Giáo trình Dược lý đại cương - Chương 5 docx

1 Chương 5 THUỐC TRỊ KÝ SINH TRÙNG VÀ NẤM ( Khái quát về thuốc trị ký sinh trùng và nấm ( Tóm tắt các nhóm thuốc trị ký sinh trùng và nấm ( Các nhóm trị thuốc trị ký sinh trùng và nấm 2 Chương 5. THUỐC TRỊ KÝ SINH TRÙNG VÀ NẤM 5.1. Khái quát về thuốc trị ký sinh trùng và nấm 5.1.1. Thuốc trị giun sán Thuốc trị giun sán là những loại thuốc được dùng để diệt những ký sinh vật sống đường tiêu hóa và các cơ quan như gan, phổi, hệ tuần ho àn. Vì vậy, nó khác với tác động chống lại các ngoại ký sinh. Hầu hết các ký sinh vật sống trong đường tiêu hóa và cơ quan liên quan được phân lo ại thành cestodes (sán dây), trematodes (sán lá) hoặc nematodes (giun tròn). 1. Cestodes hay sán dây cơ thể dẹp, phân đốt, chu kỳ sống bao gồm ký chủ trung gian là c ả động vật máu nóng hay máu lạnh. Giai đoạn ấu trùng Taenia solium sống trong các mô của heo, giai đoạn trưởng thành sống trong đường tiêu hóa người. Ký sinh có ký chủ trung gian máu lạnh là Dipylidium caninum, giai đoạn trưởng thành sống trong ruột non chó và mèo, trong khi nang chưa trưởng thành được tìm thấy trên bọ chét chó, mèo. Ý nghĩa lâm sàng được quan tâm vẻ b ên ngoài hơn là bệnh lý bên trong. 2. Trematodes hay sán lá đa số cơ thể dẹp, không phân đốt, chu kỳ sống phức tạp có liên quan t ới những loài ốc. Giai đoạn trưởng thành những loài thường gặp sống trong ống dẫn mật của thú nhai lại. Gây thiệt hại lớn cho ngành chăn nuôi thú công nghiệp, chủ yếu là làm ch ậm sự phát triển của thú bị nhiễm và ảnh hưởng quầy thịt, nguy hại gan. 3. Nematodes hay giun tròn cơ thể hình trụ tròn, dài, sống trong dạ dày và ruột của thú nuôi, thú hoang dã hay chim. Một nhóm nhỏ, được gọi là giun phổi, được tìm thấy trong mô phổi và cuống phổi. Chu kỳ sống của Nematodes bao gồm giai đoạn sống tự do và, thường xuyên, và giai đoạn non di hành đến mô của ký chủ, đến giai đoạn trưởng thành s ống trong ruột hoặc phổi. Nhóm này bao gồm các loài biểu hiện lâm sàng rỏ rệt nhất. Đối với giun tr òn, sán lá hay sán dây, thường có những trường hợp đặc biệt khi bị nhiễm số lượng nhiều có thể gây bệnh lâm sàng và thiệt hại kinh tế nghiêm trọng. Sự gây nhiễm tăng có thể do tình trạng hạn hán, sự chăn thả hạn chế dẫn tới nhiễm ấu trùng có sẵn cao; hoặc mưa to kéo dài kết hợp vơi nhiệt độ cao, khi chu kỳ sống của giun có thể mau hơn bám vào lá cây cỏ ấu trùng gây nhiễm. Trong nhiều bệnh của vật nuôi, nhiễm cận lâm sàng thường gây thiệt hại kinh tế nghiêm trọng. Khi cừu hoặc trâu bò nhiễm sán sẽ giảm 1% sản lượng thịt hoặc lông. 5.1.2. Ảnh hưởng của ký sinh vật trên ký chủ 3 Ký sinh có thể gây thiệt hại bằng nhiều cách: 1. Ký sinh có thể hấp thu thức ăn của ký chủ (sán dây). 2. Ký sinh có thể hấp thu máu của ký chủ (giun móc). 