QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC Ở GAN

QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC 2.1 Khái niệm [1] Chuyển hóa metabolism hay còn gọi là sinh chuyển hóa biotrans- formation đối với thuốc là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ

MỤC LỤC

CHUYỂN HÓA THUỐC 2

I SƠ LƯỢC VỀ GAN 2

1.1 GAN ĐƯỢC CẤU TẠO NHƯ THẾ NÀO? 2

1.2 GAN THỰC HIỆN CÁC NHIỆM VỤ GÌ TRONG CƠ THỂ? 3

II QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC 6

2.1 KHÁI NIỆM 6

2.2 C ÁC PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA THUỐC 7

2.2.1 Các phản ứng chuyển hóa phase I 7

2.2.1.1 Phản ứng oxy hóa 7

a) Phản ứng oxy hóa có xúc tác cytocrom P450 7

b) Phản ứng oxi hóa không có sự xúc tác của cytocrom P450 10

2.2.1.2 Phản ứng khử 12

2.2.1.3 Phản ứng thủy phân 13

2.2.1.4 Phản ứng hydrat hóa 13

2.2.1.5 Ý nghĩa của quá trình chuyển hóa phase I 14

2.2.2 Phản ứng chuyển hóa phase II 14

2.2.2.1 Phản ứng liên hợp với acide glucuronic 15

2.2.2.2 Phản ứng liên hợp với glycin 16

2.2.2.3 Phản ứng liên hợp với sulfat 16

2.2.2.4 Phản ứng liên hợp glutathione 17

2.2.2.5 Phản ứng acetyl hóa 17

2.2.2.6 Phản ứng metyl hóa 18

2.2.2.7 Phản ứng liên hợp acid béo 18

2.2.2.8 Ý nghĩa của các phản ứng phase II 18

2.3 C ÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC 18

2.3.1 Tuổi 18

2.3.2 Di truyền 19

2.3.3 Yếu tố ngoại lai 19

2.3.4 Yếu tố bệnh lý 19

2.4 Ý nghĩa chuyển hóa thuốc 20

III CẢM ỨNG ENZYME VÀ ỨC CHẾ ENZYME 21

3.1 CẢM ỨNG ENZYME 21

3.2 ỨC CHẾ ENZYME 21

IV ỨNG DỤNG SỬ DỤNG THUỐC CHO NGƯỜI BỊ SUY GAN 22

TÀI LIỆU THAM KHẢO: 24

CHUYỂN HÓA THUỐC

I SƠ LƯỢC VỀ GAN

1.1 GAN ĐƯỢC CẤU TẠO NHƯ THẾ NÀO? [4]

Hình 1.1 Cấu tạo của Gan

Gan là một cơ quan nằm ở phía bên phải ổ bụng Vì vậy, các bệnh lý về gan thường có triệu chứng đau ở vùng dưới sườn bên phải Nó là một tạng lớn nhất của cơ thể, nặng khoảng 1.500g, được chia thành hai thuỳ trái và phải Thuỳ phải to hơn thuỳ trái Phía trên, gan tiếp giáp với cơ hoành, phía dưới là ruột non và ruột già Phía trước bên phải tiếp giáp với dạ dày, phía sau bên phải là thận phải Mặt dưới gan có túi mật Khi ăn thức ăn có nhiều dầu mỡ, túi mật sẽ co bóp để tống mật xuống ruột giúp tiêu hoá chất béo

