Giáo trình Dược lý đại cương - Chương 6 pot

6 6.1 Chương THUỐC KHÁNG VIÊM VÀ KHÁNG HISTAMIN THUỐC KHÁNG VIÊM 6.1.1 Khái niệm Viêm chuỗi tượng nhiều tác nhân nhiễm trùng, phản ứng miễn dịch, tổn thương nhiệt vật lý gây dấu hiệu lâm sàng đặc trưng: sưng, nóng, đỏ, đau 6.1.2 Các giai đoạn q trình viêm 6.1.2.1 Giai đoạn cấp Mơ tổn thương tiết chất trung gian nội sinh gây xáo trộn chức quan bị viêm Chất trung gian Histamin Serotonin Brandykinin Prstaglandin E Leukotrien Nguồn gốc Dãn mạch Tế bào Mast Tiểu cầu Huyết tương Mô Mô ++ +/ +++ +++ - Tăng tính Hố hướng động thấm mạch      +++ +++ Gây đau +++ + - 6.1.2.2 Giai đoạn đáp ứng miễn dịch Các đại thực bào, bạch cầu trung tính, lympho tập trung vào ổ viêm tiêu diệt tác nhân gây viêm cách thực bào trung hòa độc tố giai đoạn dọn mảnh vụn mô, chất hoạt tử thay tế bào 6.1.2.3 Giai đoạn viêm mãn Mô tiết interleukin 123 chất khác làm sản xuất protaglandin hoạt hóa tế bào bạch cầu làm phóng thích gốc tự H2O2 (hydrogen peroxid), gốc hrdroxyl làm tổn thương xương, sụn dẫn đến thấp khớp Nói chung viêm phản ứng có lợi cho thể vượt mức (viêm mãn) gây tổn hại mo,â làm di tản bạch cầu, tạo mô sợi khơng có lợi cho thể 6.1.3 Các chất kháng viêm Các chất kháng viêm không đảo ngược trình mà giới hạn làm chậm trình viêm cách ức chế việc sản xuất chất trung gian gây viêm 6.1.4 Cơ chế tác động thuốc kháng viêm Tác nhân gây viêm Phospholipid màng tế Corticosteroid Phospholipase A2 Acid Arachidonic Cyclooxygenase NASIDs Lipoxygenase NASIDs Endoperoxid Hydroperoxid Thromboxan Prostacyclin Leukotrien Prostaglandins VIEÂM 6.1.5 Phân loại Thuốc kháng viêm glucocorticoid 6.1.5.1 Glucocorticoid tự nhiên Gồm chất hydrocortison (cortisol) cortison glucocorticoid tự nhiên đuợc tiết từ vỏ thượng thận theo chế phản hồi âm Tuy nhiên hoạt tính kháng viêm thấp độc tính ( giữ muối) cao nên glucocorticoid tổng hợp đời Cấu trúc hoá học hydrocortison (cortisol) cortison  Điều hồ tiết Hình 6.1: Cơ chế điều hoà tiết cortisol glucocorticoid khác Khi cortisol huyết giảm, kích thích tiết CRH (vùng đồi), CRH gây tiết ACTH (tuyến yên) ACTH gây phát triển vỏ thượng thận tiết cortisol Khi cortisol huyết cao ức chế vùng đồi tuyến yên làm ngưng tiết CRH ACTH Mỗi ngày thể tiết khoảng 15 – 25mg cortisol, có stress lượng tăng lên gấp -3 lần, chí đến 10 lần so với bình thường Vì sử dụng glucocorticoid thời gian dài theo cách đố để trì nồng độ glucocorticoid huyết mức sinh lý ức chế tiết CRH ACTH gây teo vỏ thượng thận Về nhịp tiết ngày đêm, cortisol máu tăng từ sáng đạt tời mức cao lúc sáng, sau giảm đến 12 đêm thấp Vậy tuyến thượng thận “ngủ” đêm, uống thuốc vào buổi chiều tối tuyến thượng thận bị ức chế suốt ngày tình trạng kéo dài nhiều ngày gây suy teo vỏ thượng thận.Vì để tránh suy vỏ thượng thận dùng glucocorticoid kéo dài nên cho uống vào buổi sáng dùng thuốc cách ngày 6.1.5.2 Glucocorticoid tổng hợp  Cơ chế tác động Receptor glucocorticoid thuộc loại receptor nội bào điều hoà hoạt động gene, kích thích receptor đưa đến thành lập protein enzym làm thay đổi hoạt động tế bào Để giả thích chế kháng viêm dựa sở glucocorticoid thông qua receptor nội bào dẫn đến thành lập protein gọi lipocortin chất ức chế phospholipase A2 nên ngưng sản xuất yếu tố gây viêm leukotrien, thrombaxan, prostaglandin  Tác dụng phụ Tác dụng mineralcorticoid nên có khuynh hướng giữ Na, giữ nước gây phù Tác dụng tân tạo đường gây cao đường huyết Tác dụng thủy giải mỡ , tích trữ lipid da cổ, mặt (“moonface”) Làm xáo trộn chuyển hóa Ca: giảm hấp thu tăng thải qua thận, dùng lâu dài gây lỗng xương Giảm hoạt động mơ lympho hoạt động sản xuất kháng thể, suy yếu hệ miễn dịch  Chỉ định Dị ứng thức ăn, côn trùng cắn đốt Kháng viêm nguyên nhân (cơ học, hóa học, nhiễm trùng, miễn dịch ) Cấp cứu shock độc tố, chảy máu, shock phản vệ, trụy hô hấp ( thường phối hợp với adrenalin)  Chống định Tiểu đường (do tác động làm giảm glucose ngoại biên) Loãng xương, xốp xương ( tăng loại thải Ca qua nước tiểu) Loét giác mạc ( làm chậm lành vết thương) Bệnh thận, khớp, viêm mắt virus, nấm, lao ( tác dụng suy yếu hệ miễn dịch) Mang thai ( co nguy gây sảy