Bài giảng chuyên đề về CORTICOID

TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC Suy giảm miễn dịch  Tăng đường huyết do tăng gluconeogenesis, kháng insulin và dung nạp glucose "đái tháo đường steroid"; thận trọng ở những người có bệnh đái tháo

LẠM DỤNG VÀ XỬ TRÍ CÁC BIẾN CHỨNG CAI

BS TRẦN HỮU HIỀN CAO HỌC NỘI 2014 – 2016 ĐHYK PHẠM NGỌC THẠCH

1

NỘI DUNG

 Lịch sử thuốc corticocoid

 Cấu trúc tuyến thượng thận

 Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận

 Cơ chế tác động, cấu trúc, liều tương đương của corticoid

LỊCH SỬ THUỐC CORTICOID

1855 – Bệnh Addison

1856 – Vai trò của tuyến thượng thận cho sự sinh tồn

1930 – Cấu trúc tuyến thượng thận

Cấu trúc tuyến thượng thận

Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander's

Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed McGraw-Hill, 2008

4

Trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận

J Larry Jameson, editor

Harrison’s Endocrinology

2nd Edition 2010 5

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CORTICOID

6

Quá trình sinh tổng hợp

glucocortico id

7

Dao động nồng độ ACTH và glucocorticoid

(11-OHCS) trong huyết tương cả ngày

J Clin Endocrinol Metab.1971;32:266

8

Tác dụng của glucocorticoid: ức chế miễn dịch và kháng viêm

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition

9

Cơ chế kháng viêm của corticoid

10

- Tăng dự trữ mỡ và tái phân phối mỡ không đồng đều: mỡ tích

tụ ở xương đòn, sau cổ và mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn như mặt trăng tròn (moon face) nhưng lại mất mỡ ở chi

 - Tăng giữ Na+ và nước, tăng bài tiết K+ (thụ thể mineralcorticoid) và tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp và bài tiết vasopressin làm tăng bài tiết muối và nước qua thận (thụ thể GC)

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

11

Dược lực và liều tương đương các thuốc corticoid

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

12

CHỈ ĐỊNH DÙNG GLUCOCORTICOID

Điều trị thay thế khi thiếu hormone

Điều trị nhiễm khuẩn

 Viêm phổi do Pneumocystis carinii trong bệnh AIDS

16

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

 Bệnh giảm tiểu cầu

 Phá hủy hồng cầu tự miễn

17

Goodman And Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition

TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

 Suy giảm miễn dịch

 Tăng đường huyết do tăng gluconeogenesis, kháng insulin và dung nạp glucose ("đái tháo đường steroid"); thận trọng ở những người có bệnh đái tháo đường

 Mỏng da, dễ bầm tím

 Giảm canxi do giảm hấp thu canxi ở ruột*

 Loãng xương do steroid: giảm mật độ xương (loãng xương, hoại tử xương, nguy cơ gãy xương cao hơn, lành xương chậm hơn)

19

*Br J Rheumatol 1993 May;32 Suppl 2:11-4

 Tăng cân do tăng lắng đọng chất béo ở tạng và thân người (béo phì) và kích thích sự thèm ăn

 Tăng cortisol máu với việc sử dụng kéo dài và / hoặc quá nhiều (còn được gọi là hội chứng Cushing ngoại sinh)

 Kích thích hệ thần kinh trung ương (hưng phấn, rối loạn tâm thần)

 Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt

 Chậm tăng trưởng, chậm dậy thì

 Tăng axit amin huyết tương, tăng hình thành urê, giảm nitơ

 Tăng nhãn áp do tăng áp lực nhãn cầu

 Đục thủy tinh thể

21

TÁC DỤNG PHỤ CỦA GC

KÉM PHÁT TRIỂN Ở TRẺ EM DO GC

22

 Hạn chế kê đơn glucocorticoid cho trẻ em

 Chỉ dung liều thấp trong thời gian ngắn

 Nếu phải dung kéo dài thì dùng liều cao, cách ngày thay thế liều hằng ngày giảm rõ rệt các tác dụng phụ ở trẻ*

23

*Endocrinol Metab Clin North Am 1996 Sep;25(3):699-717.

Dùng glucocorticoid (GC) nhiều lần của mẹ lúc mang thai làm tăng nguy cơ sinh non, ảnh hưởng xấu đến tăng trưởng thai nhi và giảm chu vi vòng đầu.

24

Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

Acta Paediatr 2011 Mar;100(3):364-9

Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

Thai nhi tiếp xúc nhiều với GC trong giai đoạn phát triển quan trọng của não có thể làm thay đổi hệ viền (chủ yếu là vùng hải

mã - hippocampus), dẫn đến ảnh hưởng lâu dài đối với nhận thức, hành vi, bộ nhớ, sự phối hợp của hệ thống thần kinh thực vật

25

Korean J Pediatr Mar 2014; 57(3): 101–109.

