Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất thuốc viên nang mềm và một số chế phẩm viên nén chứa dược chất kém ổn định

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUỸ PHÁT TRIỂN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUỐC GIA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ ĐỔI MỚI CÔNG NGHỆ DO DOANH NGHIỆP THỰC HIỆN THEO NGHỊ ĐỊNH SỐ 119/1999/NĐ-CP CỦA C

Trang 1

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

QUỸ PHÁT TRIỂN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUỐC GIA

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ ĐỔI MỚI CÔNG NGHỆ

DO DOANH NGHIỆP THỰC HIỆN THEO NGHỊ ĐỊNH SỐ 119/1999/NĐ-CP

CỦA CHÍNH PHỦ

BÁO CÁO TỔNG HỢP

KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NANG MỀM VÀ MỘT SỐ CHẾ PHẨM

VIÊN NÉN CHỨA DƢỢC CHẤT KÉM ỔN ĐỊNH

MÃ SỐ ĐỀ TÀI: 27/2009

Cơ quan chủ trì đề tài: Công ty cổ phần Dƣợc phẩm Vĩnh Phúc

Chủ nhiệm đề tài: DS CKI Đỗ Văn Doanh

Năm 2012

Trang 2

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

QUỸ PHÁT TRIỂN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ QUỐC GIA

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ ĐỔI MỚI CÔNG NGHỆ

DO DOANH NGHIỆP THỰC HIỆN THEO NGHỊ ĐỊNH SỐ 119/1999/NĐ-CP

CỦA CHÍNH PHỦ

BÁO CÁO TỔNG HỢP

KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NANG MỀM VÀ MỘT SỐ CHẾ PHẨM

Trang 3

BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

I THÔNG TIN CHUNG

Họ và tên: Đỗ Văn Doanh

Ngày, tháng, năm sinh: 10/11/1957 Nam/ Nữ: Nam

Học hàm, học vị: Dược sỹ chuyên khoa I

Chức danh khoa học: Không

Điện thoại:

Tổ chức: 0211 3861233 Nhà riêng: 0211 3862747

Mobile: 0913284179

Fax: 0211 3862774 E-mail: vinphaco@vnn.vn

Tên tổ chức đang công tác: Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc

Trang 4

208 Đường Mê Linh – P Liên Bảo – TP Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc

3 Tổ chức chủ trì đề tài

Tên tổ chức chủ trì đề tài: Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc

Điện thoại: 0211 3861233 Fax: 0211 3862774

E-mail: vinphaco@vnn.vn

Website: www.vinphaco.com.vn

Địa chỉ: 777 Mê Linh – P Khai Quang – TP Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Đỗ Ngọc Sơn

Số tài khoản: 42510000000088

Ngân hàng: Đầu tư và phát triển tỉnh Vĩnh Phúc

Tên cơ quan chủ quản đề tài:

Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia

II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN

1 Thời gian thực hiện đề tài

- Theo hợp đồng đã ký kết: từ tháng 9 năm 2009 đến tháng 9 năm 2011

- Thực tế thực hiện: từ tháng 9 năm 2009 đến tháng 9 năm 2012

- Được gia hạn 1 lần: từ tháng 9 năm 2011 đến tháng 9 năm 2012

Trang 5

STT

Theo kế hoạch Thực tế đạt được Ghi chú

Thời gian Kinh phí

(Tr.đ) Thời gian

Kinh phí (Tr.đ)

2 01/QĐ – HĐQLQ

Ngày 18/2/2009

Quyết định thành lập Tổ thẩm định nhiệm vụ KH&CN do doanh nghiệp thực hiện năm 2009 theo Nghị định 119/1999/NĐ-CP của Chính phủ

3 07/QĐ – HĐQLQ

Ngày 30/10/2009

Quyết định hỗ trợ kinh phí cho các đề tài nghiên cứu khoa học và công nghệ

Trang 6

của doanh nghiệp năm 2009 theo Nghị định 119/1999/NĐ-CP của Chính phủ

Nội dung tham gia chủ yếu

Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

1 Trường ĐH

dược Hà Nội

Trường ĐH dược Hà Nội

Nghiên cứu công thức, quy trình công nghệ sản xuất

Công thức, quy trình công nghệ sản xuất 6 sản phẩm

2

Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương

Nghiên cứu xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở thành phẩm

Tiêu chuẩn cơ

sở được thẩm định của 6 sản phẩm

- Lý do thay đổi: Thêm tổ chức phối hợp thực hiện đề tài do công ty thiếu một

số máy móc, thiết bị phục vụ cho việc kiểm tra, đánh giá sản phẩm

Trang 7

5 Cá nhân tham gia thực hiện đề tài

Nội dung tham gia chính

Sản phẩm chủ yếu đạt được

Ghi chú*

1 Đỗ Văn Doanh Đỗ Văn

Nghiên cứu công thức, quy trình

kỹ thuật sản xuất, xây dựng TCCS

Công thức, quy trình kỹ thuật sản xuất, TCCS

3 Nguyễn Trần

Linh

Nguyễn Trần Linh

4 Văn Đăng

Tường

Văn Đăng Tường

5 Lê Thị Loan Lê Thị Loan

kỹ thuật sản xuất

Công thức, quy trình kỹ thuật sản xuất

6 Dương Thị

Thuý An

Dương Thị Thuý An

Nghiên cứu xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn

cơ sở

Tiêu chuẩn cơ

sở thành phẩm

đã được thẩm định

7 Nguyễn Thế

Thắng

Nguyễn Thế Thắng

kỹ thuật sản xuất

Công thức, quy trình kỹ thuật sản xuất

6 Tình hình hợp tác quốc tế: Không có

7 Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Không

Trang 8

8 Tóm tắt các nội dung, công việc chủ yếu

Thực tế đạt được

1 Xây dựng và thuyết minh

đề tài và thông qua Hội

2 Nghiên cứu công thức,

ảnh hưởng của tá dược và

quy trình công nghệ tới

độ ổn định của sản phẩm

và sản xuất sản phẩm

theo công thức, quy trình

đã được xây dựng ở quy

mô 20.000 viên/ mẻ

11/ 2009

- 4/ 2010

11/ 2009

- 11/ 2010

- CTCP DP Vĩnh Phúc:

DS Văn Đăng Tường,

DS Lê Thị Loan, DS Nguyễn Thế Thắng

- Trường ĐH Dược Hà Nội: PGS TS Nguyễn Văn Long, TS Nguyễn Trần Linh

3/ 2010

- 3/ 2011

- Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương

4 Nghiên cứu độ ổn định

của 6 sản phẩm ở điều

kiện thực (nhiệt độ và độ

ẩm trong kho) và điều

kiện lão hoá cấp tốc

(nhiệt độ: 40 ± 2 o C; độ

ẩm tương đối: 75 ± 5 %)