thai, chết thai, sót nhau) Một số thuốc kháng viêm glucocorticoid Tên hoạt chất Hydrocortison (Cortisol) Cortison Prednison Prednisolon Kháng viêm Giữ muối 1 0.8 0.8 0.3 0.3 Thời gian Tác động Ngắn (T1/2=6-12h) Trung bình (T1/2=12-24h) Liều dùng –10mg/kgP (PO) 0.6-2,5 mg/kgP (PO) Betamethason Dexamethazon 25 30 0 Dài (T1/2=24-36h) 0,2-2 mg/kgP (PO) 6.1.6 Thuốc kháng viêm không steroid (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID) 6.1.6.1 Các NSAID củ (1) Aspirin Aspirin acid axetic salicilat  Tính chất Aspirin có dạng tinh thể hình kim mảnh, khơng màu, tan 300 phần nước, dễ tan rượu dung dịch kiềm, ête Trong ruột, tác dụng dịch tụy, aspirin phân giải thành axit salixylic axit axêtic Trong huyết tương động vật, người ta thấy 25% Aspirin dạng axêtyl hóa khơng hoạt động Tương kỵ: Aspirin tương kỵ với chất có phản ứng kiềm Natri bicacbonat, Citrat, Phosphat Borat Tạo hỗn hợp nhớt với Uroformin, Antipyrin, Acetanilid, muối quinin  Chỉ định Aspirin dùng chứng viêm, bệnh nhiễm khuẩn gây sốt, viêm khớp, viêm dây thần kinh, viêm đa dây thần kinh (phối hợp với vitamin B1,B6, rối loạn vận động đau, bệnh đục nhân mắt gia súc quý (ngựa đua, ngựa kéo, chó săn, chó nghiệp vụ), phịng sẩy thai tăng co bóp tử cung  Liều lượng Cho gia súc uống viên nén, hay viên sủi bọt sau ăn, chia liều làm nhiều lần ngày: Gia súc lớn : 15 – 30g Gia súc nhỡ : – 5g Gia súc nhỏ : 0,25 – 2g Với bệnh đục nhân mắt chó: 12g / ngày, cho uống lần (phối hợp với vitamin C E) Chú ý: - Tránh cho gia súc cho sữa uống, gây cạn sữa - Thuốc gây sẩy thai lợn mèo; - Thuốc có độc tính lồi mèo, khơng nên dùng thuốc loài này; - Thuốc kéo dài thời gian chảy máu; - Có thể gây đau dày, loét dày, nôn mửa; - Hiếm thấy viêm gan liều (2) Paracetamol  Tính chất Paracetamol cịn có tên Acetaminophen, dạng bột, màu trắng, tên hóa học N-acetyl – para – aminophenol, dẫn xuất phenacetin dược chất họ với acetanilid, nên có độc tính gần Paracetamol thể biến đổi thành chất kết hợp độc Sự biến đổi phụ thuộc vào chất độc có sẵn thể tình trạng sức khỏe gia súc có bị suy gan, thận hay không  Tác dụng Paracetamol thuốc an thần ngoại biên, có tác dụng hạ sốt, giảm đau, tác động Aspirin ức chế tổng hợp Prostaglandin Ở liều điều trị, thuốc khơng có tác dụng chống viêm Với liềi điều trị, Paracetamol không làm giảm Prothrombin huyết khơng kích thích dày, khơng gây chảy máu dày Aspirin, gây tượng tan máu dùng lâu dài Sự tan máu gây thiếu oxy, làm suy yếu trung tâm điều hành tim – mạch, nên dẫn tới trụy tim – mạch Với liều cao kéo dài, thuốc gây độc gây rối loạn tim – mạch hô hấp chứng methemoglobin hủy hoại tế bào gan không hồi phục, tế bào thận, gây vàng da, xuất huyết da, mẩn Với liều độc, Paracetamol làm tắt thở trước tim ngừng đập Liều độc chó 10 – 15g Acetoxybenzoat paracetamol vào máu thủy phân thành axit salixilic paracetamol, tác động trực tiếp vào tổ chức bao khớp, nên dùng chứng thấp khớp Paracetamol chuyển hóa gan qua glucurono hay sunfo – kết hợp tiết qua nước tiểu Tỷ giá thuốc máu cao nhất sau cho uống Thời gian bán phân thủy thuốc (ở người) huyết tương – 3giờ  Chỉ định Paracetamol dùng bệnh gây sốt; bệnh đường hô hấp; bệnh thấp khớp trường gân, gãy xương, sau mổ, đau Tránh dùng bệnh gan thận, rối loạn gan, thận Một đợt điều trị không dài – ngày Chống định Đối với loài mèo  Liều lượng Cho gia súc chia liều ngày làm lần: Trâu, bò : 15 – 40g Lợn, dê : – 15g Ngựa : 10 – 30g Chó : – 3g Không nên cho gia súc uống thuốc đồng thời với loại thuốc rượu Chú ý: Sử dụng liều với lượng cao dẫn tới việc làm hủy hoại tế bào gan; điều kiện gây nên độc tính thận; Chống định bệnh gan hay thiểu gan; Thuốc có độc tính lồi mèo ( giống dẫn xuất Phenon khác) 6.1.6.2 Các NSAID Có tác dụng kháng viêm, hạ sót, giảm đau, ngăn kết tập tiểu cầu có hồi phục (khác với aspirin ngăn kết tập tiểu cầu không hồi phục), kháng viêm liều thấp (aspirin có tác dụng kháng viêm liều cao)  Chỉ định Viêm khớp xương, viêm thấp khớp, viêm đốt sống Kháng viêm thời gian dài ( viêm mãn)  Chống định Suy gan, thận Loét dày, mang thai Chảy máu Dị ứng với aspirin Một số thuốc NSAID Tên thuốc T1/2 Đặc điểm