Hầu như tất cả các cơ quan trong cơ thể như thận, não… đều nhận máu trực tiếp từ tim Duy nhất chỉ có gan, do có một nhiệm vụ quan trọng trong việc chế biến những chất những chất dinh dưỡng cần thiết cho cơ thể cho nên gan vừa nhận máu từ tim thông qua động mạch gan, lại vừa nhận máu trực tiếp từ đường tiêu hoá thông qua 1 động mạch lớn gọi là tỉnh mạch cửa Chính vì nằm ở vị trí “chiến lược” này, các chất dinh dưỡng trong thức ăn được hấp thụ từ ruột sẽ đi qua gan để được biến đổi thành các chất cần thiết cho cơ thể Đồng thời các độc chất từ đường tiêu hoá cũng phải qua gan để được lọc và khử độc Tỉnh mạch của cung cấp khoảng 80% tổng lượng máu tới gan 20% máu còn lại chuyên chở dưỡng khí oxy cần thiết cho hoạt động của gan là do động mạch gan cung cấp Khi đến

gan, hai dòng máu này cùng đổ vào các cấu trúc đặt biệt trong gan gọi là xoang mạch máu Từ các xoang mạch này, các chất trong máu được thấm nhập vào trong tế bào gan và ngược lại, các chất từ tế bào gan cũng được thấm nhập trở lại vào trong máu Thông qua quá trình trao đổi này, tế bào gan thực hiện các nhiệm vụ của mình Sau đó, máu từ các xoang mạch sẽ tập trung đổ vào các tĩnh mạch gan Từ tĩnh mạch gan, máu lại tiếp tục đổ vào tĩnh mạch chủ dưới để cuối cùng trở về tim

Gan của một người bình thường có khoảng 100 tỷ tế bào Khi xem dưới kính hiển vi, người ta thấy gan được tạo nên từ nhiều tiểu thuỳ gan có hình lục giác là tĩnh mạch trung tâm, nơi hội tụ các dãy tế bào gan Đầu kia của dãy tế bào gan là khoang cửa, nơi chứa các nhánh của tĩnh mạch cửa, động mạch gan và ống mật Ở giữa các dãy tế bào gan là các cấu trúc xoang mạch dẫn lưu máu từ khoang cửa đi đến tĩnh trung tâm Các dãy tế bào gan này lại xếp chồng lên nhau thành từng lớp Giữa 2 tế bào trên và dưới là các đường rãnh chứa dịch mật do gan tiết ra cùng với các chất được thải qua mật Mật chảy theo các đường rãnh này đến đổ vào các ống mật ở khoang cửa, rồi vào những ống mật lớn hơn Sau đó, mật tiếp tục đi vào ống gan trái, ống gan phải, xuống ống mật chủ và cuối cùng đến ruột non qua một lỗ mở gọi là cơ vòng Oddi

1.2 GAN THỰC HIỆN CÁC NHIỆM VỤ GÌ TRONG CƠ THỂ?

Hiện nay, người ta đã biết gan thực hiện hàng ngàn nhiệm vụ khác nhau trong cơ thể

Hình 1.2 Gan có vai trò như một nhà máy chuyển hóa năng lượng hóa học

Gan thường được ví như một “nhà máy năng lượng hoá học” vì nó có khả năng chế biến mọi thứ mà chúng ta ăn vào, hít vào hoặc những chất được hấp thụ qua da Gan còn biến đổi một số chất do chính cơ thể tiết ra ví dụ như các nội tiết tố Chức năng biến đổi của chất

gan còn được gọi là chức năng chuyển hoá Chức năng này rất phức tạp và đa dạng với hàng ngàn phản ứng sinh hoá được xảy ra từng giây từng phút

Chất đường (glucid) là thành phần chính có trong cơm, gạo, bánh mì… đó là chất cung cấp năng lượng chủ yếu giúp cơ thể chúng ta tiến hành mọi hoạt động như đi đứng, suy nghĩ, nói năng… Sauk hi ăn, chất đường được các men tiêu hoá ở dạ dày và ruột biến thành những chất đơn giản hơn, ví dụ như chất glucose để dễ dàng ngắm được vào trong máu Tế bào gan sẽ tiếp nhận glucose và biến chúng thành một dạng đường dự trữ ở gan gọi là glucogen Gan giống như một nhà kho dự trữ đường, khi lượng đường trong máu bắt đầu giảm, thì nhà kho này sẽ chế biến glycogen thành glucose để đưa vào máu trở lại Nhờ vào khả năng đó mà đường trong máu không bị lên quá cao hay xuống quá thấp Trong y học, người ta gọi đây là chức năng điều hoà đường huyết của gan Khi gan bị hư hại, bệnh nhân rất dễ bị hạ đường huyết (lượng đường trong máu bị giảm thấp) và có thể dẫn đến bị tử vong