5/ 2010 - 4/ 2011

5/ 2011

- 9/ 2012

Trang 9

5 Nghiên cứu sản xuất sản

phẩm theo công thức, quy

5/ 2011

- 9/ 2012

- CTCP DP Vĩnh Phúc:

DS Lê Thị Loan, DS Nguyễn Thế Thắng

6 Nghiệm thu đề tài 9/ 2011 9/ 2012 - CTCP DP Vĩnh Phúc:

DS Đỗ Văn Doanh,

DS Lê Thị Loan, DS Nguyễn Thế Thắng, DS Dương Thị Thuý An

- Lý do thay đổi: Thêm tổ chức phối hợp thực hiện đề tài do công ty thiếu một

số máy móc, thiết bị phục vụ cho việc kiểm tra, đánh giá sản phẩm

III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI

Thực tế đạt được

1 Thuốc tiêm bột đông khô alpha -

Trang 10

+ Độ đồng đều khối lượng

Trang 11

06 Quy trình công nghệ được thẩm định

2 Tiêu chuẩn cơ sở của

sản phẩm

06 TCCS được thẩm định

3 Báo cáo đề tài Nghiệm thu đạt

yêu cầu

c) Sản phẩm dạng III: Không có

d) Kết quả đào tạo:

STT Cấp đào tạo, chuyên

ngành đào tạo

Số lượng

Ghi chú

Theo kế hoạch

Thực tế đạt được

Địa điểm Kết quả

Bước đầu được thị trường tín nhiệm

Được thị trường tín nhiệm

Bước đầu được thị trường tín nhiệm

Trang 12

thuốc tiêm bột đông khô

alpha - chymotrypsin 5000

đơn vị

phẩm Vĩnh Phúc

2 Đánh giá về hiệu quả do đề tài mang lại

a) Hiệu quả về khoa học và công nghệ

Nắm vững và làm chủ được các quy trình kỹ thuật sản xuất, được ứng

dụng vào sản xuất tại công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc

b) Hiệu quả về kinh tế xã hội

Kết quả nghiên cứu đã được ứng dụng đưa vào sản xuất tại công ty cổ

phần dược phẩm Vĩnh Phúc, mang lại lợi nhuận dự kiến cho công ty mỗi năm

khoảng 1 tỷ đồng, thu nhập cho công nhân viên trong công ty và đóng góp

nghĩa vụ ngân sách với nhà nước

3 Tình hình thực hiện chế độ báo cáo, kiểm tra của đề tài

STT Nội dung Thời gian

thực hiện

Ghi chú

I Báo cáo định kỳ

Lần 1 26/9/2011 - Đã xây dựng xong xưởng GMP-WHO

thuốc viên, mua đầy đủ máy móc thiết bị,

đã thuê khoán chuyên môn thực hiện được 70% công việc

- Xin gia hạn đề tài đến tháng 9/ 2012

- Về kinh phí: Đề tài đã sử dụng nguồn kinh phí tự có của công ty để triển khai một

số các nội dung và đã đạt khoảng trên 80%

tổng kinh phí, nhưng chưa làm các thủ tục

Trang 13

- Đề nghị Hội đồng quản lý Quỹ cho phép gia hạn thời gian thực hiện đề tài để công ty

có thể hoàn thành các nội dung như Hợp đồng đã ký

III Nghiệm thu đề tài

Chủ nhiệm đề tài Thủ trưởng tổ chức chủ trì

Trang 14

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN I NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT MỘT SỐ DẠNG THUỐC CÓ CHỨA DƯỢC CHẤT KÉM ỔN ĐỊNH 4

PHẦN I.1 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC TIÊM BỘT ĐÔNG KHÔ ALPHA – CHYMOTRYPSIN 4

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 4

1.1 Đại cương về alpha – chymotrypsin 4

1.1.1 Nguồn gốc và tính chất 4

1.1.2 Đơn vị tính 4

1.1.3 Các phương pháp định lượng 5

1.1.4 Tác dụng dược lý 5

1.1.5 Chỉ định 6

1.1.6 Dạng thuốc và hàm lượng 6

1.2 Đại cương về phương pháp đông khô và thuốc tiêm bột đông khô alpha – chymotrypsin 6

1.2.1 Phương pháp đông khô 6

1.2.2 Thuốc tiêm đông khô 10

1.3 Độ ổn định và các biện pháp cải thiện độ ổn định của alpha- chymotrypsin 16

1.3.1 Tính chất hòa tan và độ ổn định của enzym 16

1.3.2 Độ ổn định của alpha – chymotrypsin 19

CHƯƠNG II NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Nguyên liệu 22

Trang 15

2.3 Phương pháp nghiên cứu 23

2.3.1 Xây dựng công thức và phương pháp bào chế 23

2.3.2 Kiểm tra, đánh giá chất lượng sản phẩm 25

2.3.3 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc tiêm đông khô alpha - chymotrypsin 5000 đơnvị 27

2.3.4 Đánh giá độ ổn định của chế phẩm 28

2.3.5 Xử lý số liệu 29

CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 30

3.1 Định lượng alpha - chymotrypsin trong thuốc tiêm bột đông khô 30

3.2 Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm bột đông khô alpha - chymotrypsin 5000 đơnvị 30

3.2.1 Ảnh hưởng của dung môi 30

3.2.2 Ảnh hưởng của tá dược 32

3.2.3 Ảnh hưởng của pH và hệ đệm 35

3.2.4 Ảnh hưởng của bao bì 36

3.2.5 Ảnh hưởng của nhiệt độ làm khô 37

3.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc tiêm bột đông khô alpha - chymotrypsin 5000 đơn vị 38

3.4 Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm bột đông khô alpha – chymotrypsin 39

3.5 Triển khai sản xuất thuốc tiêm bột đông khô alpha - chymotrypsin tại công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc 41

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 43

4.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của alpha – chymotrypsin 43

4.2 Các biện pháp tăng cường độ ổn định của alpha – chymotrypsin trong quá trình pha chế và bảo quản 44

4.3 Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm bột đông khô alpha- chymotrypsin 46

4.3.1 Điều kiện bảo quản để theo dõi độ ổn định của chế phẩm 46

Trang 16

43.2 Kết quả dõi độ ổn định của chế phẩm 46

CHƯƠNG V KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 48

5.1 Kết luận 48

5.2 Đề xuất 49

CHƯƠNG VI TÀI LIỆU THAM KHẢO 50

PHẦN I.2 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VIÊN NÉN BAO TAN Ở RUỘT SERRATIOPEPTIDASE 10 mg 56