Phenylbutazon 65 Kháng viêm hiệu quả, nhiều tác dụng phụ, không sử dụng lâu dài Piroxicam 57 Nguy chảy máu dày cao, ngày dùng lần Ibuprofen Dung nạp tốt aspirin Diclofenac 1,1 Hiệu lực kháng viêm mạnh nhiều chất khác (3) Betamethasone  Hóa học Betamethasone glucocorticoid tổng hợp, betamethasone tổng hợp dạng base dạng muối dipropionate, acetate sodium phosphate Dạng base dùng đường uống Dạng muối sodium phosphate acetate dùng đường tiêm Muối propionate định điều trị cục kết hợp với muối sodium phosphate dùng đường tiêm Bethamethasone cịn gọi flubennisolon Bethamethasone khơng mùi, màu trắng, dạng bột tinh thể, không tan nước Muối dipropionate màu trắng đến trắng kem, dạng bột, không mùi, không tan nước, tan nhẹ alcohol Sodium phosphate không mùi, màu trắng, dạng bột hút ẩm, tan tự nước tan nhẹ alcohol  Chống định Betasone ® chống định thú bị nhiễm trùng (do vi khuẩn) cấp tính mãn tính Betamethasone làm giảm số lượng tinh trùng thể tích tinh dịch tăng t lệ tinh trùng kỳ hình chó  Liều dùng Trị viêm ngứa (pruritis) Betasone ® : 0.25-0.5 ml/20 pound trọng lượng thể, IM Liều dùng thay đổi tùy theo tình trạng bệnh tật dùng liều lặp lại cần thiết (3) Dexamethasone Dexamethasone Sodium Phosphate Dexamethasone 21- Isonicotinate  Hóa học Dexamethasone glucocorticoid tổng hợp, dexamethasone không mùi, màu trắng, dạng bột tinh thể, nhiệt độ tan chảy khoảng 250oC, không tan nước Dexamethasone sodium phosphate khơng mùi có mùi nhẹ, màu trắng vàng nhạt, dạng bột hút ẩm Dexamethasone 21- isonicotinate không mùi vị, màu trắng đến vàng nhạt, dạng bột tinh thể Dexamethasone sodium phosphate tương hợp với thuốc sau: amikacin sulfate, aminophylline, bleomycin sulphate, cimetidine HCl, glycopyrrolate,lidocaine HCl, nafcilline sodium, neltimycin sulphate, prochloperazine edisylate verapamil Dexamethasone sodium phosphate cạnh tranh với thuốc sau: daunorubicin HCl, doxorubicin HCl, metaraminol bitartrate vancomycin  Chống định Dexamethasone có hiệu mineralocorticoid khơng đáng kể khơng nên sử dụng Dexamethasone điều trị nhược tuyến thượng thận (insufficiency)  Liều dùng Chó: Tiêm 0,01 – 0,015 mg/kg tiêm IV (có thể pha loãng 1:10 với dung dung dịch nước muối đẳng trương để đảm liều lượng xác) Mèo - Điều trị bệnh hen suyễn cấp tính: liều 1mg/kg IV - Điều trị nhiễm độc nhiễm khuẩn huyết: dùng dexamethasone sodium succinate; liều mg/kg IV - Điều trị bệnh viêm da: liều mg, PO, lần/ngày, liên tục ngày, sau mg PO, lần/tuần - Điều trị bệnh khối u (lymphosarcoma, bệnh bạch cầu lympho bào, bệnh tạo khối u tế bào mast): liều – mg/m2 PO, lần/ngày, ngày Trâu bị - Điều trị trùng hay rắn độc cắn: mg/kg IM IV - Điều trị tổn thương dây thần kinh tổn thương dây thần kinh đùi: -2 mg/kg IV (4) Piroxicam  Hóa học Là dẫn xuất oxicam (non-steroid) kháng viêm, có màu trắng, tinh thể rắn Ít tan nước Piroxicam có cấu trúc khác biệt với thuốc kháng viêm non-steroid khác  Dược lực học Piroxicam có tác động kháng viêm, giảm đau hạ sốt Tác động kháng viêm thuốc khả ức chế tổng hợp prostaglandin, chế khác quan trọng (ức chế thành lập superoxide) Piroxicam ảnh hưởng đến chức thận, gây tổn thương màng nhày hệ tiêu hóa ức chế kết tập tiểu cầu  Chỉ định Trên chó, piroxicam có tác dụng giảm đau kháng viêm điều trị bệnh thối hóa khớp Ngồi ra, piroxicam cịn định điều trị ung thư tế bào biểu mô bàng quang  Dược động học Piroxicam hấp thu tốt qua đường ruột, thức ăn làm giảm tỉ lệ hấp thu thuốc Các chất kháng acid không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc Tỉ lệ thuốc liên kết protein huyết tương cao; nồng độ thuốc hoạt dịch khoảng 40%, sữa khoảng 1% nồng độ thuốc huyết tương  Chống định Thú nhạy cảm với piroxicam dị ứng với aspirin NSAIDs khác, loét dày, rối loạn chảy máu, tổn thương chức tim  Tác dụng phụ Loét dày, chảy máu, suy gan thận; ketoprofen liên kết cao với protein huyết tương thú có protein huyết tương thấp gia tăng ketoprofen tự máu tăng nguy ngộ độc Chú ý dùng ketoprofen cho thú giống ảnh hưởng đến thụ thai, thời gian mang thai sức khỏe bào thai Liều dùng cho thỏ gấp lần liều dùng cho người làm tăng ngộ độc phôi không gây quái thai