tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản, bệnh viện phụ sản trung ương

đặt vấn đề Louise Brown - đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bước đột phá trong điều trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng được làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp vợ chồng vô sinh. Kỹ thuật này ngày càng phát triển nhanh chóng và không ngừng được hoàn thiện ở nhiều nước trên thế giới [24]. Song song với sự phát triển vượt bậc của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm là các kỹ thuật liên quan, đặc biệt là kích thích buồng trứng - mét trong những tiến bộ chính trong điều trị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20. Với sự phát triển của các thuốc kích buồng trứng và các phác đồ kích thích buồng trứng, kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng được cải thiện. Nếu nh kích thích buồng trứng thành công có mang mét ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản thì đáp ứng kém với kích thích buồng trứng đang là một khó khăn trong thô tinh trong ống nghiệm [19]. Khả năng đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin giảm dần khi tuổi bệnh nhân càng tăng lên. Tuy nhiên, chóng ta vẫn quan sát thấy một tình trạng không đáp ứng với gonadotropin trên bệnh nhân trẻ tuổi. Bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng không phải là nhóm đông nhất [19]. Việc tiên đoán chính xác những bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng có thể gióp cho thầy thuốc thay đổi chế độ kích thích buồng trứng phù hợp nhằm đạt kết quả tối ưu nhất [43]. Vì vậy, việc tìm hiểu đặc điểm và các yếu tố liên quan của nhóm bệnh nhân này góp phần quan trọng trong việc xây dựng phác đồ điều trị và tiên lượng về khả năng thành công của chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm. 1 Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Phụ sản Trung ương” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương. 2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng, tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ có thai của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém. 2 Chương 1 Tổng quan 1.1. Định nghĩa, tình hình và nguyên nhân vô sinh 1.1.1. Định nghĩa vô sinh Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp Ýt nhất phải 2 lần mỗi tuần. Đối với những phụ nữ trên 35 tuổi thì chỉ tính thời gian là 6 tháng [12], [14]. Đối với những trường hợp trong đó nguyên nhân VS đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra. Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là trong tiền sử đã từng có thai Ýt nhất một lần. VS nữ là VS có nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, VS nam là VS có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng. VS không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện được nguyên nhân nào khả dĩ giải thích được [12], [14]. 1.1.2. Tình hình và nguyên nhân vô sinh * Trên thế giới Tuỳ từng nước, tỷ lệ VS thay đổi từ 10 - 18%, đột xuất có nơi lên tới 40%. Về nguyên nhân VS theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 1985, có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó VS nữ 40%, VS nam 40% và do cả hai là 20% [12], [14]. 3 Các nguyên nhân chính gây nên tình trạng VS nữ là do rối loạn phóng noãn (30%); rối loạn chức năng của vòi TC (30%). Rối loạn chức năng của vòi TC xảy ra do dính vòi TC sau viêm nhiễm. Nhiễm khuẩn lậu cầu và Chlamydia Trachomatis là nguyên nhân chính gây nên những rối loạn này. Một số nguyên nhân khác gây nên VS là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu, các kháng thể kháng tinh trùng và một yếu tố khác chưa được biết tới [3]. Nguyên nhân chính dẫn đến VS nam là suy giảm sinh tinh có thể do di truyền, hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ở thừng tinh xuất hiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đường sinh dục [3]. Theo tác giả Aribary (1995) VS nam có tinh dịch đồ bất thường khoảng 35,2% [25]. * Ở Việt Nam Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982, VS chiếm 13% [12]. Theo nghiên cứu (NC) của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện Bảo vệ Bà mẹ trẻ sơ sinh trong các năm 1993 - 1997 trên 1000 trường hợp vô sinh có đầy đủ các xét nghiệm thăm dò về độ thông đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng, thống kê tỷ lệ VS nữ chiếm 54,4%, VS nam chiếm 35,6% và không rõ nguyên nhân 10% [12]. Trong sè VS nữ theo tác giả, nguyên nhân do tắc vòi TC là 46,7%. NC của Phạm Như Thảo (2003) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương cho thấy nguyên nhân VS nữ do tắc vòi TC là 58,6% [20]. Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến VS nam là do rối loạn sinh tinh [6]. Theo Trần Đức Phấn (2001) trong số các cặp vợ chồng VS có 44% có tinh dịch đồ bất thường [16]. Theo Phạm Như Thảo (2003), 58,4% các cặp vợ chồng VS có tinh dịch đồ bất thường [20]. 4 1.2. Vai trò của trục: vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [1]. 1.2.1. Vùng dưới đồi Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormon giải phóng FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH được giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giê GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút [5]. Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết FSH và LH theo cơ chế: gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của gonadotropin [51]. Khi sử dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống. Vì vậy, thiếu GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều không được bài tiết [58], [59]. 1.2.2. Tuyến yên Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm. Tuyến yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau đó là thùy trước và thùy sau [5]. 5 Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH [5], [39]. Mỗi hormon mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: * FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ của nang noãn. * LH: Có tác dụng: - Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành. - Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn. - Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể. - Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesteron và tiếp tục bài tiết estrogen. 1.2.3. Buồng trứng Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng nằm ở 2 hố chậu. BT có rất nhiều nang noãn, số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 400.000 nang. Trong suốt thời kỳ sinh sản chỉ có khoảng 400 - 500 nang phát triển tới trưởng thành và phóng noãn hàng tháng, số còn lại bị thoái hoá [3], [5], [51]. BT hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon hướng sinh dục FSH và LH. Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục. 6 * Chức năng ngoại tiết (sinh noãn) Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín có đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm. Dưới tác dụng của LH nang noãn chín phóng ra 1 noãn chín có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt [2], [3]. * Chức năng nội tiết (chế tiết hormon sinh dục) BT chế tiết ra 3 hormon chính: estrogen, progesteron và androgen là các hormon sinh dục có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục. Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra. Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra. Các tế bào rốn của BT chế tiết androgen. Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [2], [5], [30]. 1.3. Sự phát triển nang noãn và sự trưởng thành của noãn Sự phát triển và trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành của nang noãn trong BT của một người phụ nữ [23]. 1.3.1. Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội 7 ca mt nang noón (dominance), s thoỏi hoỏ ca nang noón (atresia) v s phúng noón (ovulation) [3], [23]. Quỏ trỡnh ny bt u t s phỏt trin ca nang noón nguyờn thu (primordial follicle), qua cỏc giai on nang noón s cp (preantral follicle), nang noón th cp (antral follicle) v nang trc phúng noón (Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hỡnh 1.1). Một chu k phỏt trin nang noón trung bỡnh kộo di 85 ngy (khong 3 chu k kinh) v thụng thng ch cú mt nang trng thnh v phúng noón trong mi chu k kinh [3], [15], [23]. Hỡnh 1.1. S phỏt trin ca nang noón trong chu k kinh nguyt [23] * Cu trỳc ca nang noón trng thnh - T bo v ngoi (Theca externa cells) - T bo v trong (Theca interna cells) - H thng li mao mch (Capillary network) - Mng ỏy (Basement membrane) - Cỏc lp t bo ht (Granulosa cells) 8 Các lớp tế bào hạt Noãn Các lớp tế bào hạt quanh noãn Khoang chứa dịch Màng đáy Tế bào vỏ trong Tế bào vỏ ngoài - Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid) - Noãn (Oocyte) - Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells) 1.3.2. Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis) Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn: - Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục. - Sù gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân. - Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân. - Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn. * Cấu trúc của noãn Giai đoạn trước khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân tương đối to. Nhân này được gọi là nang mầm. Noãn bào được bao quanh bởi lớp trong suốt gọi là vùng trong suốt. Lớp tế bào hạt bao quanh vùng trong suốt và tạo thành các tia nhánh ăn sâu vào noãn bào, đó là đường vận chuyển thông tin và cung cấp chất dinh dưỡng [3]. Noãn bào được bao bọc bởi một màng huyết tương. Màng này có nhiều phần kéo dài ra tạo thành những vi lông mao. Dưới lớp màng tế bào là lớp hạt có vai trò là một cơ quan nội bào bao vòng quanh [3]. Trong giai đoạn chín, các tia nhánh từ tế bào hạt thu lại do đó noãn có thể phát triển thêm. Nang mầm biến mất, là bắt đầu noãn bào chín muồi. Ngay trước khi noãn bào I được giải phóng ra khái nang noãn, nhân của nó 9 được phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất được tách khỏi nhân. Sau đó noãn bào I trở thành noãn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm sắc thể. Vào cuối thời kỳ phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực cầu II ra ngoài để trở thành tiền nhân cái có 23 NST [3], [5]. 1.3.3. Sinh lý phóng noãn Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5) có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vượt trội) để chín. Trong số này có 10 nang được lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 6 - 8). Nhưng chỉ có một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành và chín rồi phóng noãn vào vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn). Còn các nang khác lâm vào tình trạng thoái hóa rồi teo đi [10]. Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành hoàng thể. Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 ± 2 ngày trước khi thoái triển và thấy kinh (có kinh nguyệt). Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngay cả trên cùng một người phụ nữ. Ước tính thời gian trung bình của phóng noãn là 34 – 38 giê sau sự khởi phát của đỉnh LH. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải được duy trì Ýt nhất trong 14 – 27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn. Thông thường đỉnh LH kéo dài 48 -50 giê. Các hiện tượng xẩy ra lúc phóng noãn: - Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng thể hóa của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesteron và prostaglandin bên trong nang. 10 [...]... phương pháp NC sẽ được công bố cho các đồng nghiệp - Các thông tin về bệnh nhân đều được giữ bí mật chỉ phục vụ cho NC - Danh sách bệnh nhân sẽ không công bố tên đầy đủ để đảm bảo bí mật theo đúng qui định của pháp luật hiện hành 36 Chương 3 kết quả nghiên cứu Qua nghiên cứu 160 hồ sơ bệnh án của BN đáp ứng kém với kích thích buồng trứng trong TTTON, xử lý số liệu thu được cho kết quả như sau: 3.1 đặc. .. liệu thu được cho kết quả như sau: 3.1 đặc điểm bệnh nhân đáp ứng kém với kích buồng trứng ≤ 35 > 35 48,7% 51,3% 78 82 Biểu đồ 3.1 Tuổi bệnh nhân Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 35,5 ± 5,5 tuổi, thấp nhất là 23 tuổi, cao nhất là 46 tuổi Nhóm BN ≤ 35 tuổi chiếm tỷ lệ 51,3% và nhóm BN > 35 