Lipit: vận chuyển và ly giải, tổng hợp triglyceride,chyển hóa cholesterol

Mô tả các loại lipoprotein và quá trình tiêu hóa, hấp thu và vận chuyển trong máu Mô tả quá trình β- oxy hóa acid béo no và cách tính năng lượng tạo thành từ quá trình này Hiểu đặc điểm quá trình β- oxy hóa các loại acid béo khác( không no, có số C lẻ) Nắm được đặc điểm quá trình tổng hợp acid béo Mô tả quấ trình hình thành và thoái hóa thể keton va các quá trình gây tăng keton- máu Nắm đặc điểm các quá trình tổng hợp TG, phospholipide và cholesterol Nắm vững quá trình điều hòa tổng hợp và oxy hóa acid béo, chu trình triglycerid và chuyển hóa lipit nói chung

ThS BS Đỗ Như Hiền

Chuyển hĩa lipide

Mục tiêu

1 Mô tả các loại lipoproteine và quá trình tiêu hóa ,hấp thụ

và vận chuyển trong máu.

2 Mô tả quá trình β-oxy hóa acid béo no và cách tính năng

lượng tạo thành từ quá trình này.

3 Hiểu đặc điểm quá trình β-oxy hóa các loại acid béo khác

(không no , có số C lẻ.)

4 Nắm được đặc điểm quá trình tổng hợp acid béo.

5 Mô tả quá trình hình thành và thoái hóa thể keton và các

quá trình gây tăng keton-máu.

6 Nắm đặc điểm các quá trình tổng hợp TG , phospholipide

và cholesterol

7 Nắm vững quá trình điều hòa tổng hợp và oxy hóa acid

béo, chu trình triglyceride và chuyển hóa lipid nói chung

Chuyển hóa Cholesterol

Tổng hợp AB : Palmitate , AB no dài , AB không no ,

AB không no 1 nối đôi

3

β-Oxy hóa: AB no, AB không no 1 nối đôi ,

AB không no > 1 nối đôi , AB có số carbon lẻ

2

Điều hòa β-Oxy hóa và tổng hợp AB

Nội dung

TIÊU HÓALipase tụy

TIÊU HÓA

Acid béo chuỗi ngắn

Acid béo chuỗi dài +

Hệ bạch huyết

HẤP THỤ LIPID

Vận chuyển lipide sau ăn no

Lipase dịch tụy

Lipoprotein lipase vách động mạch

CẤU TRÚC LIPOPROTEIN / máu Apoprotein :100-500nm Triacylglycerol ở nhân(80%)

Năng lượng xử dụng hàng ngày: >40%lipid(gan,tim,cơ vân: TG cung cấp >50%năng lượng)

Siêu ly tâm Lipoproteine

Chylomicron

Tỷ trọng

Tỷ trọng tối đa

–VLDL:Very Low Density Lipoproteine.

–IDL: Intermediate Density Lipoproteine.

–LDL: Low Density Lipoproteine.

–HDL:High Density Lipoproteine.

IDL LDL

HDL 2 HDL

Chylomicron Remnant

Lp(a)

VLDL IDL

LDL HDL 2

Phospholipide

Proteine

Cholesterol

Các loại Apoprotein

LCAT : Lecithin cholesterol Acyl Transferase

Vận chuyển lipoproteine trong máu

Vận chuyển lipoproteine

Đường ngoại sinh Đường nội sinh

Vận chuyển lipide trong máu

XƠ VỮA

ĐM

Cholesterol xấu Cholesterol tốt

Tuyến vú ,cơ ,mơ mỡ

khi nhịn đĩi

Huyết tương sau ăn no

Acid béo TG,

Đục

Chu kỳ cholesterol nội sinh trong lipoproteine

Nguồn gốc Cholesterol : từ gan và từ thức ăn

Cholesterol xấu (LDL) & Cholesterol tốt(HDL)

Triglyceride Cholesterol Phospholipide Proteine

LDL oxy hóa gây xơ

vữa động mạch

Tế bào bọt

Vận chuyển lipide khi đói

Glucagon

1

8 7

6 5

4

3 2

Mô mỡ Cơ

‰95%năng lượng tạo ra nhờ

3 gốc AB →ß OXY HÓA

‰ 5% năng lượng tạo ra nhờ Glycerol : glycerol kinase biến đổi glycerol thành

ƒNơi xảy ra:ty thể

ƒĐiều kiện: hiếu khí

ƒAcid béo 16C tạo 8 AcetylCoA (qua 7 vòng ß oxy hóa).

