Giáo trình Dược lý đại cương - Chương 1 potx

MỤC LỤC TỰ ĐỘNG CHƯƠNG I MỞ ĐẦU 1.1 Giới thiệu môn học 1.2 Dược động học 1.2.1 Sự hấp thu .5 1.2.2 Phaân boá 11 1.2.3 Chuyển hóa (biến đổi sinh học) 13 1.2.4 Bài thải 13 1.3 Dược lực học 16 1.3.1 Receptor (nơi tiếp nhận, điểm đích) 16 1.3.2 Các cách tác dụng thuốc 18 1.3.3 Tương tác hai dược phẩm (thuốc) 18 1.4 Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng dược phẩm 20 1.4.1 Các yếu tố bên thể 20 1.4.2 Yếu tố thể (liên quan đến thuốc) 21 1.5 Thông tin loại thuốc 22 1.5.1 Tên thuốc 22 1.5.2 Chỉ định chống định (indications contraindications) 22 1.5.3 Liều lượng đường cung cấp (Dosage Administration) 23 1.5.4 Dạng trình bày (Presention) 23 1.5.5 Baûo quaûn (storage) 23 1.5.6 Hạn dùng (expiration date) 23 1.5.7 Thời gian ngưng thuốc (Withholding periods) 23 CHƯƠNG I DƯC LÝ ĐẠI CƯƠNG  Giới thiệu môn học  Dược động học  Dược lực học  Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng dược phẩm  Thông tin loại thuốc 1.1 Chương I MỞ ĐẦU Giới thiệu môn học  Dược lý học (Pharmacology) môn học nghiên cứu nguyên lý qui luật tác động lẫn thuốc với thể sinh vật, đề cập đến kiến thức lịch sử, nguồn gốc, cấu trúc thuốc Sự tác động chế số phận thuốc thể, công dụng tai biến sử dụng thuốc, chia làm phần: - Dược động học (pharmacokinetics): nghiên cứu tác đôïng thể thuốc hay số phận thuốc thể qua trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa đào thải - Dược lực học (pharmacodynamics): nghiên cứu tác động thuốc thể mặt tính chất cường độ thời gian Thuốc: chất (tự nhiên, tổng hợp hay bán tổng hợp) đưa vào thể sinh vật có tác động làm thay đổi chức thể Sự thay đổi hữu ích trường hợp điều trị gây tác hại trường hợp ngộ độc Do ranh giới thức ăn, thuốc chất độc thường không rõ rệt, phụ thuộc nhiều yếu tố, yếu tố liều lượng quan trọng Liều dùng SINH KHẢ DỤNG Nồng độ thuốc tuần hoàn PHÂN PHỐI Thuốc chuyển hóa đào thải HỆ SỐ THANH THẢI DƯC ĐỘNG HỌC Thuốc chuyển hóa đào thải Nồng độ thuốc tuần hoàn DƯC LỰC HỌC Tác động dược lý Đáp ứng lâm sàng Hiệp lực Độc tính Sử dụng Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn trình dược lực học dược động học liên quan tới tác dụng thuốc 1.2 Dược động học Dược động học môn học diễn tả toán học tốc độ mức độ hấp thu, phân phối đào thải thuốc thể Môn học chủ yếu làm rõ mối liên hệ số lượng thuốc lần sử dụng thuốc, cường độ thời gian tác động Hiện có chiều hướng tăng áp dụng hiểu biết dược động học để sử dụng thuốc lâm sàng, đặc biệt cá thể hóa liều dùng Sau thông số dược động quan trọng: Hệ số thải (clearance): Biểu thị khả đào thải thuốc thể Thể tích phân phối (volume distribution): Là ước số khoảng biểu kiến thể chứa thuốc 3 Sinh khả dụng (bioavailability): Là tỷ lệ thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn so với liều dùng ĐƯỜNG DÙNG THUỐC Tónh mạch cừa HẤP THU VÀ PHÂN PHỐI Gan ĐƯỜNG ĐÀO THẢI Chất chuyển hoá Thận Nước tiểu Đường mật Phân Ruột Da HUYẾT TƯƠNG Tiêm tónh mạch Tiêm bắp Dạng hít Sữa mồ hôi Cơ Não Tiêm vỏ Sữa, tuyến mồ hôi Dịch não tuỷ Nhau thai Bào thai Phổi Khí thở Hình 1.2 Các đường dùng thuốc đào thải thuốc 1.2.1 Sự hấp thu Định nghóa: trình dược phẩm thấm nhập vào nội môi trường Dù dùng đường cho thuốc dược phẩm muốn đến receptor để phát sinh tác động dược lực thường phải qua hay nhiều màng tế bào, hấp thu thuốc phụ thuộc chất màng tế bào  Đường hấp thu qua da: Cấu tạo da: Từ vào có lớp - Đặc biệt có lớp keratin (lớp sừng) - Thượng bì: mô liên kết