khóa luận nghiên cứu thực trạng tương tác thuốc tại Bệnh viện Đa khoa Trung Ương Thái Nguyên

Tương tác thuốc là vấn đề thường gặp trong điều trị và là một trong những nguyên nhân gây ra các phản ứng bất lợi của thuốc, bao gồm: xuất hiện độc tính hoặc phản ứng có hại trong quá trình sử dụng, thất bại điều trị, thậm chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Đặc biệt trong trạng thái đa bệnh lý, đa triệu chứng cần phải phối hợp nhiều loại thuốc đồng thời người bệnh càng có nguy cơ gặp tương tác thuốc hơn. Để kịp thời phát hiện, ngăn ngừa và xử trí tương tác thuốc, các bác sỹ và dược sỹ thường phải tra cứu thông tin trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) khác nhau như sách chuyên khảo, phần mềm, tra cứu trực tuyến, tuy nhiên việc này trong thực tế còn gặp nhiều khó khăn. Do các CSDL về tương tác thuốc thường không đồng nhất trong việc liệt kê tương tác và nhận định mức độ nghiêm trọng của các tương tác, khiến cán bộ y tế mất nhiều thời gian tra cứu các CSDL khác nhau, không phù hợp với thực tế vốn yêu cầu xử lý vấn đề một cách nhanh chóng. Trong nhiều trường hợp các CSDL đưa ra các cảnh báo tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng. Các tương tác không có đáp ứng, biểu hiện trên lâm sàng. Các bác sỹ thiếu tin tưởng và bỏ qua cảnh báo được đưa ra, điều này đôi khi trở nên nguy hiểm nếu họ bỏ qua cả những cảnh báo về tương tác nghiêm trọng. Khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên có quy mô lớn, số lượng bệnh nhân đông, nhiều loại hình bệnh tật, bệnh lý mạn tính do đó bệnh nhân phải sử dụng nhiều thuốc phối hợp trong thời gian dài. Bệnh nhân cao tuổi có sự suy giảm chức năng các cơ quan nhất là gan, thận. Nhiều loại thuốc có phạm vi điều trị hẹp, độc tính, có nguy cơ cao xảy ra tương tác cao khi phối hợp giữa các nhóm thuốc khác. Nhưng vấn đề nghiên cứu tương tác thuốc và đề xuất biện pháp xử trí chưa được tác giả nào thực hiện tại đây. Do đó tương tác thuốc tại khoa Nội BVĐKTWTN là một vấn đề đáng quan tâm. Việc khảo sát, đánh giá tương tác thuốc bất lợi, phân tích một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng tương tác thuốc trên cơ sở đó xây dựng một danh mục ngắn gọn những tương tác thuốc cần chú ý dựa trên CSDL đáng tin cậy là rất hữu ích, góp phần nâng cao chất lượng điều trị bệnh. Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi thực hiện đề tài ”Khảo sát tương tác thuốc bất lợi tại khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát thực trạng tương tác thuốc tại khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên. 2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện tương tác thuốc.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 5

1.1 Tổng quan tài liệu nghiên cứu về tương tác thuốc 5

1.2 Khái niệm về tương tác thuốc 7

1.2.1 Tương tác động học 8

1.2.2 Tương tác dược lực học 16

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc 19

1.4 Hậu quả tương tác thuốc, ý nghĩa lâm sàng 20

1.5 Kiểm soát tương tác thuốc trong điều trị 20

CHƯƠNG 2 22

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 22

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 22

2.2.4 Kỹ thuật chọn mẫu 22

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu 22

2.2.6 Xử lý số liệu 24

2.2.7 Công cụ tra cứu 24

2.3 CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ 27

2.3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 27

2.3.2 Đánh giá thực trạng tương tác thuốc trên bệnh án 28

2.3.3 Các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc: 28

2.3.4 Một số cặp tương tác thuốc bất lợi thường gặp, cần chú ý 28

CHƯƠNG 3 29

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 29

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu 29

3.1.2 Tỷ lệ các nhóm bệnh chính trong mẫu nghiên cứu 30

3.1.3 Tỷ lệ của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 30

3.2 Tỷ lệ nhóm thuốc sử dụng theo danh mục thuốc-BYT(31/2011/TT-BYT) 31

3.3 Đánh giá tương tác thuốc trong bệnh án nghiên cứu 32

3.3.1 Đánh giá tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu theo CSDL Drug

interactions facts (DIF) 32

3.3.2 Đánh giá tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu theo CSDL- Bộ Y Tế 34