ƒPhản ứng tổng quát(1 vòng ß

Hoạt hóa Acid béo → acylCoA

và vận chuyển vào ty thể

để β-Oxy hóa Acid béo

Hoạt hóa Acid béo thành AcylcoA:ở tế bào chất

màng đôi ty thể

Vận chuyển AcylCoA qua màng ty thể

Malonyl

CoA

( )

AcylCoA +Carnitin

Acyl-Carnitin

Carnitin Acyl-Carnitin Carnitin Carnitin Carnitin

AcylCoA

Vận chuyển Acyl CoA qua màng ty thể

(AB > 14 C)

Malonyl CoA

( )

Ức chế

4

Năng lượng ß oxy hóa 1 acid Palmitic

ƒ Oxy hóa 1 vòng :

ƒ Oxy hóa 7 vòng :

ƒ Kết quả :

Năng lượng ß oxy hóa 1 acid Palmitic

Gấu ngủ đông ở sông McNeil Canada ,duy trì thân nhiệt

320C-350C, tiêu thụ

25.000kJ/ngày

(6.000Kcal/ngày),không ăn,uống ,tiêu ,tiểu hàng 07 tháng

Oxy hóa AB tạo đủ năng lượng cho thân nhiệt,tổng hợp

protein ,và các hđ khác (vận chuyển qua màng)

‰Qua oxy hóa AB:

H2O thải ra do β-oxy hóa AB bù H2O mất qua hơi thở Glycerol dùng tân tạo

Glucose.Ure được tái xử dụng ,nhóm amin dùng tạo AA mới

‰Để dành lipide cho mùa đông:

Trước đông tiêu thụ 38.000kJ/ngày.Gần đông tiêu thụ 84.000kJ/ngày(ăn suốt 20

giờ/ngày , một lượng lớn carbohydrate) do ảnh hưởng việc tiết hormon theo mùa

Oxy hóa acid béo không no có

1 liên kết đôi

β Oxy hóa (5 v ịng):

Vòng 1 :phản ứng 2 , 3, 4.

TD : ß Oleoyl CoA (18 C) (C18,∆9),cần thêm enzym

enoylCoA isomerase biến đổi nối đôi từ dạng cis-isomer

trans-isomer,dạng trung gian của oxy hóaỈ

KQ : 9 acetyl CoA

Δ3 ,Δ2 -enoyl-CoA

isomerase

transΔ 2 Dodecenoyl-CoA

-2

ß Oxy hóa acid béo

1/ β-Oxy hóa: pư 2,3,4.

2/ Sau đĩ là phản ứng 1 của

β-Oxy hóa :dehydrogenase

ß Oxy hóa acid béo

ß Oxy hóa acid béo không no >1 nối đôi

2/ Sau đóphản ứng 1 của

β-Oxy hóa :dehydrogenase

Trans-Δ 2

ß Oxy hóa acid

béo có số

carbon lẻ tạo Succinyl CoA

Δ sớm sau sanh ,ăn chế độ ăn giàu Carbohydrate và ít mỡ, khoảng cách 2 bữa ăn không xa nhau quá để tránh xử dụng năng lượng từ AB → sống lâu hơn

25%-60% chết thời thiếu niên.

Δ : uAB 6-8C/nước tiểu , ↓thể Keton/nước tiểu

Đột biến trội tkhông thể oxy hóa AB từ 6-12C tứ đọng

AB ở gan,uAB có 8 Carbon /máu , vglucose/máu ,lừ đừ ,ói , hôn mê.

Bắc Aâu :người lành mang bệnh 1/40 (1/100.000 :biểu hiện bệnh).

TỔNG HỢP ACID BÉO

‰ Bằng con đường và hệ thống enzym khác với β- oxy hóa.

‰ Mạnh ở gan,mô mỡ, niêm mạc ruột non.