chống đở gồm có sơi collagen, sợi đàn hồi, mạch máu, sợi thần kinh phần phụ tuyến mồ hôi, nang lông - Hạ bì: tổ chức đặc biệt trở thành mô mỡ Lớp sừng gồm tế bào chất có bào tương hoàn toàn bị keratin hoá Cấu trúc lớp dày đặc gắn kết chặt chẽ tế bào Lớp sừng coi hàng rào che chở tốt da khó bị thuỷ giải tác nhân acid, base loãng hay enzym  Đặc điểm vận chuyển thuốc qua da - Lớp sừng hàng rào cản trở thuốc thấm qua da - Hấp thu thuốc qua da phụ thuộc hệ số phân chia D/N thuốc Chất tan lipid qua lớp biểu bì tuyến bả nang lông, tuyến mô hôi Chất không tan lipid dạng nhủ tương qua tuyến bả tuyến mồ hôi Hình 1.2 sơ đồ cấu tạo da  Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu dược phẩm - Tính hòa tan dược phẩm: thuốc dạng dung dịch nước dễ hấp thu dung dịch dầu, dung dịch dạng treo dạng rắn Vì dạng dung dịch nước thuốc hòa tan nhanh chóng vào pha nước nơi hấp thu - Nồng độ dược phẩm nơi hấp thu: nồng độ lớn hấp thu nhanh thuốc qua màng cách khuếch tán qua lớp lipid - pH nơi hấp thu: thể có nơi mà thay đổi pH lớn, pH dịch vị 1,5 7, pH nước tiểu 4,5 - 7,5 Đối với acid yếu phenytoin nhiều barbiturat pKa > 7,5 chủ yếu dạng không ion hóa tất pH Đó acid mà hấp thu không tùy thuộc pH Acid có pKa = 2,5-7,5, thay đổi pH làm thay đổi tỷ lệ ion hóa không ion hóa, acid hấp thu dễ môi trường acid Các acid có pKa< 2,5 phần không ion hóa thấp nên hấp thu chậm môi trường acid 1.2.1.1 Các phương cách vận chuyển (1) Vận chuyển thụ động (khuếch tán) - Thuốc từ nơi có nồng độ cao khuếch tán đến nơi có nồng độ thấp, vận chuyển theo chiều gradien nồng độ, khuếch tán thuận dòng Tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với gradien nồng độ bên màng hệ số phân ly lipid/nước thuốc Hệ số lipid không ion hoá/hệ số phân phối nước lớn tốc độ khuếch tán nhanh đạt trạng thái tónh, nồng độ thuốc tự bên màng tế bào cân Đối với chất ion hóa, tùy mức độ ion hóa phân tử thuốc gradien nồng độ ion, hiệu số pH bên màng tế bào định phân phối không thuốc - Những thuốc toan mạnh, kiềm yếu chất phân cực mạnh muối amonium bậc IV khó vượt qua màng tế bào Những chất tan nước có lượng phân tử nhỏ ( ruột > mô thần kinh (2) Vận chuyển chủ động (tích cực) Màng tế bào cung cấp chất chuyên chở cho vận chuyển, nên gọi vận chuyển chuyên chở Vận chuyển tích cực có đặc điểm sau: tính chọn lọc cao, cạnh tranh với chất giống nhau, cần cung cấp lượng, cần có chất chuyên chở (chất mang), vận chuyển ngược chiều gradien nồng độ, có tượng bão hòa Vận chuyển tích cực liên quan đến độ hấp thu, mà chế tác dụng quan trọng thuốc có tác động lên acid amin, đường, vitamin (các chất nội sinh) chất dẫn truyền thần kinh vận chuyển qua màng tế bào thần kinh, mạng lưới mạch máu, cầu thận màng tế bào gan Có số thuốc có độ ion hóa cao lại dễ dàng xuyên qua màng tế bào Ví dụ xuyên qua màng hồng cầu glucose, xuyên qua màng thần kinh cholinergic acetylcholin; chất kết hợp với chất chuyên chở để tăng độ hòa tan mỡ nhờ xuyên qua lớp lipid màng khuếch tán vào bên tế bào 1.2.1.2 Các đường cấp thuốc thường dùng thú y (1) Đường uống (đường tiêu hóa, oral, per os, P.O) Thuốc hấp thu qua niêm mạc dày, ruột non - Ưu điểm: đường cấp thuốc tiện lợi, dễ thực an toàn - Nhược điểm: hấp thu phụ thuộc nhiều yếu tố tình trạng dày ruột, thành phần thức ăn Ở đường cấp thuốc bị tác dụng độ pH thấp dịch vị enzym tiêu hóa phá hủy thuốc Đối với gia súc, việc cung cấp thuốc đường uống cần phải ý liều lượng, không cung cấp đủ, đặc biệt trường hợp trộn vào thức