điều trị rối loạn chuyển hóa lipid

Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy: statin có tác dụng dự phòng tiờn phỏt và thứ phát bệnh động mạch vành; giảm các tai biến động mạch vành và nguy cơ đột quỵ ở cả những bệnh nhân tăng

1.Cơ sở lí luận cho việc điều trị rối loạn lipid máu:

1.1 Lipid , apolipoprotein và lipoprotein máu

Lipid là một thành phần quan trọng của màng tế bào và các bào quan trong tế bào Lipid không tan trong nước nên được vận chuyển trong máu trong các lipoprotein (LP) – đó là phức hợp của lipid với protein đặc hiệu gọi là apolipoprotein Bằng phương pháp siêu li tâm phân đoạn lipoprotein được phân thành 4 loại dựa trên tỉ trọng của chúng, cụ thể như sau [1], [6], [28], [47]:

- Chylomicron: chứa chủ yếu là triglycerid, chylomicron, vận chuyển lipid

ngoại sinh (từ thức ăn) chủ yếu là triglycerid từ ruột đến cỏc mụ ngoại vi

- Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low density lipoprotein- VLDL): vận chuyển các triglycerid nội sinh từ gan đến cỏc mụ khỏc

- Lipoprotein tỉ trọng trung gian (intermediate density, lipoprotein- IDL):

- Lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoprotein- LDL): vận chuyển cholesterol từ gan đến cỏc mụ ngoại vi

- Lipoprotein tỉ trọng cao: (high density lipoprotein- HDL): liên quan đến việc vận chuyển cholesterol "trở về" từ các tổ chức ngoại vi về gan, rồi được bài tiết ra ngoài

Lipoprotein (a) hay Lp (a) là loại lipoprotein không xếp loại với chức năng chưa biết Nồng độ Lp (a) tăng cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch vành

Điều quan trọng là các thành phần của lipoprotein lưu thông là không hằng định, chúng ở trạng thái năng động với sự thay đổi liên tiếp giữa các nồng độ với nhau của những thành phần này [6], [47]

1.2 Chuyển hóa của lipid máu

Chuyển hóa của lipid lưu hành gồm 2 con đường chuyển hóa của lipid ngoại sinh và chuyển hóa của lipid nội sinh được thể hiện ở hình dưới đây [6]:

Hình 1: Các con đường chuyển hoá lipoprotein.

1.2.1 Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh:

Con đường này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều

mỡ, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol do thức ăn cung cấp đến cỏc mụ khác nhau của cơ thể [6], [37], [47]:

Quá trình tiờu hoỏ lipid ở ruột tạo ra glycerol, acid béo, monoglycerid Sau khi hấp thu các sản phẩm này, tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợp triglycerid, đồng thời nó cũng tổng hợp apoprotein để tạo chylomicron

Chylomicron được hấp thu qua màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngực vào hệ tuần hoàn, rồi theo dòng máu đến cỏc mụ khỏc nhau

Trong máu tuần hoàn, chylomicron có thời gian bán huỷ vài phút Quá trình thanh lọc chylomicron ra khỏi máu tuần hoàn được diễn ra qua nhiều giai đoạn

- Enzym LPL có ở bề mặt các tế bào nội mô mao mạch của mô mỡ, cơ, xương, cơ tim, tuyến vú được hoạt hoá bởi apo CII - sẽ thuỷ phân triglycerid, giải phóng acid béo tự do cho những tổ chức này Acid béo được sử dụng để sinh năng lượng hoặc lại được este hoá thành triglycerid dự trữ

- Chylomicron bị rút dần triglycerid tạo thành chylomicron tàn dư (CM tàn dư) Thành phần bề mặt của CM tàn dư có chứa cholesterol, phospholipid; apoA và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL, đồng thời CM tàn dư nhận cholesterol este từ HDL và được vận chuyển về gan có chứa cholesterol, phospholipid; apoA và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL, đồng thời CM tàn dư nhận cholesterol este từ HDL và được vận chuyển về gan

Ở gan, apo E của CM tàn dư sẽ gắn vào receptor E của tế bào gan và phân tử tàn dư này được vận chuyển vào trong tế bào đến tiêu thụ ở lysosom Một phần cholesterol được sử dụng để tổng hợp acid mật, một phần cùng với triglycerid tạo thành VLDL [6], [38], [47]

1.2.2 Chuyển hóa lipid máu nội sinh :

Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan, là con

đường vận chuyển triglycerid và cholesterol từ gan đến cỏc mụ khác nhau của

cơ thể và ngược lại [6], [47]:

VLDL giàu triglycerid được tạo thành ở gan (90%) và một thành phần từ ruột (10%) sẽ được chuyển đến cỏc mụ ngoại vi Tại đây, VLDL có số phận

giống như CM, phần lớn triglycerid của nó được thuỷ phân bởi enzym LPL giải phóng các acid béo cho tổ chức Thành phần bề mặt còn lại của VLDL có chứa cholesterol tự do, phospholipid, apo C và một phần apo E sẽ được chuyển giao cho HDL, VLDL trở nên nhỏ hơn tạo thành IDL Bên cạnh đó, cholesterol tự do được chuyển giao cho HDL sẽ được este hoá và được đưa ngược trở lại IDL bằng cách trao đổi với triglycerid của IDL.