1.1 Đại cương về serratiopeptidase 56

1.1.1 Nguồn gốc và tính chất 56

1.1.2 Phương pháp định lượng 56

1.1.3 Tác dụng dược lý 56

1.1.4 Chỉ định 57

1.1.5 Liều dùng 57

1.1.6 Dạng thuốc 57

1.2 Đại cương về viên nén và viên nén bao phim 57

1.2.1 Định nghĩa, ưu nhược điểm và thành phần của thuốc viên nén 57

1.2.2 Sơ lược màng bao tan ở ruột 59

1.3 Một số nghiên cứu về serratiopeptidase 62

2.2 Phương tiện 65

2.3 Phương pháp nghiên cứu 65

2.3.3 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bao tan ở ruột serratiopeptidase 72

Trang 17

3.1 Định lượng serratiopeptidase trong chế phẩm 75

3.2 Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc viên nén bao tan ở ruột serratiopeptisdase 75

3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn đến đặc tính viên nén chưa bao serratiopeptidase 75

3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của màng bao bảo vệ đến độ ổn định chế phẩm.76 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của màng bao tan ở ruột 77

3.3 Xây dựng công thức và tiêu chuẩn cơ sở của viên nén bao tan ở ruột serratiopeptisdase 80

3.4 Nghiên cứu độ ổn định của viên nén bao tan ở ruột serratiopeptisdase 81

CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 84

4.1 Kết luận 84

4.2 Đề xuất 85

CHƯƠNG V TÀI LIỆU THAM KHẢO 86

PHẦN II: NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT MỘT SỐ DẠNG VIÊN NANG MỀM BẰNG PHƯƠNG PHÁP KHUÔN QUAY TRÊN DÂY CHUYỀN ĐẠT TIÊU CHUẨN GMP – WHO 88

1.1 Đại cương về viên nang mềm 88

1.1.1 Khái niệm 88

1.1.2 Ưu nhược điểm của viên nang mềm 88

1.1.3 Các phương pháp bào chế viên nang mềm 89

1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên nang mềm 90

1.2 Đại cương về các hoạt chất trong chế phẩm 103

1.2.1 Nhóm các vitamin 103

1.2.2 Các nguyên tố vi lượng 113

Trang 18

1.2.3 Cao nhân sâm 115

1.2.4 Cao lô hội 116

2.2 Phương tiện 118

2.3 Phương pháp thực nghiệm 119

2.3.3 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang mềm 148

2.3.4 Đánh giá độ ổn định của chế phẩm 149

3 1 Nghiên cứu nâng cao chất lượng dịch vỏ nang 150

3.1.1 Ảnh hưởng của tỷ lệ gelatin : nước trong dịch vỏ nang 150

3.1.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo tới chất lượng vỏ nang 151

3.1.3 Đánh giá một số thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến chất lượng vỏ nang 152

3.2 Nghiên cứu công thức dịch thuốc đóng trong nang 154

3.2.1 Viên nang mềm 3B 154

3.2.2 Viên nang mềm multi – vitamin 155

3.2.3 Viên nang mềm nhân sâm – vitamin 157

3.2.4 Viên nang mềm chống lão hóa 160

3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của các thông số trong quá trình đóng nang đến chất lượng viên nang mềm 163

3.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian sấy nang đến chất lượng viên nang mềm 164

Trang 19

3.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của đồ bao gói đến chất lượng viên nang mềm

166

3.6 Kết quả xây dựng công thức và quy trình bào chế 167

3.6.1 Xây dựng công thức 167

3.6.2 Sơ đồ quy trình bào chế 171

3.6.3 Các thông số của quy trình sản xuất viên nang mềm 173

3.6.4 Thẩm định quy trình sản xuất 174

3.7 Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở của viên nang mềm 175

3.8 Kết quả theo dõi độ ổn định viên nang mềm 182

3.8.1 Điều kiện theo dõi độ ổn định 182

3.8.2 Tiêu chuẩn thử nghiệm và kết quả 183

3.9 Triển khai sản xuất quy mô công nghiệp 100000 viên trên dây chuyền GMP – WHO tại công ty cổ phần Dược phẩmVĩnh Phúc 194

CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 197

4.1 Kết luận 197

4.2 Đề xuất 198

CHƯƠNG V TÀI LIỆU THAM KHẢO 199

PHỤ LỤC 201

Phụ lục 1 Tiêu chuẩn cơ sở thành phẩm 201

Trang 20

Phụ lục 1.1 Tiêu chuẩn cơ sở thuốc tiêm bột đông khô alpha – chymotrypsin 202 Phụ lục 1.2 Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nén bao tan ở ruột serratiopeptidase 208 Phụ lục 1.3 Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm 3B 214 Phụ lục 1.4 Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm multi – vitamin 219 Phụ lục 1.5 Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm nhân sâm – vitamin 230 Phụ lục 1.6 Tiêu chuẩn cơ sở thuốc viên nang mềm chống lão hóa 250

Phụ lục 2 Thẩm định tiêu chuẩn thành phẩm 258

Phụ lục 2.1 Thẩm định tiêu chuẩn thuốc tiêm bột đông khô alpha – chymotrypsin 259 Phụ lục 2.2 Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm 3B 265 Phụ lục 2.3 Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm multi – vitamin 275 Phụ lục 2.4 Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm nhân sâm – vitamin 301

Phụ lục 2.5 Thẩm định tiêu chuẩn thuốc viên nang mềm chống lão hóa 346 Phụ lục 3 Công thức và quy trình bào chế các chế phẩm 364

Phụ lục 3.1 Công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm bột đông khô alpha – chymotrypsin 365 Phụ lục 3.2 Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nén bao tan ở ruột serratiopeptidase 367 Phụ lục 3.3 Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm 3B 370 Phụ lục 3.4 Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm multi – vitamin 372 Phụ lục 3.5 Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm nhân sâm – vitamin 374 Phụ lục 3.6 Công thức và quy trình bào chế thuốc viên nang mềm chống lão hóa 376

Trang 21

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

HP beta cyclodextrin Hydropropyl beta cyclodextrin

HPMC Hydroxypropyl methylcellulose

HPMCP Hydroxypropyl methylcellulose phthalat PVAP Polyvinyl acetat phtalat

CAP Acetyl phtalyl cellulose

BTEE Ester benzoyl-L-tyrosin ethyl

ATEE Ester N-acetyl-L-tyrosin ethyl

PLGA (acid poly lactic-co-glycolic)

Trang 22

22

Bảng 2.2

Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong nghiên cứu thực nghiệm và sản xuất thuốc tiêm bột đông khô alpha - chymotrypsin