ăn, nước uống Thêm vào đó, đường cấp không nên sử dụng thuốc có mùi vị khó chịu, gây kích ứng, thuốc có tính ion hóa (2) Đường tiêm chích (đường ngoại tiêu hóa, parenteral) Thuốc khuếch tán thụ động chênh lệch nồng độ, mao mạch lớn nên nhiều phân tử thuốc qua - Ưu điểm: thuốc hấp thu nhanh nhanh có tác động Cấp thuốc đường tiêm chích giải hạn chế đường uống, liều dùng nhỏ liều cho uống - Nhược điểm: đường tiêm chích đòi hỏi điều kiện vô trùng, người cấp thuốc phải có kỹ thuật Thuốc dùng cho đường tiêm chích thường đắt tiền, an toàn gây đau  Tiêm da (subcutaneous injection, S.C) Thuốc hấp thu qua mô da trước tiên phải khuếch tán gian bào chất, sau thấm qua nội mô mao mạch Do đó, hấp thu thuốc tùy thuộc vào: - Độ nhớt gian bào chất: thành phần quan trọng tạo độ nhớt gian bào chất acid hyagluronic - Tính thấm mao mạch: muốn thay đổi tốc độ hấp thu qua mô da cần chủ động thay đổi độ nhớt gian bào chất thay đổi tính thấm mao mạch Ví dụ: muốn giảm tốc độ hấp thu đồng thời tăng thời gian tác động thuốc có tác động ngắn penicilline, heparin, insulin giảm độc tính procain dùng chất gây co mạch (procain-epinephrine), dùng tá dược dạng keo khuếch tán để tăng độ nhớt (pectin, gelatin) Khi muốn tăng tốc độ hấp thu chích dung dịch đẳng trương dùng men hyagluronidase để giảm độ nhớt, dùng chất dãn mạch Thuốc có tác dụng sau 30-60 phút, liều dùng thường 1/3 liều uống Nên tránh dùng đường cho thuốc có tính kích ứng, gây xót  Tiêm bắp (intramuscular, I.M) Thuốc có tác dụng nhanh khoảng 10 - 30 phút, liều dùng 1/2 liều uống Dùng để tiêm dung dịch nước, dung dịch dầu hay nhũ dịch dầu loại glycoside trợ tim, kích tố sinh dục, corticosteroid Có thể tiêm thuốc mà đường tiêm da gây đau xót  Tiêm tónh mạch (intravenous, I.V) Ở thuốc hấp thu mà thấm nhập nhanh chóng toàn vẹn vào hệ tuần hoàn chung, có tác dụng sau 30 giây đến phút, liều cấp 1/2-1/4 liều uống Đường tiêm thường áp dụng cho trường hợp cấp cứu cần thuốc có tác dụng tức thời Cần thận trọng dùng đường cấp này, chích lượng lớn (2501000ml) cần lưu ý đẳng trương với huyết tương, tốc độ cấp thuốc chậm để tránh thay đổi cân chất keo huyết tương, theo dõi phản ứng thể tiêm thuốc dung môi thường dùng nước, tuyệt đối không sử dụng dung môi chất dầu, chất không tan gây nghẽn mạch, tránh dùng chất gây tiêu huyết, gây kết tủa thành phần máu hay có hại cho tim  Tiêm phúc mô (intraperitoneal, I.P) Với bề mặt hấp thu lớn mạng lưới mao mạch phát triển phúc mô, thuốc hấp thu nhanh chóng gần đường tiêm tónh mạch Sử dụng đường cấp cần ý tránh gây viêm nhiễm, thủng ruột, bàng quang Đường cấp thường dùng cần cấp lượng lớn thuốc thời gian ngắn mà đường tiêm tónh mạch khó thực  Tiêm da (intradermic, I.D) Thường gặp thử nghiệm lao tố (tuberculin test) thử dị ứng với kháng sinh (3) Các đường cấp thuốc khác  Đường thấm qua màng nhày khí quản, cuống phổi, bì mô phế nang Thường áp dụng cho thuốc bay dễ bay hơi, khí dung Thuốc hấp thu qua diện tích rộng lớn máy hô hấp mạng mao quản hệ tuần hoàn chung  Đường trực tràng (rectum mucosa) Đặc điểm hấp thu: hấp thu chất tan lipid ion hóa Thuốc tránh tác động chuyển hóa gan dịch tiêu hóa liều dùng nhỏ liều cho uống Có thể dùng cho thuốc có mùi vị khó chịu Tuy nhiên, đường cấp áp dụng cho thuốc không bị hủy men penicillinase  Đường bôi da, đặt vào âm đạo, tử cung Đường bôi da: cho tác dụng chỗ đòi hỏi phải hòa tan chất béo mỡ, vaseline, lanoline Để thuốc hấp thu nhanh chóng nên chà sát mặt da để ống tuyến mồ hôi mở