 Điều trị GC sau sinh cho bệnh phổi mãn tính ở trẻ đẻ non, đặc biệt là dexamethasone, đã được chứng minh là gây ra sự suy giảm phát triển thần kinh và làm tăng nguy cơ mắc bệnh bại não.*

 Ngược lại với những nghiên cứu liên quan đến dexamethasone sau khi sinh, các nghiên cứu theo dõi dài hạn cho điều trị hydrocortisone đã không tiết lộ ảnh hưởng xấu đến kết quả phát triển thần kinh.**

 Như vậy, dựa trên các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm, có đủ bằng chứng để khuyên thận trọng việc sử dụng GC trong giai đoạn chu sinh

26

*Neonatology 2010;98(4):289-96 **J Pediatr 2007 Apr;150(4):351-7.

Korean J Pediatr Mar 2014; 57(3): 101–109.

Ảnh hưởng đến phát triển não bộ

LOÃNG XƯƠNG DO GC

CƠ CHẾ LOÃNG XƯƠNG DO GC

 Glucocorticoid tăng tái hấp thu xương, làm giảm sự hình

thành xương, làm giảm hấp thu canxi ở ruột, thận và làm tăng bài tiết canxi.

 Điều trị glucocorticoid được liên quan nguy cơ đáng kể cho

sự mất xương, gãy xương và gãy xương xảy ra ở các giá trị mật độ chất khoáng trong

xương cao hơn xảy ra ở sau mãn kinh bị loãng xương.

28

 Các nguy cơ gãy xương đã được báo cáo: prednisone với liều 2,5-7,5 mg (dùng hàng ngày) hoặc tương đương với liều này.*

 Lâm sàng: loãng xương do GC cũng giống như các nguyên nhân khác của bệnh loãng xương Thông thường, không có biểu hiện lâm sàng cho đến khi có một vết nứt

 Bất cứ bệnh nhân dùng bất cứ liều glucocorticoid với thời gian ≥3 tháng cần đánh giá

 Đánh giá các yếu tố nguy cơ lâm sàng cho gãy xương

 Mật độ khoáng xương (DXA) của hông và cột sống

 Đo nồng độ 25-hydroxyvitamin D 29

*J Bone Miner Res 2001 Jan;16(1):104-12.

ĐÁNH GIÁ LOÃNG XƯƠNG DO GC

 Liều và thời gian điều trị GC càng thấp và càng ngắn càng tốt, bởi vì ngay cả liều thay thế có thể gây ra mất xương

 Bệnh nhân cần được khuyến khích các bài tập chịu trọng tải để chống lại sự mất xương và teo cơ

 Bệnh nhân nên tránh hút thuốc, uống rượu quá mức và có biện pháp để ngăn ngừa té ngã

 Đối với bệnh điều trị GC kéo dài với thời gian ≥3 tháng, nên bổ sung canxi và vitamin D: 1.200 mg canxi nguyên tố hàng ngày, tổng cộng chế

độ ăn uống bổ sung, và 800 IU vitamin D mỗi ngày.*

30

DỰ PHÒNG LOÃNG XƯƠNG DO GC

*Arthritis Care Res (Hoboken) 2010 Nov;62(11):1515-26

LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG DO GC

 Đối với nam giới và phụ nữ sau mãn kinh, lựa chọ hàng đầu

là bisphosphonates

 Nên chọn alendronate* hoặc risedronate** uống mỗi tuần

Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả ở phụ

nữ và nam giới của hai thuốc này so với các bisphosphonates khác

 Axit zoledronic tiêm tĩnh mạch là lựa chọn cho bệnh nhân không dung nạp được bisphosphonates uống

31

*J Rheumatol 2009 Aug;36(8):1705-14 **Arthritis Rheum 1999 Nov;42(11):2309-18.

 Hormone cận giáp không là thuốc lựa chọn đầu tay để điều trị hoặc phòng ngừa bệnh loãng xương do glucocorticoid vì chi phí cao và sự sẵn

 Ngoài ra, liệu pháp phối hợp làm tăng nguy cơ ung thư vú, đột quỵ, và huyết khối tĩnh mạch

32

LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG DO GC

*JAMA 2002 Jul 17;288(3):321-33.