3. Ký sinh có thể lấy thức ăn từ các mô của ký chủ – “redworm” ở ngựa. 4. Ký sinh có thể gây tắc nghẽn các cơ quan: a. Ruột – giun tròn. b. M ạch máu – Filaroids. c. Tim – giun tim d. Gan - sán lá gan. 5. Ký sinh có th ể gây nguy hại các mô, có thể dẫn tới các bệnh như là bệnh do Sallmonella trong trường hợp nhiễm sán lá gan. 6. Ký sinh có thể gây phản ứng mô, chẳng hạn bướu do giun phổi và bệnh tích ở phủ tạng do ấu trùng di hành trong mắt ký chủ thứ hai (người) của Toxocara canis. 5.1.3. Mối quan hệ ký sinh vật – ký chủ Toàn bộ mối quan hệ giữa ký sinh vật và ký chủ chưa được biết hết, nhưng hiện nay được coi phức tạp như là giữa vi khuẩn, virus và vật chủ. Thật vậy, giữa chúng rất giống nhau. Vi ệc chứng minh sự nhiễm và gây hại trên thú, chim được quyết định bởi hàng loạt các yếu tố sau: 1. Số lượng ký sinh vật: sự nhiễm lâm sàng bởi vi khuẩn hoặc virus phụ thuộc vào số lượng vi sinh vật xâm nhập vào vật chủ, số lượng trứng và ấu trùng gây nhiễm nếu nhiều sẽ gây thể bệnh nặng và ngược lại. 2. Sự tác hại của ký sinh vật: mức độ tác hại khác nhau của ký sinh vật và ái lực khác nhau các loài thú. Một số loại ký sinh trùng ít gây tác hại hơn các loại khác: Thí dụ sán dây trưởng thành nguy hiểm hơn khi so sánh với Strongyles hay Ascarids. Nhìn chung, ký sinh v ật sống ở dạ dày và phần phía trên ruột non thì thường gây tác hại nặng nhất. 3. Sự đề kháng của ký chủ: thú trưởng thành đề kháng mạnh hơn thú non. Sự đề kháng ký sinh vật có thể được nghiên cứu bởi hai hiện tượng sau: Thứ nhất, đề kháng được kết hợp bởi phản ứng kháng nguyên – kháng thể. Kháng thể có thể thừa hưởng hoặc có được bởi liều không gây chết của trứng hoặc ấu trùng. 4 Thứ hai, có thể xuất hiện tỷ lệ đề kháng cá thể do tình trạng sức khoẻ và dinh dưỡng. Phải nhận thấy rằng hiệu quả của việc sử dụng thuốc đối với thú nhiễm ký sinh trùng đường ruột chỉ ở khía cạnh điều trị được ký sinh trùng trong đường ruột, sự lây nhiễm trở lại chắc chắn sẽ xảy ra, do đó thuốc điều trị giun sán không phải là vũ khí duy nhất. Chế độ ăn uống phù hợp, chuồng nuôi, tình trạng sạch sẽ, vận động, quản lý bãi chăn v.v… và những yếu tố khác góp phần ngăn chặn và kiểm soát bệnh ký sinh trùng cũng như các bệnh nhiễm khác. Sau cùng, sự có mặt ký sinh trong đường tiêu hóa không có biểu hiện rỏ rệt, thường chỉ khi nhiễm nhiều ký sinh trùng hoặc số lượng trứng đếm được trong phân mới được nhận biết (phát hiện 3000 Haemochus contortus trong dạ dày và 9000 trứng đếm được trên 1g phân). Tuy nhiên, c ần hiểu được để quản lý thuốc điều trị tiêu diệt giun sán, ngay cả ở thú không có dấu hiệu nhiễm bệnh, đặc biệt khi những thú nhiễm là một phần của bầy hoặc đàn. Nh ững thú mắc bệnh khác biểu hiện rỏ ràng phải luôn được loại trừ trước khi sử dụng thuốc trị giun sán. 5.1.4. Những giun sán thường gặp ở thú nuôi Giun sán được phân l àm ba loại dựa vào giải phẩu học: 1. Sán dây dẹp, phân đốt (cestodes) 2. Sán lá dẹp, không phân đốt (trematodes) 3. Giun tròn (nematoda) hình trụ tròn. Nhóm này có thể chia thành hai phân nhóm: Strongyloid và Ascaroid 5.1.5. Các loại giun sán ở ngựa Ba loài