3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 36

3.3.1 Tương quan giữa số lượng thuốc trong bệnh án đến khả năng xảy ra tương tác 36

3.4.2 Mối liên quan giữa tuổi với khả năng xuất hiện tương tác thuốc 37

3.4.3 Mối liên quan giữa bệnh chính với khả năng xuất hiện tương tác 37

3.4.4 Ảnh hưởng của bệnh mắc kèm 38

3.4.4 Danh mục các tương tác bất lợi thường gặp, cần chú ý 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 49

4.1 Về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 49

4.2 Tỷ lệ nhóm thuốc sử dụng theo danh mục thuốc-BYT(31/2011/TT-BYT) 50

4.3 Về thực trạng tương tác thuốc tại khoa Nội- Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên .51

4.4 Một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 52

4.5 Danh mục các tương tác bất lợi thường gặp, cần chú ý 53

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 56

1 KẾT LUẬN 56

2 ĐỀ XUẤT 56

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tương tác thuốc là vấn đề thường gặp trong điều trị và là một trongnhững nguyên nhân gây ra các phản ứng bất lợi của thuốc, bao gồm: xuất hiệnđộc tính hoặc phản ứng có hại trong quá trình sử dụng, thất bại điều trị, thậmchí có thể gây tử vong cho bệnh nhân Đặc biệt trong trạng thái đa bệnh lý, đatriệu chứng cần phải phối hợp nhiều loại thuốc đồng thời người bệnh càng cónguy cơ gặp tương tác thuốc hơn

Để kịp thời phát hiện, ngăn ngừa và xử trí tương tác thuốc, các bác sỹ

và dược sỹ thường phải tra cứu thông tin trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) khácnhau như sách chuyên khảo, phần mềm, tra cứu trực tuyến, tuy nhiên việc nàytrong thực tế còn gặp nhiều khó khăn Do các CSDL về tương tác thuốcthường không đồng nhất trong việc liệt kê tương tác và nhận định mức độnghiêm trọng của các tương tác, khiến cán bộ y tế mất nhiều thời gian tra cứucác CSDL khác nhau, không phù hợp với thực tế vốn yêu cầu xử lý vấn đềmột cách nhanh chóng Trong nhiều trường hợp các CSDL đưa ra các cảnhbáo tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng Các tương tác không có đápứng, biểu hiện trên lâm sàng Các bác sỹ thiếu tin tưởng và bỏ qua cảnh báođược đưa ra, điều này đôi khi trở nên nguy hiểm nếu họ bỏ qua cả những cảnhbáo về tương tác nghiêm trọng

Khoa Nội-Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên có quy mô lớn,

số lượng bệnh nhân đông, nhiều loại hình bệnh tật, bệnh lý mạn tính do đóbệnh nhân phải sử dụng nhiều thuốc phối hợp trong thời gian dài Bệnh nhâncao tuổi có sự suy giảm chức năng các cơ quan nhất là gan, thận Nhiều loạithuốc có phạm vi điều trị hẹp, độc tính, có nguy cơ cao xảy ra tương tác caokhi phối hợp giữa các nhóm thuốc khác Nhưng vấn đề nghiên cứu tương tácthuốc và đề xuất biện pháp xử trí chưa được tác giả nào thực hiện tại đây Do

đó tương tác thuốc tại khoa Nội- BVĐKTWTN là một vấn đề đáng quan tâm.Việc khảo sát, đánh giá tương tác thuốc bất lợi, phân tích một số yếu tố nguy

cơ làm gia tăng tương tác thuốc trên cơ sở đó xây dựng một danh mục ngắngọn những tương tác thuốc cần chú ý dựa trên CSDL đáng tin cậy là rất hữuích, góp phần nâng cao chất lượng điều trị bệnh

Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi thực hiện đề tài ”Khảo sát tương tác thuốc bất lợi tại khoa Nội- Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát thực trạng tương tác thuốc tại khoa Nội- Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện tương tác thuốc.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan tài liệu nghiên cứu về tương tác thuốc.

Theo bộ y tế, tần suất gặp tương tác thuốc 3 - 5% khi dùng vài thuốc vàtới 20% khi dùng 10 - 20 thuốc [4] Theo nghiên cứu của Trần Nhân Thắng vàCần Tuyết Nga tại Bệnh viện Bạch Mai thực hiện nhằm khảo sát tỷ lệ bệnh ángặp tương tác thuốc; phân tích mối liên quan giữa số lượng thuốc sử dụngtrong bệnh án và tương tác thuốc; khảo sát tỷ lệ tương tác thuốc gặp trongthực hành lâm sàng theo mức độ nghiêm trọng Đối tượng nghiên cứu baogồm 100 bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Viện Tim mạch – Bệnhviện Bạch Mai từ 1/2007 đến hết tháng 6/2007 Kết quả bước đầu nghiên cứuứng dụng phần mềm Drug Interaction Facts và MIMS Interactive trong việcđánh giá về tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng tại Viện Tim mạch -bệnh viện Bạch Mai cho thấy, tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc ở các cấp độgặp phải trong thực hành lâm sàng tại Viện Tim mạch là tương đối cao (80-91%) Tỷ lệ tương tác thuốc gặp phải tăng theo số lượng thuốc sử dụng trongbệnh án Tương tác thuốc gặp ở tất cả các cấp độ tương ứng là: nặng 8 – 9%,

trung bình 34-56% và nhẹ là 36-56% Cũng theo nghiên cứu này: khi sử dụng

5 loại thuốc trong 1 toa thì số thuốc có tương tác bất lợi chiếm khoảng 30%,

và mỗi đơn có một cặp tương tác Nhưng chỉ tăng thêm một loại thuốc (6 loạithuốc/đơn) thì đã có 2/3 trong số đơn thuốc này có tương tác có hại và số cặptương tác đã lên đến 8 cặp Nghiên cứu trên bệnh án sử dụng 9 loại thuốc/đơnthuốc thì đã gặp tới 7 cặp tương tác Còn với bệnh án sử dụng 11 loạithuốc/đơn thuốc thì số cặp tương tác lên đến 10 [11]