Do nonsteroid ức chế tổng hợp prostaglandin tác động bất lợi cho tim mạch  Tác dụng phụ Aûnh hưởng tác dụng phụ ketoprofen phenylbutazone flunixin, gây hư hại màng nhày loét dày ruột, hoại tử thận, viêm gan (nhẹ) Không tiêm động mạch  Quá liều Ở ngựa, dùng liều 11mg/kg, IV, 1lần/ngày, 15 ngày khơng có dấu hiệu ngộ độc Viêm móng ngựa dùng liều 33mg/kg/ngày, 5ngày (gấp 15 lần liều khuyến cáo) Dùng liều 55mg/kg/ngày, 5ngày (gấp 25 lần liều khuyến cáo) gây biếng ăn, suy nhược, vàng da, sưng xoang bụng; khám tử phát viêm dày, viêm thận, viêm gan LD 50 chó 2000mg/kg, PO  Tương tác thuốc Ketoprofen cạnh tranh liên kết protein huyết tương với wafarin phenylbutazone,… ketoprofen gây loét dày ức chế kết tập tiểu cầu; nguy tăng lên ketoprofen kết hợp với thuốc kháng đơng (heparin wafarin,…) thuốc gây bào mịn hệ tiêu hóa (aspirin, flunixin, phenylbutazone, corticosteroid,…) Khơng kết hợp ketoprofen với probenecid Probenecid làm giảm độ thải ketoprofen thận, làm giảm liên kết với protein huyết tương, tăng ngộ độc Ketoprofen làm giảm thải methotrexate gây ngộ độc  Liều dùng Ngựa: 2.2 mg/kg, IV, 1lần/ngày, ngày (8) Methylprednisolon  Hóa học Methylprednisolon ?-methylprednisolon Methylprednisolon glucocorticoid tổng hợp, không mùi, dạng bột tinh thể Methylprednisolon sodium succinate dạng tiêm tương hợp với dung dịch thuốc sau: amino acid 4.25%/dextrose 25%, amphotericin B, chloramphenicol sodium succinate, cimetidine HCl, clindamycin phosphate, dopamin HCl, heparin sodium, metoclopramide, norepinephrine bitartrate, penicilline G potassium, sodium iodine/aminophylline verapamin Các chất có tính cạnh tranh với methylprednisolon sodium succinate: calcium gluconate, cephalothin sodium, glycopyrrolate, insulin, metaraminol bitartrate, nafcilline sodium, penicilline G sodium tetracycline HCl  Chống định Chó mèo loét dày ruột, rối loạn tâm thần cấp tính, hội chứng Cushinoid Tiểu đường, loãng xương, loạn thần kinh, suy thận  Liều dùng Chó: Kháng viêm: (a) Liều đầu: 1-2mg/kg/ngày, chia 2-3 lần, 5-10 ngày Sau dấu hiệu lâm sàng giảm, dùng liều ổn định (1-2mg/kg/ngày) cấp vào khoảng 7-10giờ sáng, 1lần/ngày, 1tuần Sau giảm liều cịn 0.5-1mg/kg/ngày., 5-7 ngày (b) Methylprednisolone: 1mg/kg, PO, liều cách Methylprednisolone acetate: 1mg/kg, IM, 14 ngày (9) Fludrocortisone Acetate  Hóa học Là glucocorticoid tổng hợp, có tác động chất khống corticoid (mineralocorticoid) Fludrocortisone acetate có dạng bột màu trắng vàng nhạt dạng tinh thể, không mùi, nhiệt độ tan chảy khoảng 225oC, không tan nước, tan nhẹ alcohol Fludrocortisone acetate gọi fluohidrosone acetate, fluohydrocortisone acetate, 9?-fluorohydrocortisone acetate tên thương mại: Florinef ® Acetate  Dược lực học Fludrocortisone acetate corticosteroid có hiệu lực cao; có hai tác dụng mineralocorticoid glucocorticoid Nó sử dụng lâm sàng hiệu lực mineralocorticoid Vị trí tác động mineralocoricoid ngoại biên ống thận, nơi tăng hấp thu Na Mineralocorticoid ảnh hưởng thải K+và Na+ Thuốc vảo sữa  Chỉ định Fludrocortisone dùng thú nhỏ để điều trị thiểu tuyến thượng thận (bệnh Addison) Ngồi ra, thuốc cịn dùng để trị tăng kali huyết (hyperkalemia)  Dược động học Fludrocortisone hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với mức cao khoảng 1.7 giờ, thời gian bán hủy khoảng 3,5 giờ, tác động sinh học kéo dài khoảng 18-36  Quá liều Quá liều dẫn đến giảm huyết áp, phù thủng hạ Kali huyết; cần cung cấp chất điện giải Nên ngưng dùng thuốc dấu hiệu giảm dần sau bắt đầu dùng liều thấp  Tương tác thuốc Nếu kết hợp fludrocortisone với amphotericin B lợi tiểu làm tan K (potassium depleting diuretic) (thiazides, furosemide) Các thuốc lợi tiểu gây Na, làm tác dụng fludrocortisone Fludrocortisone làm tăng nhu cầu insulin bệnh nhân tiểu đường giảm nồng độ salisylate máu  Liều dùng Chó Suy vỏ thượng thận: Liều đầu: 0.1-0.3 mg, PO, ngày; kiểm tra nồng độ sodium potassium huyết -2 tuần sau dùng thuốc Hạ kali huyết: 0.1 -1mg/kg/ngày, PO (Hạ kali huyết điều trị suy vỏ thượng thận Mèo Suy vỏ thượng thận: 0.1mg/ngày, PO; bổ sung prednisolone prednisone liều 1.25mg/ngày, PO tiêm methylprednisolone