‰ Yếu ở: cơ,da,thần kinh.

Trong tế bào :

– Mạnh ở bào dịch

– Yếu ở lưới nội bào,vi thể:chủ yếu kéo dài mạch acid béo > 16 carbon, tạo acid béo mạch không no.

Malonyl CoA là tiền chất để tổng hợp AB

CHU KỲ TiẾP TỤC Lập lại 6 lần nữa đối với Acid béo C16 Lập lại 7 lần nữa đối với Acid béo C18

Enzym AcetylCoA Carboxylase (ACC)

Biotin-carboxyl carrier proteine

Carboxylase subunit

Transarboxylase subunit

MALONYL CoA tạo thành từ

AcetylCoA và Bicarbonat:

Biotin

Các chất tham gia tổng hợp acid béo:

1 Acetyl CoA và hệ thống vận chuyển từ ty thể ra bào tương

2 Malonyl CoA

3.Phức hợp multienzym Acid béo synthase

34

Phức hợp Acid

béo synthase

KS : nhận AcetylCoA

PHỨC HỢP ACID

BÉO SYNTHASE

ACP

Acyl carrier protein (ACP) : ) Nhóm ngoại là

4’-phosphopantethein gắn với nhóm

OH của Serin trên ACP

Phosphopantethein chứa pantothenic acid (tương tự Coenzym A) có nhóm

SH đón nhận gốc malonyl trong quá trình tổng hợp AB

)4’-phosphopantethein đóng vai trò như 1 cánh tay đưa chuỗi Acide béo vừa tổng hợp từ vị trí này sang vị trí kia của phức hợp enzym

2

4

6

β-Hydroxybutyryl-ACP

Trans-Δ 2 ACP

-Butenoyl-Butyryl-ACP

Tổng hợp AB là sự lập lại của 4 giai đoạn kéo dài

5 AT: Acetyl CoA –ACP-Transacetylase

6

MT: Malonyl CoA –

ACP-Transacetylase

Chuyển nhóm butyryl sang vị trí KS(β-Ketoacyl- ACP synthase )

5

Bắt đầu vòng 2 của quá trình tổng hợp acid béo

Vòng thứ hai của tổng

hợp acid béo no

1

TOÀN BỘ QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP

ACID BÉO NO (PALMITAT-16C) : 7 chu kỳ

Malonyl

CoA

Malonyl CoA

Malonyl CoA

Chu kỳ 1

Chu kỳ 2

Chu kỳ 3

TỔNG HỢP PALMITAT

TỔNG HỢP ACID BÉO NO DÀI từ

PALMITATE

Các acid béo no

dài khác được

tổng hợp từ hệ

thống enzym kéo

dài AB có trong

Hệ thống liên

võng nôi mô trơn

láng ,ví dụ :

Stearate(18C)

Chỉ ở thực vật

Hệ liên võng nội mô MỘT SỐ AB KHÔNG NO

CHUỖI DÀI TỔNG HỢP

TỪ PALMITAT

o Sinh tổng hợp Acid béo không

no nhiều liên kết đôi không xảy ra ở vi sinh vật và động vật có vú , chỉ xảy ra ở thực vật

o Nơi xảy ra:lưới nội bào của tếbào gan ,mô mỡ

o Tiền chất :Palmitat và Stearat

tạo Palmitoleat(16:1,∆9) và

o Arachidonate tạo ra được tổng hợp thành Eicosanoide

(Prostaglandin)

NƠI SINH TỔNG HỢP ACID BÉO

[ NADH] / [NAD + ] cao hơn tế bào chất → thúc đẩy CHHTB )

(75) ,[ NADH] / [NAD + ] thấp (8x10 −4 )

NGUỒN SINH TỔNG HỢP ACID BÉO

1 Nguồn Acetyl CoA :không thể từ oxy hóa Acid béo ,vì 2 quá trình oxy hóa và

tổng hợp acid béo được điều hòa hỗ tương nhau

1.1 Từ oxy hóa Pyruvate

1.2 Từ sườn carbon của Acid Amin

2 Nguồn NADPH:

1.1 Từ enzyme Malic

1.2 Từ chu trình HMP

Vị trí quá trình tổng hợp acid béo trong tế bào

Ở tế bào động vật có vú:toàn bộ enzymchu trình tổng hợp AB đều ở

tế bào chất (nồng độ NAPHH+/NADP : cao ở tế bào chất tế bào gan )

Ở tế bào gan và mô mỡ :

NADPH H+ được cung cấp

v v

v

+ từ NADH,H + sang NADPH2

ÌAcetyl CoA và Oxaloacetate

VẬN CHUYỂN ACETYL CoA NGUỒN GỐC TỪ GLUCOSE VÀ ACID AMIN RA TẾ BÀO CHẤT ĐỂ TỔNG HỢP ACID BÉO

Nhóm acetat là con thoi từ ty thể ra tế bào chất dưới dạng citrate:

Khi AcetylCoA & ATP trong ty thể tăng ,citrat vận chuyển từ ty thể ra

tế bào chất ,vừa trở thành tiền chất tạo AcetylCoA, vừa hoạt hóa dị lập

Ty thể Phosphofructokinase-I (Ly giải Glucose) Tế bào chất

Tổng hợp acid béo Citrate

ACC

Acid béo

Vai trò của citrate ở gan và cơ

Ở cơ :citrate ức chế ngược quá

trình ly giải glucose

( PhosphofructokinaseI)

Ở gan:citrate hoạt hóa ACC để tổng hợp acid béo.

(ACC)

Các chất điều hòa β-oxy hóa và tổng hợp

acid béo

Hormone : Isulin ,glucagon

Chất vận chuyển :Citrate,hệ thống Carnitin acyl

transferase

Enzym khởi đẩu tổng hợp : Acetyl CoA carboxylase

Chất khởi đẩu tổng hợp : Malonyl CoA.

Sản phẩm của quá trình tổng hợp: Acid béo(Palmitate) Chất trung gian : nồng độ AMP , AMPK , cAMP

(Tạo Citrate từ Acetyl

ức chế tăng hoạt

1 PALMITOYL COA : chất ức chế ngược Acetyl CoA carboxylase (ACC)

2 CITRAT :chất hoạt hóa dị lập thể của Acetyl CoA CarboxylaseJ

K Vmax.

( Nếu [Acetyl CoA] và [ATP] K trong ty thể→ [citrat]↑ :

→ Citrat được đưa ra tế bào chất ,trở

thành tiền chất của Acetyl CoA (enzym:Citrat lyase)

→ Citrat là chất hoạt hóa dị lập thể của Acetyl CoA carboxylase → Ktổng hợp AB cùng lúc ức chế ly giải

glucose nhờ ức chế

(ACC) Tế bào chất

Vai trị của Citrate và Acid béo

mới tổng hợp trên enzym

acetylCoA carboxylase (ACC)

1 Insulin : gây hoạt

hóa Citrat lyase J tạo Acetyl CoA J

K tổng hợp Acid béo

Vai trị insulin và Glucagon trong điều hịa sinh tổng hợp

AB:đối với citrate lyase và ACC

Phối hợp điều hòa tổng hợp và thoái hóa AB nhờ:

Acetyl CoA carboxylase và Carnitine Acyl Transferase I

ACC: Acetyl CoA Carboxylase

β-Oxy hóa Acid béo

Tổng hợp Acid béo

−ACC

−Carnitin Acyl Transferase I

ĐIỀU HÒA ß OXY HÓA ACID BÉO

Vận chuyển chuỗi Acyl-CoA qua màng ty thể để được β-oxy hóa”

giúp điều chỉnh vận tốc β-oxy hóa nhờ :Carnitin-Acyl Transferase I

Acyl-CoA tạo ra trong tế bào chất

Mô mỡ,gan,ruột,phổi,tuyến

vú,thận: HMP mạnh ,tạo nhiều

NADPH,H+tổng hợp nhiều AB

Ăn nhiều Glucid ,dư năng lượng:

tạo nhiều AcetylCoA, Glycerol-P,

NADPH,H+ tăng tổng hợp AB,và

dự trữ TG

PalmitoylCoA :ức chế ngược

AcetylCoA carboxylase(ACC) , gỡ

MalonylCoA :ức chế Carnitine acyl transferase I (chuyên chở

AB qua màng ty thể)→ngăn chặn ß oxy hóa ở mức độ hệthống chuyên chở qua màng ty thể mang lại lợi ích là cô lập 2

pư tổng hợp và thóai hóa ở 2 khoang khác nhau là tế bào chất và ty thể

Điều hịa sinh tổng hợp acid béo

ƒAMPK : AMP activated protein Kinase

ƒAMPK K: AMP activated protein Kinase Kinase

cAMP cAMP-DEPENENT

P

P

PKA

ACC : vai trò AMPK , cAMP, acetylCoA và

glucagon.

Vai trò của ACC ở cơ vân : khác nhau khi

cơ nghỉ ngơi và hoạt động

Ở cơ vân : isozyme của ACC tạo MalonylCoA chỉ để điều hòa Carnityl Acyl transferase I từ đó điều hòa β-oxy hóa Acid béo ,

→không dùng để tổng hợp Acid béo

Khi cơ nghỉ ngơi :

Nồng độ AMP thấp

→AMPK lệ thuộc AMP bị

bất hoạt → ↑hoạt ACC

(dạng tự do) → tạo Malonyl

→AMPK lệ thuộc AMP được

hoạt hóa → bất hoạt ACC (dạng gắn phosphate) →

↓Malonyl CoA → hoạt hóa

Carnityl Acyl transferase I

KHI NO : InsulinKJvphosphoryl hóa ACCJACC hoạt độngK (tự do ) JKMalonyl CoA Jvβ-oxy hóa .

KHI ĐÓI : Glucagon KJKcAMP J ACC bất hoạt

K (dạng gắn phosphate)J vMalonyl CoA

Acid béo và T G dự trữ JKMalonyl CoAJức chế

Carnityl Acyl transferase I J vβ-oxy hóa .

KHI ĐÓI: Glucagon KJKcAMP J ACC bất hoạt

K (dạng gắn phosphate)J vMalonyl CoA Jgiải ức

chế Carnityl Acyl transferase I bởi Malonyl CoA J

và đói ở cơ và gan :

Tóm tắt β-oxy-hóa và tổng hợp acid béo

β- oxy hóa : 1 chu kỳ qua 4 phản ứng cắt 2 C ở vị trí β tạo

Acetyl-CoA

Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid citric và chuỗi hô hấp tế bào tạo năng lượng

β- oxy hóa AB không no có sự tham gia của 2 enzym là:Enoyl

CoA isomerase và 2,4 dienoyl CoA Reductase

β- oxy hóa AB có số C lẻ : tạo Acetyl CoA và Propionyl CoA

PropionylCoA được gắn carboxyl thành Methyl Malonyl CoA , sau đó nhờ enzym Methyl Malonyl CoA mutase và sự tham gia của vitamine B 12 biến thành Succinyl CoA vào CT acid citric.

Tổng hợp Acid béo: MalonylCoA là sản phẩm trung gian ức chế Carnitin Acyl transferase ngăn vận chuyển Acid béo vào ty thể

→ngăn β-oxy hóa trong khi tổng hợp AB đang xảy ra

Những Acetyl-CoA tạo ra sẽ được oxy hóa trong chu trình acid

Acid béo no được tổng hợp ở tế bào chất nhờ phức hợp enzym acid béo

synthase với 6 enzym và 1 proteine là ACP (Acyl carrier proteine) Phúc hợp acid béo synthase chứa 2 nhóm SH có thể mang những chất chuyển hóa trung gian của quá trình tổng hợp đó là nhóm phosphopantheteine của ACP và nhóm

SH của β-Ketoacyl ACP synthase(KS)

Chu kỳ đầu :1 AcetylcoA + 1 Malonyl CoA (tạo ra từ AcetylCoA) sẽ tạo thành

1 Butyryl CoA (4C) Những chu kỳ sau ,mỗi chu kỳ kéo dài thêm 2 C với sự

tham gia của MalonylCoA.