CAI GLUCOCORTICOID

33

ĐÁNH GIÁ TRỤC HẠ ĐỒI – TUYẾN YÊN – TUYẾN THƯỢNG THẬN (HPA) Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ GC

34

TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN

CÓ KHẢ NĂNG SUY GIẢM TRỤC HPA

 Bất cứ ai đã nhận được một liều glucocorticoid tương đương với hơn 20 mg prednisone một ngày trong hơn ba tuần

 Bất cứ ai đã nhận được một liều buổi tối / trước đi ngủ prednisone trong một vài tuần

 Bất kỳ bệnh nhân có xuất hiện dạng Cushing

35

CÁC YẾU TỐ CẦN ĐÁNH GIÁ KHI CAI GC

 Các yếu tố tuổi tác, bệnh đồng phát, mức độ nguy hiểm và khả năng bùng phát của bệnh nền

 Các bệnh phải ổn định để giảm liều dần đến liều thích hợp

36

Ann Intern Med 1976 Mar;84(3):304-15.

CHỈ ĐỊNH CAI GC

 Tác dụng phụ, chẳng hạn như bệnh loãng xương cột sống thắt lưng hoặc tăng huyết áp, trở nên nghiêm trọng hoặc không kiểm soát được bằng thuốc

 Hai biến chứng cần ngưng GC hoặc giảm với liều sinh lý, chứ không giảm dần:

 Loạn tâm thần cấp tính do GC không đáp ứng với thuốc chống loạn thần

 Herpesvirus gây ra viêm loét giác mạc, có thể nhanh chóng dẫn thủng giác mạc và mù lòa vĩnh viễn

37

CHẾ ĐỘ GIẢM LIỀU GC

 5-10 mg / ngày mỗi 1-2 tuần từ một liều ban đầu trên 40 mg prednisone hoặc tương đương cho mỗi ngày

 5 mg / ngày mỗi 1-2 tuần ở liều prednisone giữa 40 và 20 mg / ngày

 2,5 mg / ngày mỗi 2-3 tuần ở liều prednisone giữa 20 và 10 mg / ngày

 1 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone giữa 10 và 5 mg / ngày

 0,5 mg / ngày mỗi 2-4 tuần ở liều prednisone từ 5 mg / ngày xuống

38

SO SÁNH GIẢM LIỀU PREDNISOLONE KÉO DÀI VÀ GIÁN ĐOẠN Ở TRẺ EM MẮC HC THẬN

HƯ

 Một thử nghiệm đánh giá 46 trẻ em bị hội chứng thận hư và được điều trị với liều cao prednisolone (60 mg /m2 mỗi ngày)

 Giảm liều dần được thực hiện hơn tám tuần hoặc năm tháng

 29 trẻ trong nhóm giảm liều ngắn nhận 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, tiếp theo

là 40 mg / m2 mỗi ngày ba ngày một tuần trong bốn tuần Prednisolone sau đó đã bị dừng

 17 trẻ trong nhóm giảm liều dài nhận được 60 mg / m2 mỗi ngày trong bốn tuần, 60

mg / m2 mỗi ngày cách ngày trong bốn tuần, sau giảm dần bằng 10 mg / m2 mỗi ngày mỗi bốn tuần qua năm tháng

 Kết quả: số bệnh nhân bị tái phát với các hội chứng thận hư trong vòng sáu tháng sau khi giảm liều cao hơn đáng kể ở nhóm giảm liều nhanh chóng.

39

J Pediatr 1988 Jan;112(1):122-6.

GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI GIẢM LIỀU GC

 Bệnh nhân bị bệnh thấp khớp có thể phàn nàn về các triệu chứng tái phát của bện khi giảm liều GC

 Cần phân biệt giữa các triệu chứng cai GC (tức là, đau khớp và đau cơ hay giả thấp khớp - pseudorheumatism) hoặc là tái phát của bệnh thấp khớp

 Nếu các triệu chứng không nặng, đợi 7-10 ngày, và sử dụng một loại thuốc kháng viêm không steroid hoặc thuốc giảm đau khác Giải quyết của các triệu chứng trong thời gian này cho thấy là pseudorheumatism.

 Nếu các triệu chứng không giảm dần trong khoảng thời gian này, cần tăng liều prednisone 10-15 phần trăm và duy trì liều đó 2-4 tuần

 Sau khi các triệu chứng tái phát được giải quyết, cần tiếp tục lại chế độ giảm liều

40

 Nếu xuất hiện các trường hợp cấp tính (như tái phát cấp tính của viêm thận lupus, tán huyết nặng, viêm đa cơ cấp tính, hoặc viêm mạch) cần dùng lại liều ban đầu, liều cao nhất của GC có thể thực hiện

41

GIẢI QUYẾT TÁI PHÁT BỆNH NỀN KHI GIẢM LIỀU GC

THANK YOU SO MUCH

42