liều 10 mg, IM, 1lần/tháng (11) Glucocorticoid  Dược lực học Glucocorticoid có hiệu hầu hết loại tế bào quan động vật hữu nhũ Hệ tim mạch: glucocorticoid làm giảm tính thấm mao mạch ảnh hưởng đến co mạch; ảnh hưởng đến co thắt tim không đáng kể Có thể xảy tăng huyết áp thuốc có tính gây co mạch tăng thể tich máu Trên tế bào: Glucocorticoid ức chế phát triển nguyên bào sợi, đáp ứng đại thực bào dẫn đến di chuyển yếu tố ức chế, kích hoạt tế bào bạch cầu đáp ứng tế bào tạo thành chất trung hịa q trình viêm Glucocorticoid ổn định màng lysosomal Thần kinh trung ương/thần kinh tự động: Glucocorticoid làm ngưỡng co giật thấp hơn, thay đổi tính tình hành vi, giảm đáp ứng gây sốt, kích thích tính thèm ăn, trì nhịp alpha Glucocorticoid cần thiết cho nhạy cảm thụ thể adrenergic bình thường Hệ nội tiết: thú khơng bị sress, glucocorticoid ngăn giải phóng ACTH thùy trước tuyến yên làm giảm ngăn giải phóng coticosteroids nội sinh Giải phóng TSH, FSH, prolactin LH giảm cấp glucocorticoid liều dược lý (pharmacological dose) Glucocorticoid làm giảm chuyển đổi thyroxin (T4) tạo thành triiodothironine (T3) tăng nồng độ hormon phó giáp trạng huyết tương Glucocorticoid ức chế chức tế bào tạo xương Vasopressine (ADH) giảm tác động ống thận Glucocorticoid ức chế kết hợp insulin receptor insulin ảnh hưởng đến vị trí gắn kết receptor insulin Hệ tạo huyết: Glucocorticoid làm tăng số lượng tiểu cầu, bạch cầu trung tính hồng cầu hệ tuần hồn ức chế kết tập tiểu cầu Giảm số lượng tế bào lympho, bạch cầu đơn nhân bạch cầu ưa acid ngoại vi glucocorticoid cô lập tế bào phổi lách đồng thời gây giảm giải phóng tế bào từ tủy xương Việc loại bỏ tề bào hồng cầu già bị hạn chế Ngồi ra, glucocorticoid cịn ảnh hưởng đến mơ dạng lympho (lymphoid) Hệ tiêu hóa gan: glucocorticoid làm tăng tiết acid dày, pepsin trypsine; thay đổi cấu trúc màng nhày giảm tăng sinh tế bào tiết chất nhày; giảm hấp thu muối Fe Ca tăng hấp thu chất béo Các thay đổi gan bao gồm tăng tích lũy mỡ glycogen tế bào gan, tăng nồng độ enzyme alanin aminotransferase (ALT) gamma glutamyl transpeptidase (GGT) huyết thanh; tăng đáng kể enzyme akalin phophatase huyết Hệ miễn dịch: glucocorticoid làm tăng nồng độ lympho T; ức chế lymphokines; ức chế bạch cầu trung tính, đại thực bào bạch cầu đơn nhân, giảm sản xuất interferon, ức chế thực bào, tạo kháng nguyên giảm bớt tiêu diệt nội bào (diminish intracellular killing) Miễn địch đặc hiệu thu bị ảnh hưởng so với miễn dịch không đặc hiệu Ảnh hưởng đến chuyển hóa: Glucocorticoid kích thích hình thành glucose thể động vật Việc hình thành lipid tăng lên mô dự trữ thể (xoang bụng) mơ mỡ tái phân phối lại từ điểm xa thể Các acid béo huy động từ mô oxid chúng tăng lên Triglyceride, cholesterol glyceride tăng nồng độ huyết Protein huy động từ hầu hết mô thể (ngoại trừ gan) Hệ xương: Glucocorticoid gây yếu cơ, teo cơ, loãng xương Ức chế phát triển xương qua hormon kích thích tăng trưởng ức chế somatomedine, tăng thải Ca ức chế tác động vitamin D, ức chế phát triển sụn Mắt: sử dụng glucocorticoid kéo dài làm tăng áp suất bên mắt tăng nhãn áp (glacoma), đục nhân mắt lồi mắt Đường sinh dục, mang thai tiết sữa: glucocorticoid gần cần thiết cho phát triển bình thường thai Dùng liều cao giai đoạn đầu thời kỳ mang thai dẫn đấn quái thai Cấp steroid ngoại sinh cho ngựa thú nhai lại thúc đẩy trình sinh cấp thuốc vào giai đoạn cuối thời kỳ mang thai Glucocorticoid không liên kết với protein huyết tương vào sữa Dùng liều cao cấp thuốc kéo dài ức chế sinh trưởng thú sơ sinh Thận, dịch chất chất điện giải: Glucocorticoid làm tăng thải potassium calcium; tăng tái hấp thu Na Cl tăng thể tích dịch ngoại bào Da: mỏng mô da teo da, nang tóc sưng phồng rụng tóc  Chỉ định Glucocorticoid định trường hợp sau: suy thận, viêm khớp, dị ứng, bệnh hô hấp (bệnh suyễn), bệnh da (pemphigus, dị ứng), huyết học, hệ thần kinh (tăng áp suất hệ thần kinh trung ương), hệ tiêu hóa (loét kết tràng) Glucocorticoid sử dụng để điều trị cục mắt da nhiều vị trí khác khớp  Chống định Đối với thú bị nhiễm nấm cần tránh việc sử dụng Glucocorticoid Sử dụng đường tiêm bắt thú