Nguyễn Hoàng Anh, Nguyễn Thế Huy và cộng sự trong nghiên cứu về

“Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trong bệnh án điều trị nội trú tại Bệnh viện

Đa khoa tỉnh Bắc Giang” bằng phần mềm tra cứu tương tác thuốc

DRUG-REAX Micromedex 2.0 [10] Qua 165 bệnh án điều trị nội trú tại khoa nội timmạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang được trong thời gian từ 01/03/2011đến 31/03/2011 kết quả thu được: Tỷ lệ bệnh án có tương tác là 70,3% tươngứng 1,79 tương tác/bệnh án Số bệnh án có 1 tương tác chiếm 26,1%, số đơn

có 2 tương tác 15,2%, số bệnh án có từ 3 tương tác trở lên chiếm 29% Tỷ lệbệnh án có tương tác có ý nghĩa lâm sàng là 58,8% tương ứng 0,66 tương tác

có ý nghĩa lâm sàng/bệnh án Số bệnh án có 1 tương tác, 2 tương tác, 3 tươngtác trở lên có ý nghĩa lâm sàng tương ứng 53,3%, 4,8%% và 0,6% Các tươngtác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp bao gồm tương tác ức chế men chuyển -kali/thuốc lợi tiểu giữ kali phối hợp perindopril - kaliclorid làm tuy nguy cơtăng kali máu, perindopril – furosemid, furosemid – digoxin Digoxin-diazepam, aspirin – nitroglycerin, aspirin – perindopril Số tương tác xuấthiện tăng theo số thuốc trong bệnh án, khi tăng một thuốc trong bệnh án thì sốtương tác trong bệnh án sẽ tăng tương ứng là 0,48

Một nghiên cứu khác của DS Trần Quang Thịnh “khảo sát tương tác thuốc tại Khoa hệ Nội – BVĐK Bưu Điện” TPHCM với cùng CSDL – “tương

tác thuốc và chú ý khi chỉ định” - BYT 2006 và Drug interaction facts (DIF) kếtquả thu được tỷ lệ BA có TTT theo DIF tương đương là 39,4% và 60,6% BAkhông tương tác thuốc, tỷ lệ TTT có YNLS 4%, theo tài liệu BYT 66,2% cóTTT và 33,8% không TTT trong đó tỷ lệ mức độ 1; 2;3;4 lần lượt là 12,0%;74,2%; 8,8%; 5%

Trong nghiên cứu “Đánh giá một số cơ sở dữ liệu thường dùng trong thựchành tra cứu tương tác thuốc tại Việt Nam” tại Trung tâm DI & ADR Quốc giaNguyễn Thu Vân đưa ra kết luận về việc nhận định mức độ tương tác thuốc, tỷ

lệ và các cấp độ giữ các CSDL là khác nhau, thiếu sự đồng thuận [11]

1.2 Khái niệm về tương tác thuốc [4].

Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khiđược sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống Kết quả cóthể là tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguyhiểm cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làmthay đổi các kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược

lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc

Bên cạnh tương tác thuốc với thuốc còn có các tương tác thuốc với thức

ăn, đồ uống và tương tác thuốc với trạng thái bệnh lý

Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tácthuốc- thuốc (drug-drug interactions) Dựa vào cơ chế tương tác thường chiathành 2 loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (pharmacokineticinteractions) và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions)

Hình 1.1 Phân loại tương tác thuốc

1.2.1 Tương tác động học

Tương tác động học (pharmacokinetic interactions): Tương tác dượcđộng học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản củacác quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Đây là loạitương tác xảy ra trong giai đoạn lưu hành của thuốc trong cơ thể

a Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu:

+ Do thay đổi pH tại dạ dày.

Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuyếchtán thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc Nhữngthuốc tồn tại dưới dạng không bị ion hoá mới phân tán tốt trong môi trườnglipid nên dễ dàng qua màng theo cơ chế này

Độ phân li của thuốc có bản chất là acid hay base yếu tuân theo phươngtrình HENDERSON-HASSELBACK:

pKa=PH+lg[HA]/[H+] (thuốc có bản chất acid yếu) pKb=PH+lg[[H+]/[HB] (thuốc có bản chất base yếu)

Như vậy thuốc có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môitrường acid, ngược lại những thuốc có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt hơntrong môi trường kiềm Sự thay đổi pH trong ống tiêu hóa sẽ ảnh hưởng đếnquá trình hấp thu thuốc PH dịch vị 1-2, nếu sử dụng những thuốc gây giảmtiết HCl (kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton) hoặc trung hoà HCl thìkhả năng hấp thu một số thuốc có bản chất acid yếu sẽ giảm: ketoconazol,griseofulvin