Chất đạm (protein) có trong thịt, cá, đậu hủ… Sau khi ăn vào, chất đạm từ thức ăn sẽ được men tiêu hoá ở dạ dày và ruột biến chúng thành những chất đơn giản hơn gọi là các acid amin để dễ dàng được hấp thu vào máu Khi các acid amin này đến gan, chúng sẽ được gan sử dụng để tổng hợp thành nhiều loại chất đạm quan trọng khác nhau cần thiết cho hoạt động của cơ thể Điều này cũng tương tự như một nhà máy có thể chế tạo, lắp ráp ra nhiều loại xe với nhiều kiểu dáng và chức năng khác nhau từ những mãnh kim loại ban đầu Sau đây là những chất đạm do gan sản xuất ra:

Chất albumin: chất này tạo ra áp lực keo của huyết tương Đó làm áp lực làm cho nước được giữ lại trong lòng mạch máu Khi gan bị suy yếu, nồng độ albumin trong máu giảm thấp cho nên áp lực keo cũng bị giảm theo Vì vậy, nước từ trong lòng mạch máu sẽ thoát

ra ngoài làm cho cơ thể bị sưng phù, thường thấy rõ là phù ở hai chân và nếu nước thấm vào trong ổ bụng sẽ đưa ra báng bụng hay còn gọi là cổ trướng Ngoài ra albumin còn hoạt động như những cổ xe chuyên chở các chất khác nhau đi khắp cơ thể ví dụ như albumin vận chuyển bilirubin gián tiếp trong máu để đi đến gan

Khi chúng ta bị những vết thương nhỏ như đứt tay chẳng hạn, thì gan chính là nơi sản xuất ra một số chất giúp cho máu có thể đông lại để bịt kín và làm cho vết thương ngưng chảy máu Đó là các chất prothrombin, fibrinogen và các yếu tố đông máu số V, VII, IX,

X Nếu gan bị hư hại, nó không sản xuất đủ các chất này, bệnh nhân sẽ dễ bị những vết bầm xanh tím trên da, nhất là khi tiêm chích hoặc bị va chạm dù là nhẹ Khi bị chảy máu, máu chảy rất lâu cầm có thể dẫn đến chết dù chỉ là một vết thương nhỏ Vì vậy, khi bị suy gan nặng, người ta không dám mổ xẻ và cũng hạn chế thực hiện các thủ thuật hay kỹ thuật có thể gây chảy máu cho bệnh nhân

Chức năng chuyển hoá chất mỡ: Chúng ta thường nghe nói đến cholesterol là một chất mỡ khi tăng cao có thể gây xơ cứng mạch máu Nhưng có ai biết rằng gan chính là nơi kiểm soát sự tạo ra và bài tiết chất cholesterol hay không? Cholesterol là thành phần chủ yếu của màng tế bào, tức là lớp vỏ bọc bên ngoài của mọi loại tế bào trong cơ thể Cholesterol cũng

là chất cần thiết để tạo ra những nội tiết tố giới tính và một số vitamin Để hoạt động của các tế bào được hoàn hảo, nồng độ cholesterol trong máu phải được duy trì ở một lượng thích hợp Khi dư thừa cholesterol, chất này có thể bị đọng lại và gây bệnh ở một số nơi như tim, mạch máu Lượng cholesterol nếu dư còn có thể tạo ra sỏi mật

Từng phút từng giây trong cơ thể con người đang diễn ra hàng ngàn các phản ứng hoá học Gan còn là nơi sản xuất những chất gọi là enzyme để xúc tác cho các phản ứng này xảy ra dễ dàng và hoàn chỉnh