bị bệnh giảm tiểu cầu tự phát thú nhạy cảm với glucocorticoid  Tác dụng phụ Tác dụng phụ xảy sử dụng thuốc thời gian dài, đặc biệt dùng liều cao Kết có biểu triệu chứng bệnh tăng vỏ thượng thận (hyperadrenocorticism) Thuốc cấp cho người trẻ thú phát triển làm chậm phát triển Ngồi thuốc cịn nhiều mặt bất lợi tiềm tàng khác Ở chó, chứng khát nhiều (polydipsia), chứng ăn nhiều hay ăn tap (polyphagia), đa niệu (polyuria) 6.2 HISTAMIN 6.2.1 Cấu trúc hoá học histamin Histamin – (4 – imidazoyl) etylamin 6.2.2 Nguồn gốc tổng hợp phân phối Tổng hợp: histamin thành lập từ phản ứng decarboxyl hoá acid L.histidin nhờ xúc tác enzym histidin decarbonxylase pyridoxin phosphat đồng yếu tố Phân phối: nơi tích trữ histamin mơ tế bào mast (ở da, niêm mạc phế quản, niêm mạc ruột), máu bạch cầu ưa kiềm (trong máu) Ở hai nơi histamin nằm hạt dự trữ phối hợp với polysaccharid sulfat, heparin protein acid 6.2.3 Phóng thích Khi kháng ngun tiếp xúc thể, kháng nguyên gắn kết với kháng thể IgE có sẵn bề mặt tế bào mast basophil làm vỡ tế bào phóng thích histamin ngồi, phản ứng địi hỏi có lượng, canxi Bằng chế phản hồi (feedback) âm histamin điều chỉnh loại phóng thích tế bào mast số mô tế bào mast da bạch cầu ưa kiềm (basophil), khơng xảy phổi Vậy histamin hạn chế phản ứng dị ứng 6.2.4 Cơ chế tác động Histamin phóng thích gắn kết với receptor H1 (ở tim mạch, khí quản, ruột, tuyến nước bọt, hệ thần kinh), H2 (ở tim, dày, thần kinh trung ương) H3 (ở hệ thần kinh trung ương) gây nên xáo trộn:  Giãn tiểu động mạch gây ứ máu mao mạch  Tăng tính thấm thành mạch, làm huyết tương thoát dịch kẽ  Co thắt tim  Co thắt trơn khí phế quản  Kích thích thầøn kinh cảm giác Tất xáo trộn thể triệu chứng : dađỏ, sần, phù, đau thắt tim, khó thở, ngạt thở, đau, ngứa 6.2.5 Tác dụng dược lực  Trên tim mạch: Histamin làm giãn tiểu động mạch vòng tiền mao mạch, máu ứ mao mạch nên giảm sức cản ngoại biên, giảm huyết áp toàn thân Tác dụng giản mạch kích thích receptor H1 cho tác động nhanh, ngắn H2 cho tác động chậm dài Làm tăng tính thấm mao mạch, protein huyết tương dịch kẽ tạo phản ứng ba (triple response) Lewis: đỏ, sẫn phù chổ Ở liều cao histamin gây sốc phản vệ, làm tăng co thắt tim chậm dẫn truyền nhĩ – thất  Trên trơn: Tăng co thắt trơn ruột rõ hồi tràng chuột bọ, người không rõ liều cao gây tiêu chảy Tăng co thắt trơn khí quản người lồi chuột bọ, gây chết chuột bọ ngạt thở Ở người, bình thường co thắt khí quản khơng rõ, người hen suyễn tỏ nhạy cảm  Tận thần kinh: Histamin kích thích mạnh thần kinh cảm giác, đặc biệt cảm giác đau ngứa Phản ứng kích thích receptor H1 trường hợp mày đay, sâu bọ đốt  Trên mơ tiết: Kích thích receptor H2 dày tiết mạnh acid dịch vị tiết pepsin dịch vị với mức độ Ở liều thơng thường tác động không đáng kể tuyến khác Liều cao gây tiết tuỷ thượng thận 6.3 THUỐC KHÁNG HISTAMIN Các thuốc kháng histamin thường phối hợp với adrenalin corticoid trường hợp dị ứng, viêm, phịng ngừa q mẫn Nhóm Alkylamin Ethanolamin Phenothiazin Piperidin Tên thuốc Receptor Chlorphenilamin Diphenylamin (BENADRYL) Promethazin (PHENERGAN) Astemizole (HISTALONG) H1 H1 An thần nhẹ An thần rõ rệt H1 An thần rõ rệt - 0,2-1mg/kgP (IM, IV, PO) Không an thần - 2,5-10 mg/kgP (PO) gia súc nhỏ (1) Cyproheptadine HCl H1 Đặc điểm - Liều dùng  Hóa học Cyproheptadine thuốc kháng histamin có tính đối vận với serotonin, có màu trắng vàng nhạt, dạng bột tinh thể Khoảng 3.6mg hòa tan 1ml nước 28.6 mg/ml alcohol  Dược lực học Cũng giống thuốc kháng histamin receptor H1, Cyproheptadine tác động cạnh tranh với histamin vị trí receptor H1 tế bào cảm ứng Các thuốc kháng histamin khơng ngăn cản phóng thích histamine đối kháng với ảnh hưởng histamin Cyproheptadine có tính đối kháng với serotonin phong bế kênh Ca  Chỉ định Cyproheptadine định chất kháng histamin dùng để kích thích tính thèm ăn mèo Ngồi ra, thuốc cịn kết hợp điều trị hội chứng Cushing Cyproheptadine có tính kháng serotonin  Dược động học Cyproheptadine hấp thu tốt sau uống, chuyển hóa hồn tồn gan thải qua nước tiểu  Chống định Thú bị triển dưỡng tuyến tiền liệt, tắc nghẽn bàng quang, suy tim Liều gấp 32 lần