Có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời gian uống, thườnguống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ

+ Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa

Phần lớn thuốc được hấp thu tại ruột non nếu nhu động đường tiêu hóatăng, thuốc được tống nhanh ra khỏi ruột, thời gian thuốc lưu ngắn sẽ làmgiảm hấp thu do đó sẽ dẫn đến mất tác dụng của thuốc Ngược lại nhữngthuốc làm giảm nhu động đường tiêu hóa sẽ kéo dài thời gian lưu tại dạ dàycủa thuốc và thuốc có thể bị phá huỷ trong môi trường pH thấp hoặc thuốc tẩynhuận làm các thuốc khác vận chuyển nhanh quá, không hấp thu vào máuđược

Không nên phối hợp các thuốc giải phóng chậm (12h-24h) với cácthuốc tăng nhu động đường tiêu hoá.Vì khi phối hợp thuốc bị tống nhanh rakhỏi đường tiêu hoá sẽ mất tác dụng

+ Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời.

Khi phối hợp đồng thời những thuốc có chứa ion kim loại hóa trị cao như

Al3+, Ca2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+, Phức chất tạo ra giữa ion kim loại với thuốc sẽkhông qua được niêm mạc ruột và không hấp thu được Thuốc hay bị tạochelat nhất là các kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon

+ Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa Các loại thuốc antacid (kháng acid) chứa Al, Mg, than

hoạt, kaolin, cholestyramin Khi cần phải phối hợp thì nên uống thuốc khác

cách xa ít nhất 2 giờ

Bảng 1.1 Một số ví dụ tương tác thuốc theo đường uống

nhanh khỏi ruộtCholestyramin

Colestipol

Digoxin, thyroxinwsarfarin, tetracyclin, acid mật, chế phẩm chứa sắt

- Giảm hấp thu digoxin, thyroxin,tetracyclin, acid mật

- Warfarin do bị cholestyramin vàcolestipol hấp phụ, cần uống cáchnhau  4 giờ

Thuốc chống toan

dạ dày; thuốc ức

chế H2

tăng pH dạ dày và làm giảm tan rãketoconazol

Tạo chelat (phức càng cua) vữngbền, ít tan và giảm hấp thutetracyclin

minocyclin

Tạo chelat giảm hấp thu

làm giảm hấp thu paracetamol ởruột

+ Do thay đổi vi hệ vi khuẩn đường ruột.

Các kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn ở ruột có thể làm giảm tốc độtổng hợp vitamin K của vi khuẩn, làm tăng cường tác dụng của các thuốcuống chống đông (là những chất cạnh tranh với vitamin K) Với một thuốcđược chuyển hoá bởi vi sinh vật đường sinh hoá, điều trị kháng sinh cóthể dẫn đến tăng hấp thu thuốc như đã chứng minh ở một số người bệnhuống digoxin.

b Tương tác dược động học trong quá trình phân bố:

+ Các tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương.

Sau khi thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn sẽ được vận chuyểntới cơ quan dưới dạng liên kết với protein huyết tương (albumin và globulin).Trong thực tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạngthuốc liên kết Chỉ dạng tự do mới có tác dụng dược lý, còn dạng liên kếtgiống như là kho chứa nhả dần thuốc ra thành dạng tự do khi nồng độ thuốc ởdạng tự do giảm xuống Tương tác xảy ra trong quá trình phân bố là khi mộtthuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc dạng tự

do gây tăng tác dụng và tăng độc tính Khi phối hợp hai thuốc cùng gắn vàomột vị trí trên cùng một protein huyết tương, thuốc nào có ái lực với proteinmạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết

Tương tác loại này chỉ xảy ra với các thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao(trên 80%) Hậu quả của tương tác nếu thuốc bị đẩy ra có phạm vi điều trịhẹp Đó là các thuốc chống đông đường uống, thuốc chống đái tháo đườngdạng uống, thuốc chống ung thư và các thuốc mạnh nhất đẩy được các thuốcnày khỏi liên kết protein huyết tương là miconazol, các NSAID (aspirin,phenylbutazon)

+ Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể.

Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, khángsinh nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin s.) rất nhạy cảm với sự mất

nước ngoại bào Thuốc lợi tiểu là thuốc gây mất dịch ngoại bào mạnh nhưfurosemid điều này có thể dẫn tới tăng nồng độ các thuốc nêu trên.

c Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa:

Chuyển hoá thuốc ở gan có 2 pha, pha I bao gồm các phản ứng oxyhoá khử, hydroxyl hoá Pha II gồm các phản ứng liên hợp với các chất nộisinh glucuronic acid, glycin, sulfat, methyl, glutathion

Thuốc chuyển hoá ở pha I sẽ phân cực mạnh hơn do đã gắn một nguyên

tử oxy vừa được hoạt hoá nên chất chuyển hoá tăng tính ưa nước hơn, khókhuyếch tán qua màng, dễ thải trừ Ở pha II thuốc liên hợp với acidglucuronic của cơ thể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tantrong nước

Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan, thành phần tham giachuyển hóa là hệ enzym Cytochrom P450 ở gan (CYP450) đóng vai trò quantrọng trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc: CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4 Các thuốc gây cảm ứng hay ứcchế enzym có thể thay đổi lượng thuốc chuyển hóa qua gan, kết quả làm thayđổi sinh khả dụng cũng như độc tính của thuốc

Thuốc gây cảm ứng enzym làm tăng khả năng chuyển hóa thuốc phốihợp và của chính nó, hậu quả làm giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương,làm mất tác dụng dược lý, với những thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tácdụng hoặc sản phẩm chuyển hóa gây độc tính thì cảm ứng enzym làm tăng tácdụng hoặc tăng độc tính của thuốc

Bảng 1.2 Một số ví dụ về cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc ở gan

Rifampicin

Thuốc kháng vitamin K, corticoid, cyclosporin,digitoxin, INH, quinidin, sulfamid chống tiểuđường, hormon steroid, phenytoin, ketoconazol,theophylin

Barbiturat,

carbamazepin,

phenytoin,

rifampicin

Thuốc uống ngừa thai, corticoid

Ngược lại thuốc gây ức chế enzym dẫn tới giảm chuyển hóa thuốc, gâykéo dài tác dụng và tăng độc tính của thuốc dùng đồng thời đặc biệt với các

thuốc cú phạm vi điều trị hẹp (hormon, thuốc chống động kinh, thuốc chốngđụng đường uống, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch…).

Cần đặc biệt lưu ý khi kờ đơn với cỏc nhúm thuốc sau (để trỏnh tương tỏc bất lợi nghiờm trọng):

- Thuốc cú phạm vi an toàn hẹp như: Thuốc chống loạn nhịp tim (vớ dụ:quinidin), thuốc chống ung thư (như methotrexat), digoxin, lithium,theophylin, warfarin

- Thuốc chuyển húa mạnh qua enzym gan

Alprazolam, astemizol, amitriptylin, carbamazepin, cisaprid, clozapin,corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam, imipramin, phenytoin,theophylin, triazolam, warfarin

- Thuốc ức chế mạnh enzym gan (đó nờu ở trờn)

- Thuốc gõy cảm ứng mạnh enzym gan (nờu ở cỏc phần sau)

Đào thải chậm, Tăng tích luỹ, Tăng tác dụng, Tăng độc tính

Bảng 1.3 Một số ví dụ về tương tác do ức chế enzym chuyển hóa thuốc

phenylbutazon,

cloramphenicol,

cimetidin

Uống thuốc chốngđông máu

Dễ chảy máu

Allopurinol (do ức

chế xanthin -oxydase)

Azathioprin,mercaptopurin

Tăng độc tính củaazathioprin và củamercaptopurin, cần giảm1/3-1/4 liều thường dùng

của corticoidINH, cloramphenicol,

cimetidin, cumarin

của phenytoinCloramphenicol,

phenylbutazon,

cumarin

(trong thức ăn)

Cơn tăng huyết áp do tíchlũy tyramin (không chuyểnhóa được qua MAO)

d Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ:

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận

ở dạng còn hoạt tính TTT có thể làm thay đổi quá trình bài xuất thuốc quathận theo cơ chế:

+ Thay đổi pH của nước tiểu.

Phối hợp các antacid (NaHCO3, Maalox, Phosphalugel ) gây kiềm hóanước tiểu với các thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị (omeprazol, famotidin )làm giảm sự thải trừ các thuốc có bản chất base như các thuốc là alkaloid(quinidin, theophilin ) dẫn đến nguy cơ quá liều và làm tăng thải trừ cácthuốc có bản chất acid yếu như barbiturat, salicylat dẫn tới giảm tác dụng của thuốcphối hợp

Ngược lại vitamin C liều cao (>2g) gây acid hóa nước tiểu làm tăngthải trừ các thuốc có bản chất là alcaloid dẫn đến giảm tác dụng, đồng thờilàm kéo dài thời gian tồn tại của các salicylat gây nguy cơ chảy máu

+ Do ảnh hưởng cơ chế trao đổi chất ở ống thận.

Thuốc muốn qua màng tế bào ống thận phải được vận chuyển bởi chấtmang có bản chất là protein huyết tương Các thuốc sử dụng cùng loại chấtmang sẽ cạnh tranh ở cùng chất vận chuyển, thuốc nào chiếm được chất vậnchuyển sẽ bị đào thải, làm cho thuốc kia quay trở lại dịch kẽ của cơ thể đểtăng tích lũy, làm tăng tác dụng và tăng độc tính

1.2.2 Tương tác dược lực học.

Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions): Tương tácdược lực học là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc.Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các receptor khácnhau, tương tác loại này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặctác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng nhau Đây là loại tương tác đặchiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học không làm biến đổi các thông số dược động học màlàm biến đổi khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.

a Tương tác đối kháng:

Tương tác đối kháng là những tương tác xảy ra tại cùng một receptorgiữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm Ví dụ:atropin - pilocarpin; morphin - naloxon…

Loại tương tác này thường được sử dụng để giải độc, những trường hợp cònlại thuộc về loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp

R= receptor (thụ thể)

+ Đối kháng cạnh tranh.

Chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi củathụ thể (atropin - pilocarpin)

chống đông

Tác dụng chống đông bịảnh hưởng

Cafein, theophylin, cà

phê, nước chè

Thuốc ngủ, anthần

Giảm tác dụng an thần,gây ngủ

máu

Giảm tác dụng chống tiểuđường

Thuốc chống rối loạn tâm

thần (loại có tác dụng phụ

gây Parkinson)

Levodopa,carbidopa

Giảm tác dụng chốngParkinson

+ Đối kháng không cạnh tranh.

Chất đối kháng có thể tác động lên thụ thể ở vị trí khác với chất chủvận; chất đối kháng làm cho thụ thể biến dạng, qua đó thụ thể sẽ giảm ái lựcvới chất chủ vận (caffein - diazepam) Caffein gây kích thích trong khidiazepam gây ức chế hệ thần kinh trung ương.

b Tương tác hiệp đồng:

Tương tác xảy ra trên những thụ thể khác nhau nhưng có cùng đích tácdụng, làm tăng tác dụng Đây là tương tác được khai thác nhiều trong điều trị

để tăng tác dụng, giảm liều và giảm độc tính

Tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp đồng cộng hoặc hiệpđồng vượt mức, tận dụng các TTT có lợi để đạt tương tác hiệp lực nhằm giảmbớt tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị: sulfamethoxazol + trimethoprim;spiramycin + metronidazol; rifampicin + isoniazid + pyrazinamid; haloperidol+ trihexyphenidyl; isoniazid + vitamin B6; phối hợp các thuốc lợi tiểu với cácthuốc chống tăng huyết áp; phối hợp kháng sinh kém bền với β - lactamasevới acid clavulanic, sulbactam

- Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính

Tương tác thuốc - thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại cóđộc tính trên cùng một cơ quan, hoặc phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau

có cùng một kiểu độc tính:

+ Phối hợp furocemid + gentamicin làm tăng độc tính trên thận

+ Corticoid + NSAID tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa

Thuốc gây hạ kali - máu (lợi tiểu quai hoặc thiazid, corticoid ) làm tăng

+ độc tính trên tim của các digitalis

+ Phối hợp 2 thuốc chống viêm không steroid với nhau dẫn đến tăng tỷ

lệ loét dạ dày và xuất huyết

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc.

- Các yếu tố thuộc về bệnh nhân.

Hậu quả của tương tác thuốc xảy ra hay không, nặng hay nhẹ phụ thuộcvào đặc điểm của từng cá thể bệnh nhân như tuổi, giới, bệnh lý mắc kèm vàphương pháp điều trị

Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc, bệnh mãntính, bệnh mắc kèm thường được phối hợp thuốc để điều trị Do đó nguy cơxuất hiện TTT cao, có nhiều nguy cơ gặp phải tác dụng bất lợi do thuốc

- Các yếu tố thuộc về thuốc.

Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ýnghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùngtrên 7 thuốc

Nhiều nhóm thuốc có thể gây ra TTT như: kháng sinh, thuốc tim mạch,thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chống đông máu, thuốc lợi tiểu, thuốc điềutrị đái tháo đường

Các thuốc có khoảng điều trị hẹp như: Kháng sinh aminoglycosid(amikacin, gentamicin, tobramycin), carbamazepin, phenobarbital, insulin,thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid,glimeprid), theophylin, heparin không phân đoạn, methotrexat, amiodaron,digoxin, thuốc hạ lipid máu nhóm statin (atorvastatin, simvastatin) là cácthuốc có khoảng điều trị hẹp có nguy cơ xảy ra tương tác cao

- Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế

Các bác sỹ kê đơn cũng như các dược sỹ không thể nhớ được toàn bộcác cặp tương tác Một số nguồn thông tin tra cứu tương tác mà các bác sỹ cóthể tiếp cận trong việc kiểm tra TTT như: Tờ rời hướng dẫn sử dụng, MIMS,VIDAL, Dược thư, thông tin từ dược sỹ lâm sàng hoặc sử dụng các phần

mềm tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các tương tác bất lợi cho bệnh nhân, đặcbiệt là những thuốc có khoảng điều trị hẹp.