sán dây Anoplocephala được tìm thấy trong ruột non. Sán lá thường được phát hiện nhưng thỉnh thoảng cũng có dịp phát hiện ở các vị trí như phổi, dưới da v.v… Giun tròn là giun sán quan tr ọng nhất ở ngựa. 5 Anoplocephala perfoliata (trên ngựa) 5.1.5.1. Strongylidae Strongylidae có th ể gây ra nhiều triệu chứng nghiêm trọng; thiếu máu, bệnh lỵ và có thể chết khi nhiễm nặng. Gồm 4 giống sau: 1. Strongylus 2. Triodontophorus 3. Trichonema 4. Trichostrongylus Strongylus Trichostrongylus Ba giống đầu ký sinh ở ruột già. Giống thứ 4 được phát hiện ở ruột non, là motä trong s ố ít giun sán có thể di chuyển từ ngựa sang bò, cừu và ngược lại. Giống thứ 5 bao g ồm Dictyocaullus arnfieldi, có thể được tìm thấy ở ngựa, lừa và diễn biến phức tạp trong trường hợp bệnh cúm ở ngựa. 5.1.5.2. Ascaridae Ascaridae ở ngựa ít quan trọng hơn Strongylidae. Bao gồm 3 giống: 1. Parascaris 2. Oxyuris (seatworm, whipworm hoặc pinworm) 3. Strongyloides 6 Parascaris equorum Oxyuris equi 5.1.6. Một số loài giun sán ở thú nhai lại Giống ký sinh trùng gây nhiễm ở trâu, bò, dê, cừu rất tương đồng về cách điều trị bệnh, ngoại trừ một số trường hợp chỉ khác nhau về liều lượng sử dụng. Sán dây Moniezia sống trong ruột non thú nhai lại. Sự gây hại nặng ở cừu non, có thể gây ra các d ấu hiệu chậm tăng trưởng, lông xù xì. Sán lá Fasciola hepatica, Fasciola gigantica và Dicrocoelium dendriticum thường xảy ra và gây b ệnh nghiêm trọng ở gan cả trâu bò và cừu. Trong đó Fasciola quan trọng nhất. Giun tròn Giun ở dạ dày bao gồm các loài Haemonchus, Ostertagia và Trichostrongylus có thể gây thiệt hại nghiêm trọng. Giun trong ruột non bao gồm các loài Nematodirus, Bunostomum (hookworm) và Coo peria. 2 loài trước gây bệnh quan trọng. Một số loài của giống Trichostrongylus sống trong ruột non và có thể gây bệnh quan trọng. Chabertia và Oesophagostomum (giun k ết hạt) sống trong ruột già, đều gây bệnh lý quan trọng. Giun phổi gồm 3 giống strongyloid: Dictyocaulus filaria và D. vivipara, Protostrongylus và Muellerius. Giống đầu tiên thường gây bệnh lý nhất, gây bệnh ho khan ở trâu bò, một trong ba loài ký sinh nhiều nhất ở nước Anh. 5.1.7. Một số loại ký sinh trùng ở heo 1. Sán dây Dạng trưởng thành của sán dây Taenia không thường được phát hiện trong ruột heo, heo là ký ch ủ trung gian của Taenia solium. Diphyllobothrium latum được tìm thấy trong ruột non nhưng người là ký chủ cuối cùng của sán dây này. 2. Sán lá Gi ống như ở ngựa, sán lá có thể được tìm thấy ở heo, nhưng thường không gây bệnh. 3. Giun tròn Strongylidae và Ascarididae đều ký sinh ở heo. Strongylidae gồm 3 giống chủ yếu: 1. Hyostrongylus được tìm thấy trong dạ dày heo và gây ra tình trạng mệt mỏi. 7 2. Oesophagostomum (nodular worm) gây bệnh tích đoạn ruột kết. 3. Metastrongylus là giun sống ở phổi heo. 5.1.8. Một số loại ký sinh trùng ở chó mèo 1. Sán dây Sán dây thường phát hiện ở chó nhưng ở mèo thì ít hơn. Gồm 4 giống: Taenia, Echinococcus, Dipylidium và Dyphyllobothrium. Taenia và Dipylidium là 2 loài thường gây bệnh ở Anh, tất cả đều sống trong ruột non. Chúng ít gây hại thú nuôi nhưng ảnh hưởng sức khoẻ người chăn nuôi khi nó là nguồn lây nhiễm của thức ăn thú và người. 