22

Bảng 3.3

Độ trong và pH của dung dịch alpha- chymotrypsin sử dụng hỗn hợp 2 dung môi (nước cất và tert - butanol)

31

Bảng 3.4 Độ trong và pH của dung dịch alpha -

chymotrypsin sử dụng nước cất làm dung môi 31

Bảng 3.5

Độ trong và pH của dung dịch alpha - chymotrypsin sử dụng dung dịch HCl 0,001N làm dung môi

32

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của tá dược tới một số chỉ tiêu chất

lượng thuốc tiêm đông khô alpha - chymotrypsin 33

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược tới chất lượng thuốc

tiêm đông khô alpha - chymotrypsin 34

36

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của nút cao su tới chất lượng thuốc 36

Trang 23

tiêm đông khô alpha - chymotrypsin

Bảng 3.11 Ảnh hưởng của nhiệt độ làm khô đến chất lượng

thuốc tiêm đông khô alpha - chymotrypsin 37

Kết quả độ ổn định của thuốc tiêm đông khôalpha

- chymotrypsin bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc

39

Bảng 3.14 Kết quả độ ổn định của thuốc tiêm đông khôalpha

- chymotrypsin bảo quản ở điều kiện bình thường 40

Bảng 3.15

Tóm tắt kết quả một số lô thuốc tiêm đông khô alpha - chymotrypsin sản xuất tại công ty cổ phẩn dược phẩm Vĩnh Phúc

42

Bảng 2.16

Nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu thực nghiệm và sản xuất viên nén bao tan ở ruột serratiopeptidase

64

Bảng 2.17

Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong quá trình nghiên cứu thực nghiệm và sản xuất viên nén bao tan ở ruột serratiopeptidase

65

Bảng 2.18 Thành phần công thức bào chế viên nén chưa bao

Bảng 2.19 Thành phần công thức màng bao bảo vệ 67

Bảng 2.20 Thành phần công thức màng bao tan ở ruột 67

Bảng 3.21 Công thức bào chế viên nén chưa bao

Bảng 3.22 Ảnh hưởng của tá dược độn đến đặc tính viên nén 75

Trang 24

chưa bao serratiopeptidase

Bảng 3.23 Loại và tỷ lệ chất hóa dẻo trong màng bao bảo vệ

Bảng 3.24 Ảnh hưởng của loại và nồng độ polyme lên quá

Bảng 3.25 Ảnh hưởng của nồng độ polyme lên quá trình bao 78

Bảng 3.26 Ảnh hưởng của độ dày màng bao tới khả năng

82

Bảng 3.30

Kết quả độ ổn định của viên nén bao tan ở ruột serratiopeptidase bảo quản ở điều kiện bình thường

83

Bảng 2.31 Nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu

thực nghiệm và sản xuất viên nang mềm 117

Bảng 2.32 Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong nghiên cứu

thực nghiệm và sản xuất viên nang mềm 118

Bảng 3.33 Thành phần công thức dịch vỏ nang với tỷ lệ

Bảng 3.34 Kết quả nghiên cứu tỷ lệ gelatin : nước trong dịch

Bảng 3.35 Khảo sát ảnh hưởng của glycerin và sorbitol tới

Trang 25

chất lượng dịch vỏ nang

Bảng 3.36 Khảo sát nhiệt độ và thời gian khuấy trộn dịch

Bảng 3.37 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian và áp lực hút

chân khôngtới chất lượng vỏ nang 153

Bảng 3.38 Ảnh hưởng của tá dược tới độ ổn định dịch thuốc

Bảng 3.39 Kết quả theo dõi độ ổn định dịch thuốc viên nang

viên nang mềm nhân sâm - vitamin 158

Bảng 3.44 Ảnh hưởng của tá dược tới độ ổn định của dịch

thuốc viên nang mềm chống lão hóa 160

Bảng 3.45 Công thức dịch thuốc có sử dụng các chất chống

oxy hóa cho viên nang mềm chống lão hóa 161

Bảng 3.47 Ảnh hưởng của nhiệt hàn viên, độ dày màng tới

Bảng 3.48 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian sấy đến chất

Trang 26

Bảng 3.49 Khảo sát ảnh hưởng của đồ bao gói đến chất

Bảng 3.50 Công thức phù hợp cho viên nang mềm 3B 167

Bảng 3.51 Công thức phù hợp cho viên nang mềm multi –

Bảng 3.56 Kêt quả đánh giá một số chỉ tiêu viên nang mềm

Bảng 3.57 Kêt quả đánh giá một số chỉ tiêu viên nang mềm

Bảng 3.58

Kết quả đánh giá các chỉ tiêu theo tiêu chuẩn cơ

sở củaviên nang mềm 3B ở điều kiện lão hóa cấp tốc

183

Bảng 3.59 Kết quả đánh giá các chỉ tiêu theo tiêu chuẩn cơ

sở củaviên nang mềm 3B ở điều kiện thường 184

Bảng 3.60

sở củaviên nang mềm multi - vitamin ở điều kiện lão hóa cấp tốc

185

Bảng 3.61 Kết quả đánh giá các chỉ tiêu theo tiêu chuẩn cơ

sở củaviên nang mềm multi - vitamin ở điều kiện 187

Trang 27

thường

Bảng 3.62

sở củaviên nang mềm nhân sâm - vitamin ở điều kiện lão hóa cấp tốc

188

Bảng 3.63

sở củaviên nang mềm nhân sâm - vitamin ở điều kiện thường

190

Bảng 3.64

sở củaviên nang mềm chống lão hóa ở điều kiện lão hóa cấp tốc

191

Bảng 3.65

sở củaviên nang mềm chống lão hóa ở điều kiện thường

193

Bảng 3.66

Tóm tắt kết quả một số lô thuốc viên nang mềm 3B sản xuất tại công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc

194

Bảng 3.67

Tóm tắt kết quả một số lô thuốc viên nang mềm multi - vitamin sản xuất tại công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc

195

Bảng 3.68

Tóm tắt kết quả một số lô thuốc viên nang mềm chống lão hóa sản xuất tại công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc

196

Trang 28

Hình 2.3 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn bào chế thuốc tiêm bột

Hình 2.4 Sơ đồ tóm tắt quy trình bảo chế viên nén bao tan ở

Hình 2.6 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn bào chế viên nang mềm 112 Hình 3.7 Sơ đồ bào chế dịch thuốc viên nang mềm 163 Hình 3.8 Sơ đồ bào chế dịch vỏ nang viên nang mềm 164 Hình 3.9 Sơ đồ tạo viên nang mềm và đóng gói 165