rộng mao mạch trương nở, trộn thêm chất gây trương mạch nicotinamid chất gây kích ứng salicylate metyl 1.2.2 Phân bố Thể dịch gồm dịch ngoại bào dịch nội bào, pH dịch ngoại bào (pH =7,4) lớn nội bào (pH=7) Những thuốc có tính acid yếu bị ion hóa dịch ngoại bào nên nồng độ cao không phân phối vào bên tế bào Những thuốc kiềm yếu khác, độ pH kiềm dịch ngoại bào, không ion hóa, thuốc vào bên màng tế bào nên nồng độ thuốc ngoại bào cao Nói chung, đa số thuốc phân bố nhiều dịch ngoại bào, thuốc có độ khuếch tán lớn thuốc tan nước, ion Na+, Cl- Bởi muốn vào bên dịch nội bào phải nhờ đến chế vận chuyển tích cực Những thuốc tan dầu thuốc có khả gắn kết với thành phần cấu tạo bên tế bào phân phối vào tận bên Trong trình vận động phân tử thuốc, cân nồng độ thuốc dịch, mô nói chung biến động, phân bố thuốc thể không đồng Thuốc vào hệ tuần hoàn chung phân bố chủ yếu đến nơi tác động, từ sinh tác động dược lý Trước đạt tới trạng thái cân động, thuốc phân phối ưu tiên đến nơi có lượng máu nhiều tim, gan, thận, não Trạng thái lượng máu bơm đến lượng máu chỗ định Sau thuốc nhanh chóng phân phối lại để đến cơ, da bì, mỡ tạng Tốc độ phân phối lại tùy thuộc vào lượng máu đến, độ hòa tan dầu độ gắn kết với protein Những thuốc có độ gắn kết cao bền vững khó phân phối đến nơi tác động, chuyển hóa khó thải trừ chậm, sau phân phối thuốc bước vào giai đoạn chuyển hóa, thải Những thuốc có tốc độ phân bố nhanh, thuốc dùng liều cao lần hay thuốc bổ sung nồng độ liên tục thuốc phân bố lại nhiều lần Trước tiên, thuốc đưa vào dự trữ mô từ phân bố đến nơi khác xuôi theo dòng chảy máu, đến mô đích phát huy tác dụng Dù phân bố đâu, thuốc nằm dạng tự kết hợp với thành phần khác mô Việc phân bố thuốc máu phụ thuộc vào số vị trí gắn lực thuốc với protein Ở mô, phân bố phụ thuộc lý hóa tính thuốc, mức độ tuần hoàn mô lực thuốc với mô 1.2.3 Chuyển hóa (biến đổi sinh học) Chuyển hóa thuốc hay biến đổi sinh học thuốc khâu quan trọng thiếu toàn trình thuốc tác động đến thể xử lý thể thuốc mà cuối cho kết quả: chuyển hóa thuốc thành chất vô hoạt, chuyển thuốc ban đầu vốn tác dụng dược lý thành chất có hoạt tính, chuyển thuốc có hoạt tính thành chất có hoạt tính khác, tạo vật chất có độc tính Chủ yếu hệ microsomes gan đảm nhận, ra, có phổi, thận, lách thông qua phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, tổng hợp đặc biệt phản ứng liên hợp với acid glucuronic để tạo thành phân tử ester có cực cao, tan nước, khó thấm qua màng tế bào, không hoạt tính dược lực dễ đào thải  Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc - Yếu tố di truyền: khiếm khuyết men di truyền ảnh hưởng trầm trọng đến trình chuyển hóa thuốc chẳng hạn thiếu men pseudocholinesterase làm trì hoãn thủy phân succinyl choline kéo dài tác dụng liệt thuốc - Yếu tố không di truyền: Tương tác thuốc thuốc, lúc dùng nhiều loại thuốc chuyển hóa thuốc nói chung bị chậm lại, thuốc bị hủy chậm 1.2.4 Bài thải  Bài thải thuốc qua thận Đây đường đào thải chủ yếu chất có cực, tan nước, phân tử lượng nhỏ (PM < 500) thuốc bị chuyển hoá chậm Sự đào thải thuốc qua thận gồm có tiến trình lọc cầu thận, tái hấp thu tiết ống thận (1) Lọc cầu thận Dạng thuốc tự chuyển hóa chất huyết tương qua dạng kết hợp không qua màng lọc cầu thận Tỷ suất lọc tỷ lệ gắn kết thuốc có ảnh hưởng đến tốc độ qua lọc, thuốc thải chậm tỷ suất lọc giảm độ gắn kết thuốc cao Cơ chế phụ thuộc lượng thuốc gắn vào protein huyết tốc độ lọc cầu thận Hầu hết thuốc lọc qua cầu thận