2. Sán lá: sán lá không quan trọng đối với chó mèo ở Anh. 3. Giun tròn Giun tròn thường gây bệnh hơn sán dây và đặc biệt quan trọng ở chó con. Ascarididae được tìm thấy trong ruột non là các loài của Toxocara và Toxascaris. Ancylostomatidae được tìm thấy trong ruột non là các loài Ancylostoma và Uncrinaria (hookworm). Một thành viên của Trichuridae (whipworm), Trichuria vulpis, được tìm thấy trong đoạn ruột tịt. Một lo ài thuộc Filaridae là Dirofilaria immitis, giai đoạn trưởng thành s ống trong tim và mạch máu chó. 5.1.9. Một số loại ký sinh trùng ở gia cầm 1. Sán dây Sán dây ở gia cầm, Davaineidae, sống trong ruột non gồm 4 giống: Davainea và Raillietina quan trọng hơn so với Amoebotaenia và Hymenolepis. 2. Sán lá Sán lá đã được phát hiện ở vịt nhưng không quan trọng các gia cầm khác. 3. Giun tròn Strongylidae được tìm thấy ở gia cầm gồm: Syngamus (gapeworm) và Amidostomum (giun ở dạ dày ngỗng). Ascarididae ảnh hưởng gia cầm là Heterakis (giun ở ruột tịt) và Ascaridia được tìm th ấy ở ruột non. Giống Trichuridae cũng được tìm thấy ở Anh. Đây là Capillaria annulata được tìm th ấy ở thực quản, diều và ruột non, gây bệnh lý nghiêm trọng. Thí nghiệm ở bồ câu đếm được 4000 trứng/g phân. Đối với chăn nuôi gia cầm, giun sán ảnh hưởng kinh tế rất quan trọng. 8 5.1.10. Đặc tính của thuốc trị giun sán Thuốc điều trị giun sán lý tưởng có các tính chất sau: 1. Đạt được chỉ số điều trị rộng nhất. Đây l à tỷ lệ của liều hiệu lực đến liều gây độc, ví dụ một chỉ số điều trị 1:2 rất hẹp, khi dùng liều gấp đôi vừa diệt ký sinh trùng vừa diệt ký chủ. Chỉ số điều trị hẹp hơn 1:4 không an toàn. Nhiều thuốc trị giun sán có tỷ lệ hẹp nhưng kiểm soát được cả giun sán dạ dày – ruột và sán lá gan, được chứng minh an toàn đặc biệt khi sử dụng. 2. Phổ hoạt động rộng. 3. Tác động l ên giun sán cả giai đoạn trưởng thành và giai đoạn chưa trưởng thành 4. Thu ốc điều trị giun sán lý tưởng phải không gây các tác dụng phụ nguy hiểm cho thú khi điều trị 5. Đơn giản trong việc cấp thuốc. 5. Giá thành chấp nhận được trong tổng chương trình kiểm soát bệnh. 6. Giai đoạn tồn dư ngắn trong mô. 5.1.11. Cách sử dụng thuốc điều trị giun sán Giá trị của thuốc điều trị giun sán trong chương trình kiểm soát bệnh được quyết định bởi kết quả sự hiểu biết của chúng ta về dịch tể học của ký sinh trùng có ý nghĩa rất quan trọng về mặt kinh tế. Thuốc điều trị giun sán rẻ tiền như carbon tetrachloride có thể ít giá trị nếu sử dụng ở nơi mà hoạt động cao chống lại giai đoạn ấu trùng của sán lá. Chi phí để tập trung điều trị giun sán cả cừu v à trâu bò hiện nay lớn đến nổi mục tiêu phải luôn luôn dùng thu ốc điều trị hiệu quả nhất suốt chu kỳ sống của giun sán. 5.1.12. Kiểu hoạt động của thuốc điều trị giun sán Từ những nghiên cứu ở những năm 1970 người ta đã xác định năng lượng được tạo ra từ sự lên men kỵ khí của carbonhydrate, khác với sự trao đổi chất hiếu khí xảy ra ở mô của thú có vú. Hệ thống fumarate reductase giữ vai trò quan trọng trong sự trao đổi năng lượng của ký sinh vật nhưng nó không hiện diện ở các mô của ký chủ. Từ đó các loại thuốc điều trị thường có kiểu tác động làm ngăn chặn sự phát triển và trao đổi năng lượng ở cả 2 giai đoạn ấu trùng và trưởng thành của ký sinh vật thông qua sự ức chế loại enzym này. Sự ức chế hấp thu glucose cũng gây chết được giun sán. Những thuốc điều trị giun sán khác, chẳng hạn như hợp chất phospho hữu cơ và levamisole ảnh hưởng sự dẫn truyền thần kinh 9 của giun sán trên cơ sở ức chế Acetylcholinesterase, làm tê liệt và giun sán không còn khả năng bám gắn v ào thành ruột. Cơ chế tác động của thuốc trị giun sán 5.1.13. S ự đề kháng với thuốc điều trị giun sán Sự đề kháng với thuốc điều trị giun sán đã được báo cáo từ nhiều năm qua, ban đầu là phenothiazine (1959) và sau đó là thiabendazole vào năm 1964, tại Australia (Le Jambre, Southcote và Dash) đã công bố đầu tiên sự đềø kháng vào năm 1972 khi khám phá kho ảng 20% Haemonchus contortus trên cừu (tại CSIRO Pastoral Reseach Station in Armidale) s ống sót khi điều trị một liều bình thường Thiabendazole 50 mg/kg trọng lượng, một liều sẽ hy vọng diệt 95% giun trưởng thành. Le Jambre và ctv cũng cho biết sự đề kháng với thiabendazole chỉ xảy ra trên một gen do đó sự đề kháng có thể hình thành rất nhanh. Trong trường hợp sử dụng thuốc điều trị giun sán khác như morantel, sự đề kháng có thể xảy ra trên nhiều gen vì vậy sự phát triển của tiến trình đề kháng có thể chậm hơn. Ngày nay thuốc điều trị giun sán đã được dùng rộng rãi, tuy nhiên sự đề kháng đã không trở thành v ấn đề lớn trong thực tế như thuốc trừ sâu hoặc kháng sinh nhờ sự đa dạng với rất nhiều loại thuốc thông qua sự áp dụng luân phiên. 10 Từ những kết quả nghiên cứu về đề kháng của ký sinh trùng với thuốc các khuyến cáo sau đây nếu áp dụng sẽ hạn chế được sự đề kháng. 1. Sử dụng thuốc điều trị giun sán có phổ rộng, mục tiêu diệt tất cả giun sán khỏi vật chủ. 2. Luân phiên thay đổi thuốc điều trị giun sán [...]... cho mốo liu 100mg/kg/ngy, 1 4-2 1 ngy s gõy gim trng, gim bch cu trung tớnh Liu dựng Chú, mốo Tr Filaroides hirthi - 50 mg/kg, mi liu cỏch nhau 12 gi, PO, 5 ngy, lp li sau 12 gi Tr Filaroides osleri - 9 .5 mg/kg trong 55 ngy hoc 25 mg/kg, PO, 2 ln/ngy, 5 ngy iu tr lp li trong 2 tun Tr Capillaria plica: a) 50 mg/kg, mi liu cỏch nhau 12 gi, 1 0-1 4 ngy Tr Paragonimus kellicotti a) 50 mg/kg, PO, 21 ngy b) 30... plica 27 a) 50 mg/kg, PO, mi ngy 1 ln, liờn tc 3 ngy, lp li vi liu n 50 mg/kg trong 3 tun sau ú b) 50 mg/kg, PO, trong 3-1 0 ngy Tr Capillaria aerophilia a) 2 5- 5 0mg/kg, 2 ln/ngy, 1 0-1 4 ngy Tr Filaroides hirthi a) 50 mg/kg, PO, 1ln/ngy, liờn tc 14 ngy Nu giun cht cú th to ra cỏc phn ng xu cho c th trong sut quỏ trỡnh iu tr Tr Taenia spp, sỏn dõy (khụng cú hiu qu i vi Dipylidium caninum) a) 50 mg/kg,PO, 3... 