liều đề nghị khơng có dấu hiệu ảnh hưởng đến thai chuột thí nghiệm  Tác dụng phụ Cyproheptadine ảnh hưởng đến thần kinh trung ương (an thần) tính đối giao cảm (khô màng nhày,…)  Quá liều Suy nhược thần kinh (hoặc kích thích thần kinh), đối giao cảm (khơ màng nhày, tim đập nhanh, bí tiểu, thân nhiệt tăng cao,…) hạ huyết áp Physotigmin dùng để điều trị ảnh hưởng đối giao cảm, diazepam điều trị co giật  Tương tác thuốc Nếu kết hợp Cyproheptadine với thuốc gây suy nhược thần kinh barbiturate, thuốc an thần, … làm tăng ảnh hưởng suy nhược thần kinh Các chất ức chế monoamin oxidase (furazolidone) làm tăng ảnh hưởng đối giao cảm chất kháng histamin Cyproheptadine kết hợp với hormon phóng thích thyrotropin làm tăng nồng độ amylase prolactin huyết  Liều dùng Chó: Kháng histamin: b) 1.1 mg/kg, PO, liều cách 8-12 c) 0.3-2 mg/kg, PO Mèo: Kích thích tính thèm ăn: a) 2-4mg/con, PO, 1-2 lần/ngày b) 2mg/con, 12 giờ, liệu trình ngày, sau giảm dần liều ngưng hẳn (2) Chlorpheniramine Maleate  Hóa học Là propylamin (alkylamine) kháng histamin, Chlorpheniramine maleate không mùi, màu trắng, dạng bột tinh thể, nhiệt độ tan chảy 130-135 oC, pKa =9.2 Hòa tan nước (1g/4ml) alcohol (1g/10ml) Chlorpheniramine tương hợp với hầu hết dung dịch tiêm tĩnh mạch thuốc sau: amikacin sulfate, diatrizoate meglumine 52%/ diatrizoate sodium 8% Iothalamate meglumine 60% Iothalamate sodium 80% Chlorpheniramine cạnh tranh với chất sau: calcium chloride, kanamycine sulfate, norepinephrine bitrate, pentobarbital sodium iodipamide meglumine 52%  Dược lực học Các chất kháng histamin (kháng receptor H1) ức chế cạnh tranh histamin vị trí receptor H1 Chúng không làm bất hoạt ngăn cản giải phóng histamin ngăn tác động histamin tế bào Ngồi tính kháng histamin, chất đối vận giao cảm thần kinh trung ương mức độ khác Vài thuốc kháng histamin cịn có tác dụng chống ói (diphenhydramin) kháng serotonin (cyproheptadine, azatadine)  Chỉ định Các thuốc kháng histamin giúp giảm ngăn ngừa tác dụng phụ histamin  Dược động học Trên thỏ, Chlorpheniramine phân phối tốt sau tiêm IV, tập trung cao phổi, tim, thận, não, ruột non lách 70% thuốc liên kết với protein huyết tương Chlorpheniramine chuyển hóa gan  Chống định Chlorpheniramine có tính kháng histamin nên ý thú bị triển dưỡng tuyến tiền liệt, nghẽn bàng quang, tăng huyết áp, tuyến giáp tăng hoạt động (hyperthyroidism), bệnh tim mạch  Tác dụng phụ Gây suy nhược thần kinh trung ương (hôn mê, buồn ngủ) ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa (tiêu chảy, ói mửa, biếng ăn), ảnh hưởng đối giao cảm (khơ miệng, bí tiểu)  Q liều Q liều gây kích thích thần kinh trung ương (quá kích đến co giật) suy nhược, ảnh hưởng đối giao cảm, suy hô hấp, chết Cần rửa dày, gây nơn cho thú ổn định tình trạng thần kinh Cấp dung dịch chứa muối than hoạt tính sau ói rửa dày Phenytoin (IV) để điều trị co giật thuốc kháng histamin; tránh dùng barbiturate diazepam  Liều dùng Chó: b) 4-8mg,PO, liều cách 12 c) 2-4 mg, PO Mèo: Kết hợp điều trị viêm da mèo: 2mg, PO, liều cách 12 (3) Dimenhydrinate  Hóa học Dimenhydrinate dẫn xuất ethanolamin kháng histamin, Dimenhydrinate chứa khoảng 54% diphenhydramine 46% 8-chlorotheophylline, không mùi, vị tê đắng, dạng bột tinh thể, màu trắng, nhiệt độ tan chảy 102-107oC, tan nhẹ nước tan tự propylen glycol alcohol Dimenhydrinate tương hợp với hầu hết dung dịch truyền tĩnh mạch thuốc: amikacin sulphate, atropin sulphate, calcium gluconate, chloramphenicol sodium succinate, corticotropin, ditrizoate meglumin sodium, diphenhydramin HCl, droperidol, fentanyl citrate, heparin sodium, meperidine HCl,… Dimenhydrinate cạnh tranh với chất sau: aminophylline, ammonoum chloride, amobarbital sodium, butorphanol tatrate, glycopyrrolate, hydrocortison sodium succinate, hydroxyzine, iodipamide meglunine, pentobarbital sodium, prochloperazine edisylate, promazine, promethazine HCl, tetracycline HCl, thiopental sodium  Dược lực học Dimenhydrinate có tính kháng histamin, chống ói, đối giao cảm, êm dịu thần kinh gây tê cục Cơ chế tác động thuốc để chống ói ức chế kích thích tiền đình Tác động kháng giao cảm