Chức năng khử độc

Một trong những chức năng quan trọng của gan là lọc ra khỏi cơ thể những chất độc trong máu bằng cách biến đổi và khử độc chúng ra khỏi cơ thể qua đường mật hay đường tiểu… Chẳng hạn như trong quá trình biến đổi chất đạm, cơ thể thường xuyên tạo ra một chất độc, đó là ammoniac (NH3) Gan đảm nhiệm việc khử độc chất này bằng cách biến đổi nó thành chất ure để thải qua nước tiểu Khi nhiệm vụ này của gan bị trục trặc, lượng amoniac sẽ tăng cao trong máu làm ảnh hưởng đến trí não của bệnh nhân như gây mất ngủ, thay đổi tính tình, lú lẩn rồi hôn mê… mà người ta gọi là bị hôn mê gan Gan còn lọc ra khỏi máu các chất độc như rượu, thuốc men và các hoá chất khác khi đưa vào cơ thể bằng đường uống, hoặc hít vào, hoặc ngấm qua da Nhiều loại thuốc cần phải thận trọng về liều lượng như thuốc an thần, thuốc ngủ, thuốc ngừa thai và ngay cả các thuốc giảm đau thông thường khi được sử dụng cho bệnh nhân có bệnh về gan

Chức năng bài tiết

Tế bào gan liên tục bài tiết ra dịch mật Dịch mật có nhiều chất nhưng có hai thành phần quan trọng:

Muối mật là chất giúp cho chất mỡ khi ăn vào có thể tan được trong nước Điều này sẽ giúp cho quá trình tiêu hoá và hấp thu chất mỡ được tốt hơn Nếu không có muối mật, có thể 40% chất béo sẽ không được hấp thụ Ngoài vai trò giúp hấp thu chất béo, muối mật còn giúp hấp thu những vitamin tan trong mỡ như vitamin A, D, E, K Khi mật bị tắc, không xuống được ruột, chất mỡ trong ruột không tiêu hoá được có thể gây tiêu chảy Thiếu các vitamin tan trong mỡ ví dụ như vitamin K, sẽ làm cho máu khó đông lại và dễ gây ra chảy máu kéo dài vì vitamin K giúp cho gan tạo ra những chất làm đông máu Một số bệnh nhân bị bệnh gan hay bị ngứa là do muối mật đọng lại ở dưới da

Sắc tố mật: gan không những bài tiết các chất được sản xuất từ gan mà còn bài tiết những chất được tạo ra từ nơi khác Một trong những chất này là bilirulin hay còn gọi là sắc tố mật Bilirulin là một sản phẩm biến đổi từ hemoglobin Hồng cầu trong máu sống đến khoảng 120 ngày thì già đi rồi chết, màng của hồng cầu sẽ bị vỡ ra Chất hemoglobin trong hồng cầu được phóng thích ra và biến đổi qua nhiều giai đoạn và cuối cùng thành một chất có màu vàng được gọi là sắc tố mật hay bilirubin Bilirubin được tạo từ hemoglobin là dạng không tan trong nước nhưng tan được trong mỡ và được gọi là bilirubin gián tiếp Bilirubin gián tiếp khi đến gan sẽ kết hợp với acid glucuronic để trở thành bilirubin trực tiếp có thể hoà tan được trong nước Bilirubin trực tiếp được bài tiết qua đường mật để đi xuống ruột non, một phần theo phân ra ngoài làm cho phân có màu vàng; một phần khác