tuổi chiếm tỷ lệ 48,7% Bảng 3.1 Phân loại vô sinh Loại vô sinh n Tỷ lệ % VS nguyên phát 70 43,7 VS... cứu trên các bệnh án của bệnh nhân đã được điều trị tại bệnh viện nên không có bất cứ can thiệp nào vào đối tượng NC - Đề cương đã được thông qua hội đồng đề cương của bộ môn Phụ sản và hội đồng Y đức của Bệnh viện - Chúng tôi cam kết tiến hành nghiên cứu này với tinh thần trung thực, thu thập số liệu một cách chính xác, bảo quản cẩn thận hồ sơ NC và đảm bảo bí mật các thông tin cá nhân của đối tượng... nhất cho các trường hợp đáp ứng kém và với phụ nữ lớn tuổi 24 * Một sè yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng kém với KTBT bao gồm: - Tuổi Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lượng đáp ứng của BT Tuổi càng cao thì dự trữ của BT càng giảm do đó đáp ứng với các thuốc KTBT giảm Theo Popovic ở Đan Mạch (2003) và Mathur ở Anh (2006) tuổi là yếu tố dự báo có ý nghĩa với liều FSH, sè nang noãn... một định nghĩa thống nhất nào về đáp ứng kém với KTBT ở trên thế giới [44] Theo Vương Thị Ngọc Lan, Hồ Mạnh Tường, Eldar thì đáp ứng kém với KTBT được xác định khi có Ýt hơn 5 nang noãn trưởng thành, nồng độ E2 trong máu thấp hay giảm rõ rệt sau khi tiêm hCG [9], [23], [37] Đáp ứng kém xảy ra ở 15 - 20% các chu kỳ KTBT [9] Đáp ứng kém với KTBT thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi, những người có tiền... kém khi KTBT Theo NC của Popovic cho rằng tình trạng hút thuốc lá là 1 yếu tố dự báo cả số nang noãn và số noãn thu được khi KTBT Phụ nữ không hút thuốc lá có số nang noãn và số noãn nhiều hơn so với phụ nữ hút thuốc lá khi KTBT [27] 29 Chương 2 đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu Hồ sơ của bệnh nhân TTTON được xác định đáp ứng kém với KTBT tại Trung tâm HTSS - BVPSTƯ năm... vùng tiểu khung, làm thay đổi giải phẫu Đặc biệt, các 25 phẫu thuật ở vòi TC và BT có thể làm giảm lưu lượng máu đến BT, làm mất phần tổ chức lành của BT do đó làm giảm dự trữ của BT, BT bị giảm chức năng, đáp ứng kém với KTBT Các NC của Demirol và Esinler tại Thổ Nhĩ Kỳ (2006) đã cho thấy rằng việc PT cắt bỏ nang LNMTC ở BT đã làm giảm đáp ứng của BT với KTBT: nhóm PT cắt bỏ nang LNMTC có thời gian... p = 0,22 Theo Vương Thị Ngọc Lan (2004), tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT tại bệnh viện Phụ sản Từ Dũ khoảng 22% [11] ε = 0,3: độ sai lệch kết quả tương đối Tính ra: n = 151,3 Chúng tôi chọn cỡ mẫu cho nghiên cứu là 160 2.2.3 Thu thập và xử lý số liệu 2.2.3.1 Phương tiện nghiên cứu Phiếu nghiên cứu: Bao gồm những thông tin cần thiết cho nghiên cứu sẽ được thiết kế để thu thập thông tin từ bệnh án: - Các... Cambridge [3] Tiêu chuẩn này cũng được áp dụng tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung ương - Noãn bào rất non: các tế bào gò mầm và tế bào vòng tia vẫn còn dày đặc xung quanh noãn Nếu noãn được phóng ra có thể thấy nhân to và túi mầm Thể cực chưa hình thành - Noãn bào non: các tế bào vòng tia vẫn còn bao dày đặc quanh noãn, bắt đầu có sự phát triển của gò mầm, thể cực chưa hình thành - Noãn bào... chủ động trong việc lên chương trình và sắp xếp bệnh nhân - Nhược: Do ức chế gần như hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng lượng FSH ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [22], [31] 1.5.2 Phác đồ ngắn - GnRHa được cho từ đầu CKKN kết hợp với FSH - Chỉ định: bệnh nhân lớn tuổi hoặc tiền sử đáp ứng kém với KTBT 15 - Ưu: ức chế tuyến yên Ýt hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng Ýt hơn PĐ . Tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Phụ sản Trung ương” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm của nhóm bệnh. nghĩa đặc biệt quan trọng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản thì đáp ứng kém với kích thích buồng trứng đang là một khó khăn trong thô tinh trong ống nghiệm [19]. Khả năng đáp ứng của buồng trứng với. bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương. 2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng, tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ có thai của nhóm