Trang 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc nang mềm là dạng bào chế đã và đang được phát triển mạnh trong nước và trên thế giới do đồng thời có ưu điểm của thuốc viên (phân liều chính xác, tiện dùng, dễ vận chuyển và bảo quản, dễ sản xuất trên quy mô lớn ) và dạng bào chế đóng nang (dung dịch hoặc hỗn dịch có sinh khả dụng cao) Trong các chế phẩm nang mềm, nhóm sản phẩm có chứa hỗn hợp vitamin, nguyên tố vi lượng, kết hợp với một số dược liệu có tác dụng bổ dưỡng và chống lão hoá tế bào (nhân sâm, lô hội, nấm linh chi ) chiếm một thị phần đáng kể và có nhiều biệt dược được đưa ra thị trường cả trong và ngoài nước như Pharmaton (Pharmaton SA, Thụy Sĩ), Homtamin Ginseng (Korea United Pharm Int'l Inc.) Tuy nhiên, quy trình công nghệ và độ ổn định của những chế phẩm này là vấn đề cần phải được xem xét và nghiên cứu một cách thấu đáo

Bên cạnh các chế phẩm nang mềm chứa hỗn hợp vitamin, nguyên tố vi lượng, kết hợp với một số dược liệu có tác dụng bổ dưỡng và chống lão hoá tế bào, các chế phẩm có chứa các enzym như alpha - chymotrypsin và serratiopeptidase cũng đang được quan tâm, đặc biệt là các biện pháp công nghệ để nâng cao độ ổn định của các enzym này trong điều kiện khí hậu nóng

ẩm của nước ta

Trên thế giới, đã có nhiều công trình nghiên cứu biện pháp công nghệ

để nâng cao độ ổn định cũng như hiệu quả điều trị của các chế phẩm chứa hỗn hợp vitamin, muối khoáng và các nguyên tố vi lượng Các biện pháp được sử dụng bao gồm dùng công nghệ vi nang hóa để bao các tiểu phân dược chất kém ổn định, tránh tác động của môi trường bên ngoài (độ ẩm, không khí, ánh sáng) và tránh cho các dược chất tương kỵ tiếp xúc với nhau (như sự tiếp xúc giữa các vitamin và các ion kim loại của các nguyên tố vi lượng); bao bảo vệ viên nén; sử dụng các tá dược tạo cốt để nâng cao độ ổn định của dược chất;

sử dụng các tá dược có tác dụng chống oxy hóa, tạo phức với ion kim loại để

Trang 30

bảo vệ các dược chất nhạy cảm với sự oxy hóa

Bên cạnh đó cũng có nhiều công trình nghiên cứu sự giải phóng và sinh khả dụng của các vitamin, nguyên tố vi lượng trong một số dạng bào chế và quy trình định lượng đồng thời các vitamin, nguyên tố vi lượng, muối khoáng trong các dạng bào chế này

Tuy vậy, chưa có nghiên cứu nào đề cập đến độ ổn định và tác dụng của vitamin, nguyên tố vi lượng, muối khoáng và các dược liệu có tác dụng

bổ dưỡng và chống lão hóa tế bào trong chế phẩm nang mềm được công bố Đối với serratiopeptidase trong các chế phẩm, số lượng các công trình nghiên cứu được công bố chưa nhiều Một số công trình viên nén sử dụng biện pháp bao viên (bao lót + bao tan ở ruột) để tránh sự tác động của môi trường bên ngoài và dịch tiêu hóa đến độ ổn định của các enzym Bên cạnh

đó, biện pháp vi nang hóa và dùng tá dược tạo cốt cũng được áp dụng

Hiện nay, trong nước có nhiều chế phẩm nang mềm ép khuôn chứa vitamin, nguyên tố vi lượng, kết hợp với một số dược liệu có tác dụng chống lão hoá tế bào như vitamin C, vitamin E, vitamin A, nhân sâm, lô hội, nấm linh chi cũng như viên nén chứa serratiopeptidase, thuốc tiêm bột đông khô alpha - chymotrypsin được nhập vào Việt Nam và được thị trường tín nhiệm Một số ít công ty dược phẩm trong nước đã sản xuất một số chế phẩm tương

tự nhưng độ ổn định và đặc biệt là tác dụng của sản phẩm hầu như chưa được nghiên cứu một cách đầy đủ Cục Quản lý dược – Bộ Y tế đã phải ra thông báo thu hồi một số lô sản xuất các loại chế phẩm này do không đạt yêu cầu chất lượng

Trong những năm gần đây, Bộ môn Bào chế và Bộ môn Vật lý – Hóa

lý, Trường đại học dược Hà Nội đã có một số công trình nghiên cứu nâng cao

độ ổn định của các chế phẩm chứa vitamin, sắt và các enzym alpha - chymotrypsin, serratiopeptidase

Trang 31

trong điều kiện khí hậu nóng ẩm của nước ta bao gồm vi nang hóa các tiểu phân dược chất vitamin như B12, vitamin C, acid folic bằng biện pháp vi nag hóa bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Vi nang chứa dược chất được đưa vào viên nén hoặc đóng nang cứng; sử dụng tá dược tạo cốt (các PEG), kết hợp với bao lót và bao tan ở ruột (với tá dược HPMC, Eudragit L100, CAP ) cho viên nén chứa enzym để nâng cao độ ổn định

Công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc đầu tư một dây chuyền sản xuất viên nang mềm bằng phương pháp ép khuôn và dây chuyền sản xuất thuốc tiêm bột đông khô theo nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Tổ chức y tế thế giới (GMP - WHO) Để có thể sản xuất được một số chế phẩm

ổn định về lý, hoá học, vi sinh và đặc biệt là tác dụng, cần phải có giai đoạn nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình công nghệ

Bên cạnh đó, công ty cổ phần dược phẩm Vĩnh Phúc đang sản xuất một

số thuốc viên nén Năm 2008, công ty xây dựng lại dây chuyền này theo nguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc” (GMP – WHO) Một trong những nhiệm vụ quan trọng là hoàn thiện và thẩm định quy trình công nghệ để có thể sản xuất những chế phẩm ổn định, có sinh khả dụng cao, đáp ứng yêu cầu

điều trị Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất thuốc viên nang mềm và một số chế phẩm chứa dược chất kém ổn định” nhằm thực hiện các mục tiêu

1) Xây dựng được công thức và quy trình công nghệ sản xuất một số chế phẩm thuốc viên nang mềm bằng phương pháp khuôn quay ở quy mô công nghiệp

2) Xây dựng được công thức và quy trình công nghệ sản xuất một số chế phẩm chứa dược chất kém ổn định ở quy công nghiệp

3) Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở của các chế phẩm nghiên cứu

Trang 32

PHẦN I NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT MỘT

SỐ CHẾ PHẨM CÓ CHỨA DƯỢC CHẤT KÉM ỔN ĐỊNH

PHẦN I.1 NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC TIÊM BỘT ĐÔNG KHÔ ALPHA – CHYMOTRYPSIN

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về alpha - chymotrypsin

1.1.1 Nguồn gốc và tính chất

Alpha - chymotrypsin là một enzym thủy phân protein, cấu tạo từ 241 acid amin, có khối lượng phân tử 21600, cấu trúc gồm 3 mạch polypeptid liên kết nhau bằng các cầu disulfid [3],[8] Alpha - chymotrypsin được điều chế bằng cách hoạt hoá chymotrypsinogen chiết xuất từ tụy bò [2],[34] Đây cũng

là một enzym được chiết xuất thành công từ rất sớm

Alpha - chymotrypsin có chứa ít nhất 5 microkatal (hoặc 1000 đơn vị USP) trong 1 mg, tính theo dạng khô, có dạng bột kết tinh hoặc vô định hình, màu trắng đến trắng ngà, không mùi, tan một phần trong nước (1g/ 30 - 100 ml) Dạng vô định hình thân nước Dung dịch 1% trong nước có pH 3,0 – 5,0 Dạng dung dịch ổn định ở pH 3,0 và hoạt tính tối đa ở khoảng pH 8,0 [34]

Bảo quản ở 20

C - 80C, trong bao bì kín, tránh ánh sáng [34]

Cơ chất in vivo chủ yếu của alpha - chymotrypsin bao gồm tryptophan, tyrosin, phenylalanin và methionin Ngoài ra, alpha - chymotrypin còn xúc tác phản ứng thủy phân liên kết ester in vitro và do vậy có thể sử dụng một số ester như benzoyl - L - tyrosin ethyl, N - acetyl - L - tyrosin ethyl làm cơ chất trong phản ứng định lượng alpha - chymotrypsin [59], [60]

1.1.2 Đơn vị tính

- Microkatal (theo Dược điển Anh và Dược điển châu Âu)

- Đơn vị USP (theo Dược điển Mỹ)

- Các đơn vị khác: đơn vị FIP, đơn vị Armour, đơn vị Denver [2],[34]

Trang 33

1.1.3 Các phương pháp định lượng

Từ năm 1959, Hummel đã đề ra phương pháp định lượng alpha chymotrypsin dựa trên tốc độ phản ứng thuỷ phân ester benzoyl - L - tyrosin ethyl (BTEE)

-BTEE + H2O alpha - chymotrypsin benzoyl - L - tyrosin + ethanol Tốc độ phản ứng trên được đánh giá bằng độ hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 256 nm Theo đó, 1 đơn vị BTEE thủy phân 1 micromol ester benzoyl -

L - tyrosin ethyl trong 1 phút ở pH 7,8 và nhiệt độ 250C [60]

Ngày nay, theo dược điển Anh, Mỹ, Châu Âu, alpha - chymotrypsin được định lượng bằng cách so sánh tốc độ thuỷ phân ester N - acetyl - L - tyrosin ethyl (ATEE) của mẫu thử với alpha - chymotrypsin chuẩn trong cùng một điều kiện [35]

ATEE + H2O alpha - chymotrypsin N - acetyl - L - tyrosin + ethanol

* Định lượng bằng phương pháp đo quang: Tốc độ thủy phân ester N - acetyl

- L - tyrosin ethyl của mẫu thử được đánh giá qua độ giảm độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch cơ chất sau những khoảng thời gian xác định [56]

* Định lượng bằng phương pháp phân tích thể tích: Tốc độ thủy phân ester N

- acetyl - L - tyrosin ethyl của mẫu thử được đánh giá qua độ giảm pH của dung dịch cơ chất sau những khoảng thời gian xác định [53], [54]

và các cấu trúc khác của mắt Dung dịch chứa 150 đơn vị/ ml thường có tác dụng phân huỷ dây chằng treo thuỷ tinh thể trong khoảng 2 phút và dung dịch chứa 75 đơn vị/ ml có tác dụng trong khoảng 4 phút

Trang 34

Alpha - chymotrypsin cũng được sử dụng nhằm giảm viêm và phù mô

mềm do áp xe và loét, hoặc do chấn thương, giúp làm lỏng các dịch tiết

đường hô hấp trên ở người bệnh hen, viêm phế quản, các bệnh phổi và viêm

xoang [2], [34]

1.1.5 Chỉ định

- Hỗ trợ trong phẫu thuật đục thuỷ tinh thể để lấy bỏ nhân mắt

- Điều trị phù nề sau chấn thương hoặc sau mổ [2], [34]

1.1.6 Dạng thuốc và hàm lượng

- Bột để pha dung dịch dùng trong nhãn khoa: 300 đơn vị USP

- Bột để pha dung dịch tiêm bắp: 25 microkatal (hoặc 5000 đơn vị USP), 20

microkatal

- Viên nén: 21 microkatal (uống hoặc đặt dưới lưỡi)

- Viên nén phối hợp: alpha - chymotrypsin 14 microkatal và trypsin 5

microkatal [2], [34]

- Trong những năm gần đây, nhằm làm tăng hiệu quả điều trị, người ta đã

nghiên cứu chế tạo vi nang và nano như một chất mang thuốc [58]

1.2 Đại cương về phương pháp đông khô và thuốc tiêm bột đông khô

alpha - chymotrypsin

1.2.1 Phương pháp đông khô

a) Khái niệm

Đông khô là quá trình làm khô chế phẩm ở nhiệt độ thấp, dưới các điều

kiện cho phép để loại trừ nước bằng cách thăng hoa (thay đổi trạng thái từ thể

rắn sang thể hơi) không phải qua thể lỏng [6], [26], [55]

Có thể tóm tắt nguyên lý quá trình nước bị loại bỏ bằng phương pháp

đông khô như sau:

Nước ở thể lỏng hạ nhiệt độ Nước đá hạ áp suất Hơi nước

(đông lạnh) (thăng hoa)

Trang 35

b) Các giai đoạn của quá trình đông khô và vấn đề tối ưu hóa

Quá trình đông khô gồm 3 giai đoạn: đông lạnh, làm khô sơ cấp, làm khô thứ cấp

 Giai đoạn đông lạnh

Đây là giai đoạn đầu tiên của quá trình đông khô Ở giai đoạn này, hầu hết dung môi (điển hình là nước) được tách ra khỏi các chất hoà tan và đóng băng thành đá, còn các chất tan (dược chất và tá dược) trở nên đậm đặc và cuối cùng tạo thành một khối cô đặc trong đó chỉ còn chứa dưới 1% lượng nước có trong dung dịch ban đầu [19], [43]