sẽ từ ruột non ngấm trở lại vào máu, thải qua nước tiểu nên cũng làm cho nước tiểu có màu vàng Vì vậy, khi gan bị hư hại do viêm gan, xơ gan hoặc khi đường mật bị tắt nghẽn, chất mật không xuống được ruột, ứ lại trong gan và tràn vào trong máu gây ra vàng da vàng mắt Do bilirubin trực tiếp cũng được tăng thải qua nước tiểu nên làm cho nước tiểu sậm màu như màu nước trà đậm Ngoài ra, khi có tắc mật, bilirubin trong mật không xuống được ruột nên phân sẽ có màu trắng bạc như màu phân cò Một nguyên nhân khác có thể gây ra vàng da, đó là bệnh huyết tán, nghĩa là các bệnh làm cho hồng cầu bị vỡ ra nhiều hơn bình thường Khi đó, hemoglobin được phóng thích ra nhiều hơn, vượt quá khả năng đào thải của gan Tuy vậy, tình trạng vàng da này không phải do bệnh gan

Các chức năng khác của gan:

Chức năng chuyển hoá thuốc men:

Các thuốc men dù dùng qua đường uống hay tiêm chích hoặc bôi qua da, cuối cùng cũng sẽ đến gan để được biến đổi và được đào thải một phần qua đường mật Khi gan bị hư hại, chức năng này cũng bị ảnh hưởng, cho nên một số thuốc sẽ bị tích tụ nhiều hơn và lâu hơn, có thể gây độc cho cơ thể Vì vậy, phải hết sức thận trọng khi dùng bất kỳ một loại thuốc nào nếu bệnh nhân có bệnh về gan

Tích trữ vitamin: gan có khả năng tích trữ nhiều loại vitamin, nhiều nhất là vitamin A Đó là loại vitamin giúp cho mắt có thể nhìn rõ vào ban đêm Lượng vitamin A dự trữ ở gan có thể dùng trong 1 – 2 năm Ngoài ra, gan còn dự trữ vitamin D, B12…

II QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC

2.1 Khái niệm [1]

Chuyển hóa (metabolism) hay còn gọi là sinh chuyển hóa (biotrans- formation) đối với thuốc là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzyme tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa (metabolite)

Chất chuyển hóa là các chất trung gian và là sản phẩm của quá trình chuyển hóa Khái niệm chất chuyển hóa thường chỉ giới hạn trong khuôn khổ các tiểu phân tử Các chất chuyển hóa có nhiều chức năng quan trọng, như làm nhiên liệu, làm cấu trúc, là tín hiệu, kích thích và ức chế lên hoạt động của các enzym (thường đóng vai trò là cofactor của chúng), bảo vệ khỏi và tương tác với các sinh vật khác (như các sắc tố sinh học, chất có mùi, và các pheromone) Chất chuyển hóa tiên phát thì có liên quan trực tiếp đến sự tăng trưởng, phát triển và sinh sản bình thường Ancol là một ví dụ về chất chuyển hóa tiên phát được sản xuất với lượng lớn trong công nghiệp vi sinh học Chất chuyển hóa thứ phát thì không tham gia trực tiếp vào các quá trình trên, nhưng chúng thường có vai trò quan trọng trong sinh thái học Ví dụ như các chất kháng sinh và các sắc tố các resin và các terpen v.v Một vài chất kháng sinh được tạo nên từ các chất chuyển hóa tiên phát Ví dụ như actinomycin được tổng hợp từ tiền chất ban đầu là tryptophan

Trừ một số ít thuốc sau khi vào cơ thể không bị biến đổi, được thải trừ nguyên vẹn như các chất vô cơ thân nước, strychnine, các kháng sinh nhóm aminoglycosid…., còn phần

lớn các thuốc đều bị chuyển hóa trước khi thải trừ Chuyển hóa thuốc có thể xảy ra ở thận, phổi, lách, máu,…., nhưng chủ yếu xảy ra ở gan

Mục đích của sự chuyển hóa

Mục đích của sự chuyển hóa là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể Nhưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể Muốn thải trừ, cơ thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân) Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm Bản chất của sự chuyển hóa

Bản chất của chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi thuốc trong cơ thể từ không phân cực thành phân cực hoặc từ phân cực yếu thành phân cực mạnh để dễ đào thải (dạng phân cực ít tan trong lipid nên không được tái hấp thu ở tế bào ống thận)

