,6-dion

O

H O Cholestan-3,6-dion

Acetat cholesteril

I-HÓA HỌC LẬP THỂ CỦA STEROID:

Đồng phân lập thể của steroid thường được sắp loại theo hai cách:

Tùy theo các vòng được kết hợp với nhau

Tùy theo các cấu hình của nhóm thế, đặc biệt ở C3 và C17

- Cấu hình của nhân:

Có 6 nguyên tử carbon trong nhân là carbon phi đối xứng ở vị trí 5, 8, 9,

10, 13 và 14 Do đó có thể có 26= 64 dạng đồng phân quang học

Phép phân tích tia X cho biết phân tử steroid là dài và mỏng, có nghiã là phân tử dẹt, như thế ởvòng B và C kết hợp với nhau theo trans, vòng A/B và C/D có thể hoặc cis hoặc trans

Tất cả steroid bão hòa tìm thấy trong thiên nhiên thuộc loại cholestan hoặc loại coprostan

Loại cholestan:Vòng A/B: trans

Vòng B/C và C/D: trans

Loại coprostan:Vòng A/B: cis

Vòng B/C và C/D: trans

7

10

Cấu hình các nhóm thế:

Nhóm –OH tại C3 ở trên mặt phẳng của vòng có nghiã là ở vị trí cis đối với

nhóm metil ở C 10 Cấu hình này tìm thất trong sterol tự nhiên và các chất này thuộc nhóm β

Khi –OH nằm ở dưới mặt phẳng, chất gọi là thuộc nhóm α hoặc epi

Ergosterol là tiền sinh tố D, là sinh tố trị bệnh còi xương Khi cho

ergosterol tác dụng với ánh sáng tử ngoại thì tạo thành chất có tính kháng còi xương rất mạnh gọi là Ergocalciferol

Ergosterol có công thức chung là C28H44O là 1 chất rắn, có độ tan chảy là

163oC, tìm thấy nhiều trong men

Phản ứng hóa học của Ergosterol

HO

CH3

27 1

2

3

4 5 6

7 8

9 10

11 12 13

14 15

16 17 18

19

20

23 24 25

26

-1 nhóm -OH tại C-3-3 nối tại C-5, C-7,C-22-2 nhóm metil góc tại C-10 và C-13; 1 nhóm metil tại C-24

Ergosterol

Ac2OPiridinHO

CH3

H 3

H2O, Zn

CHOCH

CH3CH

Ac2OPiridin

KOHMeOH

O OHC CH CH

C9H19Se

HCl CHCl3

14

IV-SINHTỐ D:

Sinh tố D trị bệnh còi xương Sự biến đổi ergosterol thành sinh tố D tương ứng bắt đầu tức thời bởi tia sáng UV ở độ dài sóng thích hợp

Giai đoạn đầu là sự biến đổi quang hóa học ergosterol thành

pre-ergocalciferol, kế tiếp là sự biến đổi nhiệt pre-ergocalciferol thành

ergocalciferol (sinh tố D2 )

Ergosterol hν Lumisterol hν Tachisterol hν

Ergocalciferol

Ergocalciferol là 1 chất rắn, có tính triền quang, tan chảy ở 115-117oC

Do sự hiện diện của 2 nối đôi ở C5=C6 và C7=C8 nên có đồng phân hình học như sau:

Stigmasterol được cô lập lần đầu tiên bởi WINDAUS từ hột

Physostigma venenosum Hiện diện nhiều trong đậu nành, dầu cà phê, dầu trà,

dầu dừa

V-1: Ly trích stigmasterol từ dầu đậu nành:

Dầu đậu nành được xà phòng hóa bằng cách đun hồi lưu với KOH trong

MeOH Sau đó thêm nước và chiết hỗn hợp này với eter etyl, cất thu hồi dung môi, cặn (không xà phòng hóa) được hòa tan trong eter petrol, để yên qua đêm, sterol sẽ tủa Lọc lấy tủa, sấy khô Acetyl hóa sterol bằng cách đun hồi lưu với anhidrid acetic Để lạnh qua đêm, được tủa acetat stigmasteril

Stigmasterol có công thức chung là C29H48O, điểm tan chảy là 170 o C

V-2 Phản ứng hóa học của stigmasterol

- Sự hidrogen hóa xúc tác stigmasterol cho stigmastanol C29H52O

Acetat của stigmatanol sẽ bị oxy hóa bởi CrO 3 để cho ra acetat của acid 3βhidroxinorallocholanic

-Sự ozon giải stigmasterol cho etilisopropilacetaldehid và các sản phẩm khác.