1.4 Hậu quả tương tác thuốc, ý nghĩa lâm sàng.

Tương tác thuốc có thể để lại hậu quả trên bệnh nhân ở nhiều mức độkhác nhau, từ mức nhẹ không cần can thiệp đến mức nghiêm trọng hay tửvong Có nghĩa rằng không phải tương tác nào cũng nghiêm trọng và có ýnghĩa lâm sàng Tương tác thuốc có ý nghĩa trên lâm sàng là những tương tácthuốc làm thay đổi tác dụng điều trị hay độc tính của thuốc, cần thiết phải cónhững can thiệp hoặc hiệu chỉnh liều Do đó, theo kết quả nghiên cứu in vivohay in vitro, một tương tác có thể xảy ra nhưng chưa chắc tương tác đó có ýnghĩa trên lâm sàng Các yếu tố quan trọng để đánh giá mức độ ý nghĩa củamột tương tác thuốc là: mức độ nghiêm trọng của tương tác, phạm vi điều trịcủa thuốc và khả năng sử dụng kết hợp hai thuốc trên lâm sàng Đối với mộtthuốc có khoảng điều trị hẹp như digoxin chỉ cần một thay đổi nhỏ về nồng độthuốc cũng có thể gây ra một tác động lớn trên lâm sàng Ngược lại, đối vớimột số thuốc có khoảng liều điều trị rộng, việc nồng độ tăng lên gấp đôi, gấp

ba cũng không để lại hậu quả trên lâm sàng, ví dụ kháng sinh ceftriaxon

Vì vậy, hậu quả tương tác và hiệu quả điều trị trên bệnh nhân quyếtđịnh mức độ ý nghĩa lâm sàng của một tương tác thuốc

1.5 Kiểm soát tương tác thuốc trong điều trị

Tương tác thuốc là một trong nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng củabệnh nhân với điều trị Nhiệm vụ của người thầy thuốc là phải biết được trong đơnthuốc của bệnh nhân, tương tác có xảy ra hay không và mức độ nghiêm trọng củatương tác đó Với số lượng khổng lồ những tương tác thuốc đã được mô tả, ghinhận trong y văn cùng với việc xuất iện rất nhiều thuốc mới và những thông tin vềương tác thuốc liên tục được cập nhật hiện nay, người thầy thuốc không thể nhớ

hết tất cả tương tác và điều này là không cần thiết vì số tương tác thuốc có ý nghĩalâm sàng là không nhiều Người thầy thuốc có thể cần đến những sự hỗ trợ từ cácCSDL tra cứu tương tác thuốc, phần mềm kê đơn được dùng tại bệnh viện hay từcác bảng cảnh báo đề xuất bởi các nghiên cứu khác nhau để được cung cấp nhữngthông tin cần thiết về một tương tác cụ thể

* Các cơ sở dữ liệu, tài liệu tra cứu tương tác thuốc.

Do hậu quả to lớn mà tương tác thuốc có thể gây ra trên lâm sàng,nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) chuyên về tra cứu tương tác thuốc đã được xuấtbản Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc có uy tín đã ra đời trên thếgiới và ở Việt Nam Một số phần mềm duyệt tương tác thuốc có tại Việt Namnhư: Drug Interation Facts, incompatex, Martindale, MIMS, Vidal và một sốwebsite tra cứu online như: http:// www.drugs.com, http://www.medscape.com,

http://www.drugdigest.org, http://www.healthatoz.com http://mims.com

Bảng 1.5 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu TTT

(Ban hành kèm theo thông tư 31/2012/TT-BYT ngày 20/12/2012 của Bộ Y tế)

Hình thức tài

Ưu tiênphải có

Khuyếnkhích có

Sách

Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ

Stockley's Drug Interactions

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đ i t ối tượng nghiên cứu ượng nghiên cứu ng nghiên c u ứu.

+ Bệnh án có số thuốc điều trị từ 2 thuốc trở lên

+ Đơn thuốc có thể khai thác dựa trên phần mềm quản lý y tế medisoftđược sử dụng tại khoa

2.2 Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu.

Khoa Nội - Bệnh viện Đa Khoa Trung ương Thái Nguyên

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu.Mô tả cắt ngang không can thiệp thông qua hồi

cứu bệnh án 6 tháng đầu năm 2012 lưu tại Phòng kế hoạch tổng hợp

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu.

249 bệnh án được tính trên phần mềm sample size 2.0

Hình 2.1 Giao diện phần mềm sample size

2.0

Công thức:

- Tỷ lệ bệnh án gặp tương tác theo nghiên cứu trước đây của

Ts Trần Nhân Thắng tại viện Tim mạch – BV Bạch Mai:

Xác định khoảng cách mẫu bằng công thức K= N/n h.

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu.

Số liệu được ghi lại vào phiếu mẫu điều tra (có mẫu kèm theo) baogồm:

+ Tuổi, giới, bệnh chính, bệnh mắc kèm, các xét nghiệm huyết học, cácxét nghiệm sinh hoá, điện tâm đồ, máu chảy, máu đông

+ Thuốc dùng: Tên thuốc, số lượng, ngày sử dụng

2.2.6 Xử lý số liệu.

 Sử dụng phần mềm epidata 3.1 để nhập dữ liệu

 Lưu trữ và phân tích bằng phần mềm SPSS 15.0 Ofice 2007(Excel)

 Bệnh chính được phân loại theo phân loại bệnh tật ICD-10 củaWHO

 Nhóm thuốc phân loại theo danh mục thuốc tân dược thông tư31/2011TT- BYT

chính, bệnh mắc kèm, số thuốc trung bình với số tương tác thuốc trong bệnhán

 Kết quả được đại diện bằng giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn),

tỷ lệ phần trăm…=> Đưa ra các bảng, hình, đồ thị kèm theo

2.2.7 Công cụ tra cứu.

a Cơ sở dữ liệu:

+ Đáng tin cậy: (Các CSDL này được lựa chọn dựa trên việc sử dụngrộng rãi trong thực tế, qua ghi nhận từ khảo sát trước đây trong nước và trênthế giới)

+ Khả năng sẵn có của nguồn CSDL có thể tham khảo

Dựa trên hướng dẫn nguồn tài liệu tham khảo của thông tư 31/2012 BYT “Hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện” hai cơ sở dữ liệu(CSDL) dùng tra cứu, phát hiện tương tác thuốc đã được lựa chọn

TT-CSDL thứ nhất: Sách tương tác thuốc và những chú ý khi sử dụng – Bộ y tế 2006

Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc - thức ăn hoặc các loại tương tác khác.Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách để tra cứu nhanh, thuận lợitrong thực hành, đồng thời là cơ sở dữ liệu cho phầm mềm kèm theo, mỗitương tác thuốc được trình bày hai lần, mỗi lần ở một họ tương tác với nhau

-(Theo thông tư 31/2012 TT-BYT đây là tài liệu tra cứu cần phải có)

Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi

Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng

Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ / lợi ích

Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm

+ Tra sách: Khi biết thuốc thuộc nhóm nào xin sử dụng Mục lục tra cứunhóm thuốc để tìm số trang của họ thuốc Nếu không nhớ thuốc thuộc nhómnào chỉ biết tên thuốc hoặc tên biệt dược sử dụng Mục lục tra cứu thuốc và

biệt dược để tìm số trang của thuốc Tìm đến thuốc trong mục Các thuốc

trong nhóm, tìm tiếp mục tương tác của hai thuốc khi biết thuốc thứ 1 (hoặcthứ 2) Sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc và tìm thuốc trong mục Tươngtác thuốc tìm thuốc thứ 2 (dùng cùng lúc với thuốc thứ 1) để tìm tương tác

+ Tra trên: File word sử dụng tổ hợp phím Ctrl F rồi gõ tên thuốc,nhóm thuốc cần tra cứu, sau đó Enter liên tục cho tới khi chức năng tìm kiếmdừng đúng ở nhóm, thuốc cần tra cứu với thuốc còn lại trong bệnh án

+ Tra trên ebook: gõ vào ô tìm kiếm và làm tương tự như trên fileWord

CSDL thứ 2: Drug Interaction Facts (Facts & Comparisons 4.0) gồm:

Drug interaction facts- (DIF) là ấn phẩm của Wolters Kluwer Health,CSDL có hơn 10 năm phát triển, cung cấp những thông tin ngắn gọn xúc tích

về tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, thuốc – dược liệu DIF còn baogồm thông tin về độ nghiêm trọng của tương tác, cũng như đề xuất các biệnpháp xử trí DIF có cả dạng sách, Ebook, handbook, phần mềm tra cứu DIFđánh giá tương tác theo cả mức độ nặng và mức độ đầy đủ của tài liệu đượcghi nhận trong y văn

Mức độ1: Avoid combination

Mức độ 2: Usually Avoid Combination

Mức độ 3: Minizize Risk Take action as necessary to reduce risk Mức độ 4: No Action needed Risk of adverse outcome appears small Mức độ 5: No Interaction Evidence suggests no interaction

- Phát hiện nhanh tương tác thuốc bằng 2 CSDL, ghi lại các cặp tươngtác phân theo các mức độ tương tác

Trong đó, qui ước tương tác có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) là tương tác (mức

độ nặng, nghiêm trọng và/hoặc chống chỉ định)

+ Đối với CSDL Drug Interaction Facts tương tác có ý nghĩa lâm sàng

là cấp độ 1, 2

+ Đối với CSDL Sách tương tác thuốc và những chú ý khi sử dụng –

Bộ y tế tương tác có ý nghĩa lâm sàng là cấp độ 4

b Danh mục hoạt chất, phân loại bệnh tật IDC 10:

Thuốc trong danh mục đưa vào nghiên cứu phải phù hợp với các tiêuchuẩn sau:

- Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc được phép sử dụng tại khoa trong thờigian khảo sát Thuốc có tác dụng toàn thân

- Tiêu chuẩn loại trừ: Thuốc sử dụng tại chỗ, dịch truyền, thuốc phachế, thuốc có nguồn gốc từ dược liệu, thuốc y học cổ truyền

2.3.2 Đánh giá thực trạng tương tác thuốc trên bệnh án

+ Đánh giá các tương tác xuất hiện trong bệnh án

- Tần suất, tỷ lệ tương tác có YNLS/bệnh án

- Các cặp tương tác có YNLS, tương tác thường gặp cần chú ý

2.3.3 Các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc:

- Tuổi

- Bệnh chính

- Bệnh mắc kèm

- Số thuốc trung bình trong bệnh án

2.3.4 Một số cặp tương tác thuốc bất lợi thường gặp, cần chú ý.