12 .5 mg/kg cú th b st, tht iu vn ng Liu dựng Chú: nga giun tim: 0. 5- 0 .99 mg/kg, PO, mt ln/ thỏng (iu tr giun múc, giun trũn, giun roi) iu tr demodicosis: 0. 5- 1 mg/kg, PO, 1 ln/ngy, dựng ớt nht 90 ngy; 1 mg/kg, PO, 1ln/ngy, khong 30 ngy cho n khi lnh cỏc im co da Mốo: nga giun tim: 0. 5- 0 .99 mg/kg, PO, 1 ln/thỏng 5. 2.2 Thuc tr giun trũn Ngoi nhúm Avermectin v nhúm Milbenmycin cũn cú mt s nhúm sau: 5. 2.1.1... kt hp vi bromsalan flukicides (Dibromsalan, Tribromsalan), nu kt hp thuc s lm sy thai bũ v gõy cht cu Liu dựng Tr ký sinh nhy cm: Nga: 10 mg/kg, PO Bũ: 4 .5 - 5 mg/kg, PO Heo: 3 - 4 .5 mg/kg, PO Cu: 5 mg/kg, PO Dờ: 7 .5 mg/kg, PO (5) Oxibendazole C12H15N3O3 Tớnh cht húa hc L mt benzimidazole ty tr giun sỏn, oxibendazole cú dng bt mu trng, tan trong nc Ch nh Oxibendazole c s dng ty tr cỏc loi ký sinh... ransomi: 62 83 mg/kg PO Nu khụng thnh cụng iu tr lp li trong 5 7 ngy Phũng nga giun a Ascaris suum: cho n 0, 05 0,1%/ tn thc n trong 2 tun, sau ú 0,00 5- 0 ,02% /tn trong 8 14 tun - 75 mg/kg PO hoc 50 mg/kg PO Dờ v Cu Tr ký sinh nhy cm: 44/mg/kg PO; 66 mg/kg PO, liu ny tiờm cho dờ 50 100 mg/kg PO (cu) 33 Lc khụng bu: Tr ký sinh nhy cm: 50 100mg/kg PO t 1 3 ngy S dng liu cao trong vi ngy khi con... 2 0-4 5 ngy; 70 mg/kg, 2 ln/ngy, liu trỡnh 2 ngy, sau ú 35 mg/kg, PO, 2 ln/ngy, liu trỡnh 20 ngy Tr nm: a) Tr nm mi do Aspergillus v Penicillium: 3 0-7 0 mg/kg, 2ln/ngy, PO hoc trn trong thc n t 2 0-4 5 ngy b) Tr Aspergillus: 20 mg/kg, PO, 1ln/ngy hoc chia 2 ln (cú thồ kt hp vi ketoconazole: 20 mg/kg, PO, 1ln/ngy hoc chia 2 ln Liu duy trỡ: 1 0-2 0 mg/kg, PO, 1 ln/ngy c) Tr Aspergillus: pha10mg/kg trong 1 0-2 0... a) 50 mg/kg,PO, 3 ngy Tr Paragonimus kellicoti a) 5 0-1 00 mg/kg, PO, chia lm 2 ln, 1 0-1 4 ngy Tr Trichuris colitis a) 50 mg/kg, PO, 1ln/ngy, 3 ngy, lp li 2-3 tun, lp li 1 ln na trong 2 thỏng Mốo Tr Ascaris nhy cm, giun múc, Strongyloides v sỏn dõy (Taenia spp) a) 50 mg/kg PO, trong 5 ngy Tr giun phi (Aelurostrongylus abstrusus, Capilliria aerophilia) a) 50 mg/kg PO, trong 10 ngy Trõu bũ: Ty tr/khng ch... Benzimidazole LD50 i vi thỳ thớ nghim . thiểu 5, 98(g/kg (0,0 059 8mg/kg) PO mỗi tháng (Rawlings and Calvert 1989) d. Li ều tối thiểu 6(g/kg(0.006mg/kg) PO mỗi tháng. Có 3 liều sử dụng khác nhau. Chó 12kg (68(g); 1 3-2 5kg (36(g) và 2 6-4 5kg. Thu ốc điều trị giun sán lý tưởng phải không gây các tác dụng phụ nguy hiểm cho thú khi điều trị 5. Đơn giản trong việc cấp thuốc. 5. Giá thành chấp nhận được trong tổng chương trình kiểm soát bệnh. 6 khoảng 80% dẫn xuất A4 và 20% dẫn xuất A3 của 5- didehydromilbenmycin. C ấu trúc của Milbenmycin oxim được xem là giống với nhóm kháng sinh Macrolid.  Dược lý học Milbemycin phá vỡ sự dẫn truyền của