CH3

CH3

- Sự hidroxi hóa stigmasterol bởi H2O 2/AcOH cho triol

Chất này được oxy hóa bởi CrO 3/aceton cho hidroxidixeton Chất này khử

nước kế tiếp bởi sự khử với Zn-AcOH tạo thành dion hóa hợp với hidrazin cho

dẫn xuất pyridazin

HO

Stigmasterol

AcetonAcOH

HO

OHOH

O

OOH

Hidroxidiceton

O

OH

( H2O)1/

Dẫn xuất pyridazin

DionTriol

VI – ACID MẬT:

Acid mật được tìm thấy trong mật ( được bài tiết bới gan) của động vật

Đa số acid mật là dẫn xuất mono-, di- hoặc trihidroxi cũa acid cholanic hay acid allocholanic và tất cả những acid chứa 1 nhóm hidroxi ở C3 thường định hướng α

Các acid mật tự nhiên quan trọng nhất là:

Tên Điểm tan chảy Vị trí nhóm –OH Nguồn gốcAcid cholic

Cơ cấu của acid cholanic và acid allocholanic

Các acid này dẫn xuất từ coprostan và cholestan

9 10

11 12 13

14 15

16 17 18

5 6 7 8

9 10

11 12 13

14 15

16 17 18

O

HCholestanon

CrO3

COOH

H

Zn, HgHCl

HCholestan

Acid allocholanic

H2, Pt

COOH

H Acid cholanic

HO

H

Các hormon steroid quan trọng là hormon vỏ tuyến thượng thận,

hormon sinh dục và hormon dẫn xuất từ vitamin D

Hormon steroid có những đặc điểm chung :

-Có khung cấu trúc cơ bản:cyclopentanoperhidrophenatren

-Tan trong lipid và vận chuyển dễ dàng qua màng tế bào vào bào tương

-Được tổng hợp từ cholesterol (phần lớn qua pregrenolon)

Dựa vào cấu tạo của nhóm thế, có thể chia phần lớn hormon steroid thành 3

nhóm:

-Nhóm Estran: có 18C (17β-estradiol )

-Nhóm Androstan : có 19 C ( testosteron)

-Nhóm Pregnan: có 21 C ( cortisol, progesteron)

HC CH2O

CH2 CH

CH3

CH3

VII-1 Hormon của vỏ tuyến thượng thận (corticosteroid):

VII-1-1 Cấu tạo hóa học và phân loại:

Người ta đã chiết và kết tinh dược trên 50 loại corticosteroid nhưng chỉ một số

ít có hoạt tính hormon rõ rệt Có thể chia những hormon này thành 3 nhóm dưạ vào tác dụng chính của mỗi nhóm:

-Glucocortioid: ( hormon chuyễn hóa đường): có 21C và oxi ở C11 Tác dụng quan trọng nhất của nhóm này là kích thích tạo đường Thuộc nhóm này có cortisol, cortison (11-dehidroxicortisol) và corticosteron

-Mineralocorticoid ( hormon chuyễn hóa muối nước) có 21C chất điển hình là aldosteron và 11-deoxicorticosteron, có tác dụng điều hòa chất điện giải trong máu

-Androgen vỏ thượng thận: có 19 C gồm ∆4 –androsten-3,17-dion, 11β

O

C

CH2OHO

Các corticosteroid được tổng hợp từ cholesterol qua ∆5 pregnenolon nhờ các enzym:

-Demolase cắt nhánh cholesterol-Hydroxilase 17α, 21, 11β, 18 ( gắn –OH)-Dehydrogenase ( 3β-hydroxi -> 3ceto)

-∆5-∆4 isomerase ( chuyễn liên kết đôi)-Lisase C17-20 ( cắt nhánh )

Progesteron

HO

C

CH3O

HO

C

CH3O

17-HidroxipregesteronO

C

CH3OOH

4

17 Hidroxylase

DehydroepiandrosteronHO

C

CH2OHO

O

C

CH2OHOOHHO

11 -Hydroxylase

về sinh lí, đó là: corticosteron, 11-dehidrocorticosteron, hidroxicorticosteron, 11-deoxi-17-hidroxicorticosteron và 11dehidro-17-hidroxicorticosteron

C O

CH2OH

O11-Deoxicorticosteron(21-Hidroxiprogesteron)

sinh học của hormon và làm cho chúng dễ tan trong nước hơn, do đó được bài tiết theo đưòng nước tiểu hay đường mật dưới dạng liên hợp.

Cơ quan chính gây thái hóa corticosteroid là gan Có thể chia các phản ứng biến đổi thành 5 loại

-Phản ứng khử ( khử liên kết đôi, khử C=O thành C-OH)

-Phản ứng oxi hóa (11β-OH và 21-OH  C=O )

-Phản ứng hidroxyl hóa (6β)

-Phản ứng cắt chuổi nhánh

-Phản ứng ester hóa ( tạo glucoro liên hợp)

Các corticosteroid, do có sự hiện diện của nhóm α-hidroxiceton –CO-CH2OH nên có tính khử mạnh

Nhóm 11-ceto trơ trong phản ứng hidrogen hóa xúc tác trong môi trường trun g hòa nhưng bị khử trong môi trường acid Nó Cũng bị khử nhanh thành nhóm

OH bởi LiAlH4 và thành –CH2 bởi sự khử Clemesen

Việc xác định cơ cấu các hormon của vỏ tuyến thượng thận nhờ vào phản ứng giảm cấp và phản ứng tổng hợp một phần từ chất đầu là sterol có cơ cấu đã biết