trừ dạng gắn vào protein huyết tương Sự lọc qua cầu thận chịu ảnh hưởng yếu tố sau: - Kích thích phân tử thuốc: đường kính lỗ mao mạch cầu thận khoảng 50A0, lọc qua cầu thận bị hạn chế với thuốc có đường kính d > 20A0, thuốc có đường kính d = 42A0 lọc qua cầu thận - Điện tích phân tử thuốc: thuốc mang điện tích qua cầu thận chậm chất không mang điện tích có tương tác tónh điện phân tử lọc điện tích âm thành mao mạch Ví dụ: Sulfat dextra lọc chậm dextra trung tính kích thước phân tử chúng tương đương - Hình dạng phân tử thuốc: Sự khác biệt hình dạng ba chiều đại phân tử thuốc hạn chế lọc qua cầu thận Ví dụ phân tử hình cầu (như protein) lọc qua cầu thận khó phân tử duỗi thẳng dextran (2) Sự khuếch tán thụ động Quá trình thuốc từ lòng ống thận vào máu theo cách thụ động, xảy thuốc tan lipid không ion hoá Sự khuếch tán thụ động pH nước tiểu (4,5 – 8,0), chủ động thay đổi pH nước tiểu gây đào thải thuốc theo ý muốn làm tăng dạng thuốc ion hoá Ví dụ: Nếu ngộ độc chất kiềm yếu (quinidin, amphetamin ) nên acid hoá nước tiểu (bằng NH4CL) Nếu ngộ độc thuốc acid yếu (phenylbutazon, streptomycin, tetracyclin, lumminan…) nên kiềm hóa nước tiểu (bằng NaHCO3) (3) Sự tiết chủ động qua ống thận Quá trình chủ yếu theo chế vận chuyển tích cực, cần có chất chuyên chở, ngược chiều với gradien nồng độ có tượng bão hòa Hai thuốc có chế thải giống có cạnh tranh ức chế ví dụ penicilline probenecid, kết cạnh tranh ức chế probenecid thải trước Có hai hệ thống vận chuyển ống thân - Hệ thống vận chuyển anion hữu cơ: vận chuyển penicillin, salicylat, acid ethacrynic, probenecid, phenylbutazon, dẫn xuất glucuro, sulfo hợp - Hệ thống vận chuyển cation: vận chuyển mecamylamin, tolazolin, hexamethonium, morphin, procain, neostigmin, quinin, amilord, triamteren hợp chất nội sinh catecholamin, histamin, cholin thiamin Mỗi thuốc có tốc độ tiết tối đa (transport maximum = Tm) riêng, có thuốc phải qua chuyển hóa tiết (chất liên hợp) Sự tiết chủ động quan trọng đào thải thuốc anion cation thường gắn vào protein huyết tương nên khó lọc qua cầu thận Sự tiết chủ động thải thuốc hiệu nhanh Một thuốc đào thải qua thận có t1/2 < có nghóa có phần tiết qua thận Có thuốc tiết qua ống thận t1/2 dài có tái hấp thu thụ động ống uốn xa Hệ thống tiết vận chuyển chủ động cần chất mang nên có tượng bão hòa (khi nồng độ thuốc cao) tượng cạnh tranh Hiện tượng cạnh tranh để tiết thuốc có ý nghóa lâm sàng Sự cạnh tranh sau có lợi mặt sử dụng thuốc: probenecid cạnh tranh để tiết qua ống thận với penicillin, kết probenecid tiết làm giảm tiết penicillin nên kéo dài thời gian tác dụng penicillin Đó điều mong muốn trị liệu thời gian tác động penicillin ngắn Có cạnh tranh để tiết thuốc gây tác hại probenecid, kháng viêm không steroid (như salicylat) cạnh tranh tiết với methotrexat, làm giảm tiết làm tăng nồng độ huyết tương methotrexat gây độc tính Tương tự kháng histamin H2 làm giảm tiết procainamid nên làm tăng nồng độ huyết tương chất chuyển hóa có hoạt tính procainamid N-acetylprocainamid, gây độc Quinin, verapamil diltiazen, flecainid, aminodaron làm giảm tiết digoxin nên làm tăng nồng độ huyết digoxin gấp lần Sự tái hấp thu từ lòng ống thận vào máu theo khuếch tán thụ động Gradien nồng độ mặt mặt tế bào ống thận làm cho phân tử chuyển dịch từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp hình thức khuếch tán Những chất acid yếu không phân cực chất kiềm yếu ống lượn gần ống lượn xa Những chất tan mỡ ống thận tái hấp