Palmitate (16C) có thể được kéo dài ở hệ liên võng nôi mô thành Stearate (18C) Palmitate và Stearate sẽ được khử thành Palmitoleate và Oleate (1 nối đôi) nhờ oxydase

Động vật không thể tạo Linoleate (18:2,Δ 9,12 ) ,Linolenate (18:3, Δ 9,12 ,15 ) và

Arachidonate (20:4 , Δ 5,8,11,14 ) là tiền chất của các Eicosanoide (như

Prostaglandine , thromboxane , Leucotriene….) là những chất dẫn truyền tín hiệu quan trọng bên trong tế bào.

Tóm tắt tổng hợp acid béo

THỂ KETON

Thể Keton có tính Acid:tăng cao trong máu gây hôn mê

do toan máu (Ketoacidosis)

Mơ tả quá trình tổng hợp thể Ketone

(Tương tự phản ứng

cuối của β- oxy hóa)

Thiolase

HMG-CoA synthase

Acetoacetate

decarboxylase

Acetoacetate

Acetone

HMG-CoA synthase

HMG-CoA lyase

Acetoacetate decarboxylase

Mô tả quá trình tổng hợp thể Ketone

D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase

TỔNG HỢP THỂ KETON TRONG CHẤT

NỀN TY THỂ TẾ BÀO GAN TỪ

2 phân tử ACETYLCoA

OAA ảnh hưởng đến chuyển hóa thể keton: khi đói JOAAv do dùng để tân tạo glucose Jthiếu OAA vào

CT Krebs JAcetyl CoA dùng vào tổng hợp thể Keton.

−Ở ty thể tế bào gan : HMG-CoA tạo ra nhờ HMG-CoA synthase (↑cao khi đói kéo dài) J sau đó nhờ HMG-CoA lyase tạo Acetoacetate (là thể keton).

−Ở tế bào chất nhiều mô : cĩ isoenzym của HMG-CoA synthase với nồng độ thấp tạo cholesterol.

Chía khóa tổng hợp thể keton: làHMG-CoA synthase và HMG-CoA lyase

HMG-CoA lyase trong ty thể tế bào

HMG-CoA

lyase

HMG-CoA

synthase

Biến đổi thể keton

→ acetylCoA:mô ngoài gan

Acetoacetat

e Succinyl-CoA Chìa khóa enzym xử dụng thể

Keton là :β-Ketoacyl-CoA transferase Jcó ở nhiều mô nhưng không có ở gan

β-Ketoacyl-CoA

transferase

1.Khi các chất trung gian của

CT Krebs (như OAA) được ưu tiên xử dụng để tân tạo glucose (nhịn đói lâu ngày hay Đái tháo đường)JCT Krebs ứ đọng do thiếu OAAJβ-oxy hóa Acetyl CoA bị chậm lại.

2.Gan chứa 1 lượng giới hạn Coenzym A do kết hợp trong Acetyl CoA Jlàm chậm β-oxy hóa Tổng hợp thể Keton và vận chyển nó ra khỏi gan giúp cung cấp coenzym A cho β-oxy hóa Jlàm β-oxy hóa nhanh lên.

THỂ KETON

Chậm lại

Thể ketone

aceton:Tiểu đường nặng và nhịn đói kéo dài

ƒTiểu đường

không điều trị

Krebs

Tân tạo Glucose

Keton

Keton

Acid béo,(TG) (Máu)

(Mô mỡ và gan) Acid béo,TG

(Máu)

OAA

↑v ận

ch uy ển

AB và

o t y t hể

Mô ngoài gan đói glucose

↓tổng hợp AB

Ketoacidosis

( Ở gan và thận nguồn gốc 1 ít L-Glycerol-3-Phosphate từ Glycerol nhờ Glycerolkinase

2 Nguồn gốc Acyl CoA:

Từ Acid béo nhờ Acyl CoA synthetase

Acid Phosphatidic hiện diện dạng vết :là chất trung gian trong tổng hợp TG và Phospholipide (hiện diện dạng vết)

(DHAP)

Ở gan ,thận :1 phần nhỏ từ glycerol

Từ cùng 2 tiền chất :

Acyl CoA và

Glycerolkinase

2 Nguồn gốc Acyl CoA: Từ Acid béo nhờ Acyl CoA synthetase

( Đa số từ ly giải