Tại giai đoạn này, 2 thông số cần quan tâm là mức độ làm lạnh và tốc

độ làm lạnh Mức độ làm lạnh cần đủ lạnh sâu để chuyển toàn bộ dung dịch thành dạng rắn trước khi chuyển qua giai đoạn làm khô sơ cấp Nhưng mức

độ làm lạnh càng sâu, số nhân hình thành tinh thể đá càng nhiều, dẫn đến giảm kích thước tinh thể đá và làm chậm tốc độ thăng hoa nước đá giai đoạn sau Vì vậy chỉ nên làm lạnh sâu ở mức độ vừa phải Đối với tốc độ làm lạnh, nếu chậm sẽ kéo dài thời gian hoạt chất tồn tại ở trạng thái lỏng và dễ dẫn tới tăng phá hủy hoạt chất, nhưng nếu làm lạnh nhanh quá sẽ dẫn tới tình trạng lạnh không đồng đều giữa các lọ cũng như trong 1 lọ Thông thường tốc độ làm lạnh trong khoảng 0,50

C - 10C/ phút [44]

 Giai đoạn làm khô sơ cấp

Đây là giai đoạn nước đá thăng hoa ở điều kiện áp suất buồng đông khô thấp hơn áp suất hơi của đá và nhiệt độ khay sấy tăng lên để cấp nhiệt cho quá trình này Nhờ quá trình này, nước đá được tách khỏi sản phẩm rồi tới buồng ngưng và kết tinh lại trên các đĩa lạnh tại đây [43], [44]

Tốc độ thăng hoa nước đá có thể tính theo công thức sau:

s p

c ice t

m

R R

P P d

d







Trang 36

trong đó, dm/dt là tốc độ thăng hoa nước đá (g/giờ), Pice là áp suất hơi cân bằng của nước đá ở nhiệt độ thăng hoa bề mặt, Pc là áp suất buồng sấy và Rp,

Rs lần lượt là trở kháng của phần sản phẩm khô và của nắp.Vì Pice tăng theo nhiệt độ nên rõ ràng khi nhiệt độ sản phẩm tăng, tốc độ thăng hoa tăng lên rõ rệt (tăng khoảng 2 lần khi tăng 50C) Tuy nhiên nhiệt độ sấy luôn phải khống chế ở dưới nhiệt độ phá vỡ cấu trúc sản phẩm Do đó, nên đặt mức nhiệt độ ở mức tối đa của ngưỡng an toàn Bên cạnh đó, thông số áp suất buồng càng thấp, tốc độ thăng hoa càng cao Tuy nhiên, áp suất buồng quá thấp có thể gây

ra một số vấn đề như gây nhiễm vào sản phẩm các thành phần dễ bay hơi của nắp hoặc dầu bơm và cũng làm tăng thêm sự không đồng đều của quá trình truyền nhiệt dẫn đến không đồng đều nhiệt độ giữa các lọ Vì vậy, áp suất buồng càng gần giới hạn tối ưu cho sự đồng đều truyền nhiệt càng tốt (khoảng 0,1- 0,2 Torr) Yếu tố cuối cùng là thời gian làm khô sơ cấp Đây là giai đoạn tốn thời gian nhất của quá trình đông khô nhưng nếu chuyển sang làm khô thứ cấp khi nước đá chưa thăng hoa hết sẽ dẫn đến phá vỡ cấu trúc sản phẩm Vì vậy cần có phương pháp xác định thời điểm kết thúc giai đoạn này Thường dùng một trong các phương pháp như dựa vào nhiệt độ sản phẩm, dựa vào thành phần khí trong buồng đông khô [19], [43], [44], [49]

 Giai đoạn làm khô thứ cấp

Đây là giai đoạn loại bỏ phần nước không đóng băng bằng quá trình phản hấp phụ Mục đích của giai đoạn này là giảm độ ẩm còn lại của sản phẩm tới mức tối ưu, thường dưới 1-2% để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm trong quá trình bảo quản Trong suốt giai đoạn này, nhiệt độ của giá đỡ và nhiệt độ sản phẩm được tăng lên để tăng tốc độ phản hấp phụ, đạt được độ ẩm còn lại mong muốn

Các sản phẩm dạng vô định hình khó sấy khô hơn các sản phẩm kết tinh, do vậy đòi hỏi nhiệt độ cao hơn và thời gian sấy lâu hơn Giai đoạn này

Trang 37

sản phẩm dạng vô định hình phải hết sức lưu ý đến nhiệt độ chuyển hóa "thủy tinh" Trong thời gian đầu vì độ ẩm còn cao và do vậy nhiệt độ chuyển hóa

"thủy tinh" thấp nên tốc độ gia nhiệt 0,1 - 0,150C/ phút thích hợp với thiết bị đông khô [19], [43], [44], [49]

c) Ưu nhược điểm và phạm vi ứng dụng của phương pháp đông khô

Hiện nay, nhiều nhà sản xuất dược phẩm trên thế giới chú ý nghiên cứu công nghệ sản xuất các chế phẩm đông khô dùng theo đường tiêm và nhỏ mắt bởi những ưu điểm nổi bật của dạng bào chế này như:

Quá trình làm khô tiến hành ở nhiệt độ thấp, không qua giai đoạn lỏng trung gian nên có thể hạn chế được quá trình phân huỷ chất

Sản phẩm khô có diện tích bề mặt riêng lớn do đó sẽ nhanh chóng hoà tan trở lại trong dung môi khi sử dụng

Thuốc được phân liều ở dạng dung dịch nên dễ dàng đạt được yêu cầu đồng nhất về hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm

Dung dịch có thể tiệt khuẩn bằng phương pháp lọc ngay trước khi đóng

lọ để đông khô do vậy đảm bảo sản phẩm vô khuẩn

Giảm quá trình oxy hoá dược chất vì sản phẩm được làm khô và đóng

lọ trong môi trường chân không hoặc trong dòng khí trơ nên hạn chế sự có mặt của oxy trong quá trình

Do các ưu điểm trên nên phương pháp đông khô được áp dụng với các dược chất dễ bị thuỷ phân [17], dược chất ít tan [36], dược chất nhạy cảm với nhiệt [32], [35], [38] và các thuốc cần dùng trong trường hợp khẩn cấp