2.2 Các phản ứng chuyển hóa thuốc [1], [2], [6], [7], [8], [9]

Các phản ứng chuyển hóa thuốc được chia thành hai phase

2.2.1 Các phản ứng chuyển hóa phase I

Phase I hay còn được gọi là phase giáng hóa, là quá trình bao gồm các phản ứng oxy hóa, phản ứng thủy phân, phản ứng khử Đôi khi phase I là điều kiện để thực hiện phase II

2.2.1.1 Phản ứng oxy hóa

a) Phản ứng oxy hóa có xúc tác cytocrom P450

Phản ứng oxy hóa là phản ứng phổ biến và quan trọng nhất không những chỉ đối với những chất ngoại lai mà ngay cả đối với một số chất sinh lý của cơ thể testoteron, cortison…Những phản ứng này được xúc tác bởi các emzym oxy hóa (mixed function oxidase enzyme – mfO) có trong lưới nội mô nhẵn của gan được gọi là cytochrom P450(Cyt-P450)

Enzym cytochrome P450 là rất cần thiết cho sự trao đổi chất của nhiều loại thuốc, với hai enzyme quan trọng nhất là CYP3A4 và CYP2D6 Nó chụi trách nhiệm phân hủy và loại bỏ một lượng lớn nhất các thuốc bao gồm hầu hết các thuốc PI và NNRTI Enzym cytochrome P450 (CYP450) là rất cần thiết cho việc sản xuất cholesterol, steroid, prostacyclins, và thromboxan A 2. Nó cũng cần thiết cho việc giải độc và sự trao đổi chất của thuốc CYP450 enzyme được đặt tên như vậy bởi vì chúng liên kết với màng trong tế bào (cyto) và chứa một sắc tố heme (chrome và P) có thể hấp thụ ánh sáng ở bước sóng

450 nm khi tiếp xúc với khí carbon monoxide Hiện có hơn 50 CYP450 enzyme, nhưng CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 và CYP3A5 enzym ,chuyển hóa 90 phần trăm thuốc Những enzyme này được sản sinh chủ yếu trong gan, nhưng chúng cũng

có mặt trong ruột non, phổi, nhau thai, và thận

Thuốc tương tác với các hệ thống CYP450 theo nhiều cách Thuốc có thể được chuyển hóa bởi chỉ một enzyme CYP450 (ví dụ, metoprolol bởi CYP2D6) hoặc nhiều enzym (ví dụ như warfarin [Coumadin] bởi CYP1A2, CYP2D6, và CYP3A4) Các thuốc ảnh hưởng lên CYP450 được phân chia hoặc là chất cảm ứng hoặc là chất ức chế Mức độ mà một chất ức chế ảnh hưởng đến sự trao đổi chất của thuốc phụ thuộc vào các yếu tố như liều lượng

và khả năng của các chất ức chế để liên kết với các enzyme Ví dụ, sertraline (Zoloft) được coi là một chất ức chế nhẹ CYP2D6 ở liều 50 mg, nhưng nếu tăng liều đến 200 mg, nó trở thành một chất ức chế mạnh, hiệu ứng ức chế thường xảy ra ngay lập tức

Phản ứng xảy ra theo nhiều bước:

Cơ chất( thuốc, MH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt- P450( Fe3+) tạo thành phức hợp MH- P450(Fe3+)

Phức hợp MH – P450(Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành MH – P450( Fe2+)

Phức hợp MH – P450(Fe2+) phản ứng với 1 phân tử Oxy và một electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa

Cuối cùng, 1 nguyên tử Oxy được giải phóng tạo H2O, nguyên tử Oxy thứ 2 sẽ oxy hóa

cơ chất MH thành MOH và Cyt – P450 được tái tạo

Các phản ứng oxy hóa rất đa dạng, trong đó có một số loại phản ứng thường gặp hơn (bảng 2.1)