thu nhiều chất tan nước Những chất ion hóa, phân cực trái lại bị ống thận thải Do pH nước tiểu ảnh hưởng đến tái hấp thu Các thuốc kiềm yếu acid yếu chịu ảnh hưởng lớn độ pH biến thiên từ 5-8 Ví dụ: acid salicilic, thuốc toan yếu, gặp phải biến thiên pH nước tiểu từ 6,4 kiềm hóa lên thải tăng 4-6 lần, thuốc không phân cực từ 1% giảm xuống 0,04% Điều ứng dụng việc giải độc nguyên tắc tăng dạng ion hóa thuốc, làm thuốc dễ tan nước từ dễ thải Tóm lại: Các chất tan nước thải chủ yếu qua đường tiểu Các chất không tan nước thải chủ yếu qua phân Các chất khí, dễ bay thải chủ yếu qua đường hô hấp Các kim loại nặng (As, Hg ) thải chủ yếu qua da, mồ hôi 1.3 Dược lực học 1.3.1 Receptor (nơi tiếp nhận, điểm đích) Là thành phần tế bào, kết hợp với thuốc khởi đầu chuỗi tượng sinh hóa để dẫn đến tác động dược lực Về chất hóa học, receptor đại phân tử sinh học acid nucleic, lipid màng tế bào hầu hết chúng có chất protein, gồm loại protein sau: - Protein điều hòa: làm trung gian cho chất nội sinh chất truyền thần kinh, autacoids, hormon - Enzyme dehydofolat redutase receptor methotrexat - Protein vận chuyển: Na+ , K+ ATPase receptor glycosid trợ tim Hoạt tính sinh học thuốc phụ thuộc vào lực thuốc receptor hoạt tính thể  Ái lực biểu thị số phân ly KD KD nhỏ nồng độ hỗn hợp (thuốc –receptor lớn tức thuốc gắn nhiều vào receptor)  Hoạt tính thể α = khả phát sinh tác động hỗn hợp (thuốc – receptor) D: thuốc K1 D+R KD = K2 DR R: receptor [ D][ R] [ DR] Liên kết receptor với thuốc liên kết ion, hydro, kỵ nước, vanderwal liên kết cộng hóa trị Trong liên kết cộng hóa trị bền vững nên thời gian tác động dài có liên kết  Receptor phải hội đủ điều kiện - Tính chọn lọc cao chất chủ vận (agonites) Nhất chất chủ vận kích thích nội sinh chất dẫn truyền thần kinh, kích tố chất có hoạt tính nội sinh Căn vào chất chủ vận nội sinh mà đặt tên cho receptor cholinoreceptor, adenoreceptor, dopaminergic - Tính chọn lọc cao chất đối vận (antagonistes) Chất đối kháng cạnh tranh chổ dựa quan trọng để phân định thụ thể N1, N2, H1, H2 … - Tính nhạy cảm cao hiệu ứng sinh học Chỉ cần nồng độ nhỏ chất chủ vận đủ tạo nên hiệu ứng sinh lý, sinh hóa rõ rệt - Receptor chất men chất cạnh tranh với men Receptor lipoprotein glycoprotein, tạo thành men đơn vị thứ yếu men chất men nên không bị receptor phá hủy 1.3.2 Các cách tác dụng thuốc - Tác dụng chỗ: tác dụng xuất nơi ta cung cấp thuốc Ví dụ: sát trùng da, diệt vi khuẩn chỗ - Tác dụng phản xạ: tác dụng dược lý có thông qua dẫn truyền kích thích từ nơi cung cấp thuốc đến quan khác qua hệ thần kinh trung ương Ví dụ: ngửi ammoniac; kích thích tuần hoàn, hô hấp - Tác dụng chọn lọc: tác dụng riêng, đặc hiệu số quan Ví dụ: digitalin (Coramin) có tác dụng ưu tiên tim - Tác dụng trực tiếp gián tiếp: tác dụng gián tiếp hậu tác dụng trực tiếp Ví dụ: tác dụng trực tiếp cafein tăng cường tuần hoàn, tác dụng gián tiếp gây lợi tiểu - Tác dụng tác dụng phụ: tác dụng mục đích cần đạt điều trị, tác dụng phụ tác dụng không mong muốn, có gây độc cho thể Do đó, nhà điều chế dược phẩm lúc cố gắng hạn chế loại bỏ hoàn toàn tác dụng phụ thuốc Ví dụ: tác dụng Chloramphenicol tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh, tác dụng phụ gây suy tủy, thiếu máu vô tạo 1.3.3 Tương tác hai dược phẩm (thuốc) 1.3.3.1 Hiệp lực (1) Định nghóa Dược phẩm A gọi hiệp lực với dược phẩm B A làm tăng hoạt tính B phương diện: thu ngắn tiềm thời, tăng cường độ tác động, tăng thời gian tác động (2) Phân