Tuy nhiên, phương pháp đông khô có một vài hạn chế như: giá thành tương đối cao (do tiêu tốn nhiều thời gian và năng lượng); độ ổn định của thuốc ở trạng thái rắn thường phụ thuộc vào trạng thái vật lý của sản phẩm (kết tinh hay vô định hình), nếu tạo ra chất rắn vô định hình và dạng này không ổn định thì sẽ không tạo được sản phẩm như mong muốn; một số protein bị phá hủy bởi quá trình đông lạnh hoặc quá trình làm khô [4], [6], [9]

Trang 38

1.2.2 Thuốc tiêm đông khô

a) Khái niệm

Thuốc tiêm đông khô là thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn được pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được bào chế bằng phương pháp đông khô [4], [6], [9]

b) Thành phần

 Dƣợc chất

Cũng như các dạng thuốc khác, dược chất là thành phần chính trong thuốc tiêm, có tác dụng điều trị hay phòng bệnh Yêu cầu đối với dược chất nói riêng và các thành phần trong thuốc tiêm nói chung là phải có độ tinh khiết cao, đạt tiêu chuẩn của dược điển quy định dùng để pha thuốc tiêm Đồng thời để đảm bảo an toàn và hiệu lực của thuốc, dược chất cũng như chế phẩm thuốc tiêm phải ổn định về vật lý, hóa học và sinh học trong suốt thời hạn sử dụng Tuy vậy, một đặc điểm khá nổi bật của chế phẩm đông khô so với các dạng bào chế khác là các dược chất trong các chế phẩm này thường là dạng kém bền với nhiệt, dễ bị thủy phân hoặc ít tan [44], [55]

 Dung môi

Dung môi chủ yếu dùng để pha thuốc tiêm đông khô là nước cất pha tiêm Tuy nhiên, với các dược chất ít tan hay không ổn định trong môi trường nước, có thể sử dụng một số dung môi đồng tan với nước như ethanol, alcol benzylic, DMSO, tert - butanol [19], [50] Hỗn hợp dung môi tert - butanol

và nước (20:80) thường được dùng để tăng nhanh tốc độ hòa tan trở lại của bột đông khô vì nó tạo ra bề mặt tiếp xúc lớn sau quá trình đông khô, mặt khác tert - butanol còn có tác dụng sát khuẩn do vậy đảm bảo độ vô khuẩn cho thuốc tiêm đông khô [32], [37], [39], [60]

 Các tá dƣợc

Để cải thiện hình thức, độ tan, hiệu quả điều trị, đảm bảo độ ổn định

Trang 39

suốt quá trình bào chế và quá trình bảo quản, thường sử dụng một số tá dược trong thành phần [44]

+ Tá dược độn (tạo khối)

Dược chất trong chế phẩm đông khô thường dùng ở mức liều rất nhỏ không tạo được bánh đông khô có hình dạng xác định, vì vậy cần dùng tá dược độn như manitol, glycin, lactose để tạo ra khuôn cho dược chất phân tán [13], [29], [61]

Trong một số trường hợp, tá dược độn còn được lựa chọn sao cho đảm nhiệm được thêm một số vai trò khác như làm tăng nhiệt độ phá vỡ cấu trúc bánh thuốc và do vậy có thể tăng nhiệt độ sấy, rút ngắn chu trình mà vẫn đảm bảo được hình dạng bánh thuốc, giúp ổn định hình thức chế phẩm trong quá trình sấy (ví dụ như: dextran, tinh bột biến tính, gelatin) hoặc tạo ra mạng tinh thể mang dược chất tồn tại ở dạng vô định hình và do vậy sản phẩm vừa có hình thức đẹp, dễ sấy khô và dễ hòa tan trở lại (ví dụ như: manitol, glycin…) [18], [44], [62]

+ Hệ đệm

Hệ đệm được sử dụng để ổn định pH của chế phẩm đông khô Việc lựa chọn hệ đệm trong phương pháp đông khô phải được cân nhắc vì chính các hệ đệm cũng là đối tượng có thể kết tinh trong quá trình đông lạnh và làm thay đổi pH đáng kể Có thể khắc phục hiện tượng này bằng cách sử dụng hệ đệm với nồng độ thấp, hệ đệm làm thay đổi pH tối thiểu trong giai đoạn đông lạnh như đệm citrat và histidin [19], [40], [44]

Trang 40

không ion hóa, phổ biến nhất là Tween 80, với nồng độ 0,01 - 0,1% [44] Có tác giả kết hợpTween 80 với saccarose [65]

+ Chất bảo vệ

Trong công thức các chế phẩm đông khô nói chung và đặc biệt là các chế phẩm đông khô protein cần có thêm các chất bảo vệ để duy trì độ ổn định vật lý và hóa học, sinh học của chế phẩm Như trên đã đề cập, hệ đệm và chất diện hoạt cũng đóng vai trò bảo vệ chế phẩm [36], nhưng đặc biệt còn phải kể đến các chất chống oxy hóa, chất ổn định quá trình đông lạnh, làm khô và bảo quản [41], [44], [46]

++ Chất chống oxy hóa

So với các dạng bào chế khác, dạng thuốc đông khô được coi là ít tiếp xúc với oxy bởi quá trình làm khô và đậy nút đều thực hiện trong môi trường chân không hoặc khí trơ Tuy nhiên không thể loại trừ hoàn toàn oxy từ khi còn ở dạng dung dịch (kể cả khi đóng thuốc vào lọ có sục khí trơ) Do vậy vẫn có oxy tồn tại trong dung dịch chất tan vô định hình sau giai đoạn đông lạnh và không thể loại bỏ hoàn toàn trong giai đoạn làm khô Bởi vậy các chất chống oxy hóa như acid ascorbic, L - cystein , chất tạo phức với kim lọai như natri edetat, acid citric, vẫn cần sử dụng trong một số trường hợp [44]

++ Chất ổn định giai đoạn đông lạnh

Nếu sự phá hủy dược chất chỉ xảy ra ở giai đoạn đông lạnh và việc thay đổi các thông số kỹ thuật trong giai đoạn này không giải quyết được vấn đề thì cần phải tìm một chất ổn định giai đoạn đông lạnh thích hợp: nếu do sự kết

tụ, cần sử dụng chất diện hoạt không ion hóa Nếu thay đổi pH do hệ đệm bị kết tinh, ngoài cách giảm nồng độ hệ đệm hoặc thay hệ đệm khác, còn có thể thêm một tá dược (ví dụ saccarose hoặc trehalose) để cản trở sự kết tinh hệ đệm [23] Ngoài ra, một số chất tan, ví dụ như các acid amin, đường đôi, polyol (polyethylen glycol) và một số nhóm chất khác có tác dụng tăng độ ổn

Định dạng
Số trang	428
Dung lượng	3,92 MB