VII-1-3: Tổng hợp 11-deoxicorticosteron từ stigmasterol:

2/ 2PhMgBr3/

H2O

1/CH2N22/

HO

C O

CH2OHOH

Cortisol

trữ glycogen ở gan Mặt khác, cortisol gây tăng hoạt độ glucose-6-phosphatase

do đó tăng cường giải phóng gluco ở gan vào máu gây tăng đường huyết

Trên chuyển hóa protein, cortisol gây tăng quá trình thoái hóa protein và acid amin đặc biệt là ở cơ Tại gan, nó gây tăng thu nhận acid amin, kích thích cảm ứng tổng hợp enzym xúc tác quá trìng tân tạo đường Ngoài ra, cortisol còn có một số tác dụng sinh lí quan trọng : bảo vệ cơ thể chống lại stress, chống dị ứng, làm giản phản ứng viêm Cortisol được sử dụng để điều trị viêm khớp, các bệnh colagenose… trên thực tế người ta dã tổng hợp được một số dẫn xuất cortioid có hoạt lực chống viêm mạnh gấp 30 lần cortisol (dexamethason, betamethason…)

•Mineralocorticoid: Aldosterol có tác dụng mạnh nhất trên chuyển hóa muối nước, làm tăng tải hấp thu Na+, làm tăng bài tiết K+ do đó giữ được nưóc trong

cơ thể

Ngoài ra, aldosteron còn có tác dụng làm tăng dự trử glycogen ở gan, giảm bạch cầu ưa acid trong máu và tăng khả năng chống đỡ với các stress của cơ thể

*Các Androgen ở vỏ thương thận: có tác dụng giống hormon sinh dục nam nhưng yếu hơn Chúng cũng có tác dụng tăng thoái hóa protein gây ứ dong mỡ, Na+, Cl- và phospho

ở nữ giới, nếu có nhiều hormon này sẽ dẫn đến hiện tượng nam hóa

VII-2 HORMON CỦA GIỚI TÍNH

VII-2-1: Hormon sinh dục nam:

-TESTOSTEROL:

-Testosterol được coi là một prohormon vì nó có thể biến đổi tạo thành 1 số chất có hoạt tính hormon

-Dihidro-testosterol có tác dụng mạn hơn testosterol nhiều

-Testosterol trong huyết tương được thoái hóa chủ yếu ở gan theo 2 con

đường:

+ Tạo chất chuyển hóa hoạt động: Estradiol

+ Tạo chất chuyển hóa không hoạt động bài xuất ra nước tiểu dưới dạng

17 cetosteroid:androsteron, epiandrosteron và các chất chuyển hóa phân cực (diol,triol và liên hợp)

O

H HO

(3 -hidroxi-5 -androstan-17-on) (3 -hidroxi-5 -androstan-17-on)Epiandrosteron (3 -hidroxi-5 -androstan-17-on)Ethiocholanolon

HO

Estradiol

Testosteron (17- -hidroxi-4-androsten-3-on)

Dihidrotesteron thơm hóa nhân khử nối đôi

Khử nhân A, oxi hóa 17-on

Điều chế TESTOSTEROL từ cholesterol

BrBrCholesterol

AcO

O

BrBr

Zn, AcOH

H2O

oxi hóaoppenaner

2/ thủy giải (MeOH-NaOH)

thủy giải

Acetatcholestanil

AcO

EpiandrosteronHO

Buồng trứng sản xuất 2 nhóm hormon sinh dục nữ: Estrogen và Progestin, trong đó hormon tự nhiên hoạt động nhất là 17 β-estradiol và progesteron

Cấu tạo hóa học và sinh tổng hợp:

-Estrogen: có cấu tạo nhân estran (C18), đặc trưng bởi nhân thơm A, còn được gọi là các phenosteroid.Chúng tan trong môi trường kiềm do đó dễ tách ra khỏi các steroid khác.Thuộc nhóm này có 3 chất:

+.Estron: 1,3,5-estradien-3-ol-17-on

+.17β-estradiol: 1,3,5-estradien-3,17β-dion

.+Estriol: 1,3,5-estradien-3,16,17β-triol

+-Progesteron: có cấu tạo nhân pregnan(C21)

Buồng trứng ,tinh hoàn ,vỏ thượng thận và nhau thai có thể tổng hợp được Estron và 17β-estradiol từ testosteron và androtendion.Estradiol được vận

7-metoxi-1,2-ciclopentenophenantren

1

2 3 4

-Estradiol, C 18 H 24 O 2

Có hai đồng phân lập thể α và β ( đồng phân α hoạt động hơn đồng phân β)

α-Estradiol được điều chế từ sự khử Estron

α-Estradiol sau đó đưoợc cô lập từ buồng trứng của heo nái

β-Estradiol cô lập từ nườc tiểu của ngựa cái có thai

α-Estradiol hoạt động hơn Estron

Estradiol là hormon thật sự còn Estron và Estriol là những sản phẩm trao đổi

OHH

HO

HOH

HO

- Estradiol

(Estradiol - 17 )

- Estradiol(Estradiol - 17 )

HO

OH OH