loại - Hiệp lực bổ sung: hiệp lực hoạt tính phối hợp hai dược phẩm tổng hoạt tính dược phẩm dùng riêng rẽ Công thức: C = a + b Trong đó: a hoạt tính thể A b hoạt tính thể B C hoạt tính thể A+B Ví dụ: Scopalamin morphin Penicilline streptomycine - Hiệp lực bội tăng: hoạt tính hai dược phẩm lớn tổng hoạt tính dược phẩm dùng riêng rẽ Công thức: C > a + b Ví dụ: Bactrim = Sulfamethazol + Trimethoprim (3) Cơ chế  Cơ chế trực tiếp: hiệp lực tác động nơi hấp thu - Hiệp lực nơi tiếp thu: Quinidin cloroquin gắn DNA nhân ký sinh trùng sốt rét - Hiệp lực nơi tiếp thu khác nhau: Atropin epinephrine làm mở rộng tác động hai nơi tiếp thu khác Atropin ức chế tác động thu hẹp acetylcholin vòng  Cơ chế gián tiếp: hiệp lực giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hóa đào thải thuốc Ví dụ: phối hợp penicilline với propenecid làm kéo dài thời gian tác động penicilline hai cạnh tranh để tiết ống thận  Ý nghóa điều trị Phối hợp thuốc làm tăng hoạt tính mà không làm tăng độc tính Tránh tượng đề kháng thuốc Tuy nhiên, hiệp lực gây độc hại phối hợp sau: - Thuốc an thần với rượu ethylic - Glycosid loại igital với muối Ca2+ - Các chất ức chế hoạt MAO với norepinepherin hay epinephrine 1.3.3.2 Đối kháng (1) Định nghóa: hai dược phẩm đối kháng hoạt tính hai dược phẩm làm giảm hay tiêu hủy hoạt tính dược phẩm (2) Phân loại  Đối kháng trung hòa phản ứng hóa học: tác động cyanur bị tiêu hủy hyposulfit Na, ứng dụng để giải độc cyanur  Đối kháng cạnh tranh không cạnh tranh Đối kháng cạnh tranh: loại đối kháng hoàn toàn trực tiếp tranh giành nơi tiếp thu Ví dụ: Acetylcholine atropin, histamin thuốc kháng histamin - Đối kháng cạnh tranh thuận nghịch: chất đối kháng không gắn chặt vào nơi tiếp thu Do đó, tăng nồng độ chất chủ vận gây lại hoạt chất Ví dụ: Acetylcholine atropin - Đối kháng cạnh tranh không thuận nghịch: chất đối kháng gắn chặt vào nơi tiếp thu Ví dụ: chất kháng epinephrine dipenamid, phenoxybenzamin Đối kháng không cạnh tranh: chất đối kháng tác động vào nơi tiếp thu khác với nơi tiếp thu hoạt hóa chất chủ vận Ví dụ papaverin chất đối kháng không cạnh tranh BaCl2 acetylcholin trơn ruột, tử cung nên dù có tăng nồng độ BaCl2 acetylcholin không gây lại hoạt chất  Ý nghóa điều trị Tránh phối hợp hai dược phẩm đối kháng dẫn đến làm giảm hiệu lực thuốc Giải độc trường hợp ngộ độc 1.4 Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng dược phẩm 1.4.1 Các yếu tố bên thể (1) Tuổi tác Ở gia súc non, hệ thống chuyển hóa chưa hoàn chỉnh thiếu enzyme UDP glucuronyl transferase nên dễ ngộ độc dùng thuốc chuyển hoá theo cách glucuro hợp Chloramphenicol gây hội chứng xám thú non dễ bị nhiễm độc billirubin, gia súc già chức quan bị giảm nên dùng thuốc cho đối tượng cần phải thận trọng Sự gắn thuốc vào protein huyết tương Hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh cần thận trọng dùng thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương Hệ thống thải thuốc qua thận chưa hoàn chỉnh nên thuốc thải chậm thú trưởng thành (2) Trọng lượng: vào trọng lượng diện tích bề mặt thể để tính liều lượng thuốc cần cấp (3) Phái tính: mức độ nhạy cảm với thuốc thú đực thú khác Ví dụ: nhạy cảm với thuốc ngủ, strychnin đực (4) Trạng thái thể: số cá thể nhạy cảm với thuốc bẩm sinh hay thâu nhận., liều nhỏ gây phản ứng dội, có nguy hiểm đến tính mạng (5) Cách dùng thuốc: liên quan đến tượng quen thuốc, lệ thuộc thuốc, đề kháng thuốc (6) Điều kiện dinh dưỡng: thức ăn, protein đặc biệt liên