Bảng 2.1 Một số loại phản ứng oxy hóa

Loại phản ứng Ví dụ minh họa

Hydroxyl hóa

nhân thơm

Hydroxyl hóa nhân thơm của lignocaine

Hydroxyl hóa

ở mạch thẳng

hydroxyl hóa của pentobarbitone

S-demethyl hóa

S-demethyl hóa của S-methylthiopurine

Oxy hóa ở N

Qúa trình oxy hóa ở N của 3-methylpyridine

Oxy hóa ở S

Quá trình oxt hóa ở S của chlorpromazine

Qúa trình dehalogen hóa của halothane

b) Phản ứng oxi hóa không có sự xúc tác của cytocrom P450

Một số enzyme trong cơ thể không liên quan đến cytochrome P450 có thể bị oxy hoá

thuốc bao gồm: Alcohol dehydrogenase, Aldehyde dehydrogenase, Xanthine oxidase Amine oxidases, Aromatases, Alkylhydrazine oxidase

Alcohol dehydrogenase Enzyme này xúc tác cho quá trình oxy hóa của rượu

thành aldehyde tương ứng Enzyme này sử dụng NAD+

Hình 2.1 Qúa trình oxy hóa của ethanol bởi alcohol dehydrogenase

Xanthine oxidase Enzyme này sẽ chuyển hóa thuốc chứa xanthine, ví dụ caffeine, theophylline và theobromine, và purine với dẫn xuất acid uric tương ứng

Hình 2.2 Qúa trình oxy hóa của theophylline

Oxidase amin Nhóm các enzyme có thể được chia thành monoamine oxidase (chịu trách nhiệm cho sự trao đổi chất của catecholamine nội sinh), diamine oxidase và các flavoprotein N-oxidase và N-hydroxylases Monoamine oxidase chuyển hóa amin ngoại sinh trong chế độ ăn uống, ví dụ như tyramine (tìm thấy trong pho mát, vv) để aldehyde tương ứng và được tìm thấy trong ty thể, ở đầu dây thần kinh và trong gan Diamine oxidase

là chủ yếu liên quan đến sự trao đổi chất nội sinh, trong khi N-oxidase có tầm quan trọng trong sự chuyển hóa của thuốc, ví dụ như imipramine

Hình 2.3 Qúa trình oxy hóa ỏ N của imipramine

Aromatases Xenobiotics có chứa một nhóm axit cyclohexanecarboxylic có thể được chuyển đổi thành các axit benzoic tương ứng bởi các enzyme gan và thận

Hình 2.4 Qúa trình aroma hóa của cyclohexanecarboxylic acid CoA

Alkylhydrazine oxidase Carbidopa có thể được chuyển đổi sang 2-methyl-30,40-di-

axit propionic-hydroxyphenyl bởi quá trình oxy hóa của nhóm chức nitơ và sự phân hủy của các sản phẩm trung gian

Hình 2.5 Qúa trình oxy hóa của carbidopa

2.2.1.2 Phản ứng khử

Phản ứng khử xảy ra dưới sự ảnh hưởng của nhiều loại enzyme, coenzyme như NADH, NADHP… Các enzym này xúc tác cho quá trình khử các chất có chứa nhóm aldehyde, keton thành alcol

Đặc biệt enzym nitroreductase trong lưới nội mô gan có tác dụng xúc tác cho các phản ứng khử các chất có nhóm nitro ở nhân thơm thành amin tương ứng Ngoài ra các enzym trên còn có các enzym xúc tác cho quá trình khử như nitro phenol reductase, alcol dehydrogenase

Bảng 2.2 Một số phản ứng khử

Loại phản ứng Công thức Chất đại diện

Khử aldehyde R-CHO  R-CH2-OH Cloralhydrat

Khử nitro R-C6H5-NO2  R-C6H5-NH2 Chloramphenicol

Khử cacbonyl R1R2C=O  R1R2C-OH Acetohexamid