thuốc vai trị phong bế kích thích acetylcholine tiền đình hệ lưới Tác dụng làm êm dịu thần kinh trung ương (CNS depressant) dung nạp sau vài ngày điều trị hiệu chống ói giảm bớt điều trị kéo dài  Chỉ định Dimenhydrinate định để chống ói cho chó mèo  Dược động học Thuốc hấp thu tốt sau uống có tác dụng chống ói sau uống 30 phút Chống ói sau tiêm tĩnh mạch Thời gian tác động từ 3-6 Dimenhydrinate chuyển hóa gan  Liều dùng Ngăn ngừa trị ói: Chó: - mg/kg, PO, liều cách - 25-50mg/kg, PO, 1-3 lần/ngày Mèo: a) 12.5 mg, PO, liều cách b) 12.5 mg, PO, 1-3 lần/ngày (4) Doxylamin Succinate  Hóa học Doxylamin dẫn xuất ethanolamin kháng histamin, dạng bột màu trắng đến màu kem , có mùi đặc trưng, nhiệt độ tan chảy 103-108oC, pKa =5.8-9.3  Dược lực học Doxylamin ức chế cạnh tranh histamin receptor H1 Ngồi ra, thuốc cịn có hiệu an thần (sedative) đối giao cảm  Chỉ định Doxylamin có hiệu kháng histamin, giảm dấu hiệu bệnh chó, mèo, ngựa  Chống định Không tiêm IV cho chó mèo mà tiêm IM SQ (tiêm nhiều vị trí) Tiêm chậm IV cho ngựa  Quá liều Kích thích thần kinh trung ương (quá kích, co giật) thất điều vận động  Tương tác thuốc Doxylamin kết hợp với chất làm dịu thần kinh khác làm tăng tác dụng tương tự doxylamin Doxylamin trung hịa phần tác dụng kháng đơng heparin wafarin  Liều dùng Chó, mèo: 1.1-2.2 mg/kg, IM SQ, liều cách 8-12 Ngựa: 0.55 mg/kg, IV (tiêm chậm), IM SQ Liều trì: 2.2-4.4mg/kg/ngày, PO, chia 3-4 liều Bò: 200-300mg, liều cách 8-12 giờ, PO, IM SQ Cừu, heo: 100 mg, liều cách 8-12 giờ, PO, IM SQ (5) Hydroxyzine HCL Hydroxyzine Palmoate  Hóa học Là dẫn xuất piperazine kháng histamine, hydroxyzine HCl có màu trắng, dạng bột, không mùi, tan nước alcohol Hydroxyzine palmoate có màu vàng sáng, dạng bột, khơng mùi Hydroxyzine tương hợp với thuốc sau: atropin sulphate, benzquinamide HCl, butorphanol tartrate, chlorpromazine HCl,cimetidine HCl, codein phosphate, diphenhydramin HCl, doxapram HCl, hydromorphone HCl, midazolam HCl, morphine sulphate, oxymorphone HCl, pentazocine lactate, procain HCl, lidocaine HCl, prochlorperazine edisylate, promethazine HCl, scobolamin HBr  Dược lực học: (tt chất khác), hydroxyzin cạnh tranh với histamin vị trí receptor H1 Thuốc kháng histamin khơng ức chế giải phóng histamin đối kháng với hiệu histamin Ngồi tác dụng kháng histamin, hydroxyzine cịn có tính đối giao cảm , an thần, gây tê, chống ói  Dược động học: Hydroxyzine hấp thu tốt nhanh chóng sau uống Hiệu tối đa 68 chó 12 mèo Hydroxyzine chuyển hoá nhanh qua gan  Chống định: ý sữ dụng hydroxyzine cho bệnh nhân bội triển tuyến giáp, co thắt cổ bàng quang, suy tim nghiêm trọng Hydroxyzine gây quái thai cho thú thí nghiệm  Tác dụng phụ: hydorxyzine gây an thần Ở chó, tác dụng nhẹ Thuốc kháng histamin gây phản ứng nhạy cảm Chó thường phát triển chứng rùng mình, co giật uống thuốc Chưa xác định liều an toàn cho mèo  Quá liều/độc tính cấp tính: liều gây tăng tính an thần giảm huyết áp  Tương tác thuốc: Nếu kết hợp hydroxyzine với thuốc làm suy nhược thần kinh trung ương gia tăng khả làm suy nhược thần kinh trung ương Tương tự, kết hợp hydroxyzine với tác nhân gây đối giao cảm làm gia tăng hiệu Hydroxyzine ức chế ngăn cản hiệu gây co mạch epinephrine Sử dụng norepinephrine metaraminol Chó: a) Trị pruritus: 2.2 mg/kg, PO, lần/ngày b) Trị atopy: 2.2 mg/kg, PO c) Viêm da bọ chét: mg/kg, PO d) Kháng histamin: 2.2 mg/kg, PO, lần/ngày Ngựa: a) 0.5 mg/kg, IM PO, lần/ngày b) Sử dụng muối palmoate: 0.67 mg/kg, PO, lần/ngày ... (T1/2= 6- 1 2h) Trung bình (T1/2=1 2-2 4h) Liều dùng –10mg/kgP (PO) 0. 6- 2 ,5 mg/kgP (PO) Betamethason Dexamethazon 25 30 0 Dài (T1/2=2 4-3 6h) 0, 2-2 mg/kgP (PO) 6. 1 .6 Thuốc kháng viêm không steroid (non-steroidal... đầu: 1-2 mg/kg/ngày, chia 2-3 lần, 5-1 0 ngày Sau dấu hiệu lâm sàng giảm, dùng liều ổn định ( 1-2 mg/kg/ngày) cấp vào khoảng 7-1 0giờ sáng, 1lần/ngày, 1tuần Sau giảm liều cịn 0. 5-1 mg/kg/ngày., 5-7 ngày... Liều dùng Chó, mèo: 1. 1-2 .2 mg/kg, IM SQ, liều cách 8-1 2 Ngựa: 0.55 mg/kg, IV (tiêm chậm), IM SQ Liều trì: 2. 2-4 .4mg/kg/ngày, PO, chia 3-4 liều Bò: 20 0-3 00mg, liều cách 8-1 2 giờ, PO, IM SQ Cừu,