quan đến tượng gắn kết thuốc enzym chuyển hóa thuốc (7) Tình trạng bệnh lý: đặc biệt bệnh gan thận làm thuốc chuyển hoá thải chậm nên dễ gây ngộ độc Bệnh viêm gan xơ gan làm giảm hàm lượng cytochrome P450 gan nên chuyển hóa nhiều thuốc bị giảm pyramydon, mepropamate Các thuốc thải chủ yếu qua thận glycosid, quinidin sử dụng cần ý thú mắc bệnh thận để tránh tích lũy gây ngộ độc 1.4.2 Yếu tố thể (liên quan đến thuốc) (1) Chất lượng dược phẩm: hãng sản xuất, điều kiện bảo quản (2) Cấu trúc hóa học: thay đổi (dù nhỏ) cấu tạo hóa học dược phẩm ảnh hưởng đến tác dụng dược phẩm Ví dụ: PABA yếu tố sinh trưởng vi khuẩn Sulfonamid: thuốc chống vi khuẩn (3) Tính chất vật lý: có liên quan đến Độï hòa tan nước lipid để thuốc hấp thu vào thể Độ bốc hơi: loại thuốc mê bay Dạng bào chế: bột, nước, dung dịch treo (4) Sự hiểu biết sử dụng - Liều dùng nồng độ: liều tối thiểu có tác dụng (liều ngưỡng): lượng thuốc cho vào thể để bắt đầu có tác dụng Liều điều trị (thường cao liều ngưỡng): sử dụng lâm sàng nhằm mục đích khôi phục chức bình thường thể gây rối loạn bệnh lý Liều gây độc (cao liều điều trị): liều bắt đầu có bệnh lý độc hại Liều gây chết (LD50) gây chết 50% động vật thí nhgiệm - Nhịp cung cấp thuốc: phụ thuộc vào thời gian bán hủy (T1/2) thuốc T1/2 thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm nửa Nhịp cung cấp thuốc (khoảng cách lần sử dụng) 3-4 lần / ngày T1/2 từ vài phút - lần / ngày T1/2 từ - 10 lần / ngày T1/2 từ 12 1.5 Thông tin loại thuốc 1.5.1 Tên thuốc Một biệt dược thường có tên chủ yếu sau: Tên khoa học (chemical name): gọi theo cấu tạo hóa học biệt dược đó, tên có không ghi nhãn thuốc Tên hoạt chất (generic), Ví dụ: tên hoạt chất (oxytetracyclin) Tên thương mại: Terramycin (PFIZER) 1.5.2 Chỉ định chống định (indications contraindications) Chỉ định: sử dụng thuốc trường hợp nào? bệnh ? Chống định: không phép sử dụng thuốc trường hợp cụ thể nhằm đề phòng độc tính tai biến dùng thuốc Ngoài có phần thận trọng dùng thuốc (precaution) 1.5.3 Liều lượng đường cung cấp (Dosage Administration) Liều lượng thay đổi tùy theo đường cấp thuốc, loài gia súc mục đích sử dụng 1.5.4 Dạng trình bày (Presention) Liên quan đến đường cấp thuốc: - Bột trộn vào thức ăn (Feed additive), nước uống (drinking water) - Viên uống (tablet) - Siro uống (syrup) - Kem ăn (cream) - Bột pha tiêm (powder for injection) - Dung dịch tiêm (solution for injection) - Dung dòch xòt (spray) 1.5.5 Bảo quản (storage) Qui định phương cách bảo quản nhằm tránh làm hư hỏng hoạt chất biệt dược 1.5.6 Hạn dùng (expiration date) Cho biết thời hạn tối đa dùng thuốc 1.5.7 Thời gian ngưng thuốc (Withholding periods) Trong thú y, người sử dụng thuốc cần ý đến thời gian ngưng thuốc trước giết mổ (đối với heo thịt, bò thịt, gà thịt ), trước sử dụng súc sản (sữa, mật ong, trứng gà ) để đảm bảo vấn đề an toàn thực phẩm  ...CHƯƠNG I DƯC LÝ ĐẠI CƯƠNG  Giới thiệu môn học  Dược động học  Dược lực học  Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng dược phẩm  Thông tin loại thuốc 1. 1 Chương I MỞ ĐẦU Giới thiệu môn học  Dược. .. LỰC HỌC Tác động dược lý Đáp ứng lâm sàng Hiệp lực Độc tính Sử dụng Hình 1. 1 Sơ đồ biểu diễn trình dược lực học dược động học liên quan tới tác dụng thuốc 1. 2 Dược động học Dược động học môn... T1/2 thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm nửa Nhịp cung cấp thuốc (khoảng cách lần sử dụng) 3-4 lần / ngày T1/2 từ vài phút - lần / ngày T1/2 từ - 10 lần / ngày T1/2 từ 12 1. 5