IDL trở lại gan, một phần nhỏ gắn vào receptor đặc hiệu của LDL (receptor B và E) của tế bào gan, sau đó được hấp thu vào tế bào và tiêu thụ trong lysosom Trong khi đó, một phần lớn IDL bị lấy đi triglycerid do tác dụng của lipase gan HTGL sẽ chuyển thành LDL LDL với thành phần chủ yếu là cholesterol este và apo B100, giữ vai trò chính trong sự vận chuyển cholesterol đến cỏc mụ ngoại vi Tại đây, apo B100 sẽ nhận diện receptor B đặc hiệu ở màng tế bào và gắn vào tế bào Tiếp theo đó, LDL được đưa vào trong tế bào bằng hiện tượng thực bào rồi bị thoỏi hoỏ trong lòng lysosom, giải phóng cholesterol tự do Cholesterol tự do trong tế bào có vai trò điều hoà

số lượng repceptor của LDL theo cơ chế feedback õm, gõy ức chế enzym HMG - CoA reductase và ngăn cản quá trình tổng hợp cholesterol ở cỏc mụ ngoại vi, đồng thời nó cũng kích thích enzym ACAT gây este hoá chính bản thõn nó Khi receptor của LDL ở màng tế bào bị thiếu hụt về số lượng hoặc bị biến đổi về chất lượng, nồng độ LDL trong máu tăng cao và bị biến đổi như

bị oxy hoá hoặc glycosyl hoá Khi đó đại thực bào có thể bắt giữ LDL biến đổi này thông qua các receptor đặc hiệu Sự lấy đi LDL ở thành động mạch của đại thực bào đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch Khi đại thực bào đã chứa đầy các cholesterol este, chúng sẽ trở thành những "tế bào bọt" (foam cell) - một thành phần của mảng xơ vữa

HDL được tổng hợp ban đầu ở gan và một phần nhỏ ở ruột dưới dạng những phân tử tiền chất HDL mới sinh (nascent HDL) có dạng hình đĩa chứa

đựng phospholipid, cholesterol, apo E và apo A Trong máu, HDL mới sinh ược làm giàu thêm bởi apo C, apo AI và cholesterol tự do từ các CM, VLDL

đ-và từ cỏc mụ ngoài gan trở thành HDL3 Trong HDL3, cholesterol tự do sẽ được este hoá nhờ tác dụng LCAT mà apoAI là cofactor chủ yếu Cholesterol este thâm nhập sâu vào bên trong HDL làm cho HDL lúc này có dạng hình cầu với cấu trúc là một nhân giàu cholesterol este được bao bên ngoài bởi một lớp vỏ chứa phospholipid có cực và apoprotein Sau đó, cholesterol este được vận chuyển từ HDL3 đến các phân tử tàn dư (CM tàn dư, IDL) song song với việc nhận thêm triglycerid trở thành HDL2 Cholesterol este trong các phân tử tàn dư được đưa về tiêu thụ trong các lysosom của gan, trong khi đó HDL2 giàu triglycerid được chuyển trở lại thành HDL3 nhờ tác dụng thuỷ phân triglycerid của enzym lipase gan Ngoài ra, một số HDL2 cũng bị loại khỏi hệ thống tuần hoàn do bị tế bào gan bắt giữ thông qua receptor đặc hiệu với apo AI Như vậy, HDL có hai vai trò quan trọng: là nguồn cung cấp apoprotein cho CM, VLDL và tham gia vận chuyển cholesterol "trở về" gan (cholesterol revert)

1.3 Rối loạn lipid máu:

Tăng lipid máu hoặc còn gọi là tăng lipoprotein mỏu là lượng các lipid tuần hoàn và các apo lipoprotein của chúng tăng cao trong mỏu.Tăng lipd máu được chia làm hai loại là tăng lipid máu tiên phát và tăng lipid máu thứ phát, trong đó tăng lipid mỏu tiờn phát thường gặp hơn tăng lipid máu thứ phát [4], [13], [40], [46], [47]

1.3.1 Tăng lipid mỏu tiờn phát:

Năm 1965 Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm các thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ trong đó týp II được chia thành 2 kiểu IIa và IIb Cách phân loại này đã nhanh chóng

được chấp nhận và từ năm 1970 đã trở thành cách phân loại quốc tế [4], [5], [40], [47].

Bảng 1: Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson [1]

Kiểu Rối loạn LP Rối loạn lipid

huyết

Độ trong huyết tương

Tần số xuất hiện

Mức độ nguy hiểm với XVĐM

Đục sữa Thường gặp +++

VLDL↑

CT↑, TG↑↑↑ Đục sữa Hiếm gặp ++

- Týp I: Tăng chylomicron máu

- Týp II: Tăng lipoprotein beta máu, týp này được phân làm 2 týp nhỏ là: IIa và IIb

+ Týp IIa: Tăng cholesterol mỏu nguyờn phỏt (chỉ tăng cholesterol và

LDL)

+ Týp IIb: Tăng lipid máu hỗn hợp (cholesterol và LDL tăng rất cao, triglycerid và VLDL cũng tăng )

- Týp III: Rối loạn lipoprotein máu (tăng IDL)

- Týp IV: Tăng triglycerid máu nội sinh (tăng VLDL)

- Týp V: Tăng triglycerid máu hỗn hợp (tăng chylomicron và VLDL).

1.3.2 Rối loạn lipid máu thứ phát :

Những yếu tố thứ phát ảnh hưởng đến mức lipid gồm có béo phì, cách

sống ảnh hưởng như chế độ ăn, thể dục, hút thuốc, rượu; những rối loạn nội tiết như đỏi thỏi đường, suy giáp, bệnh gan và thận Những nguyên nhân quan trọng khác làm tăng lipid máu là sử dụng thuốc như: lợi tiểu, chẹn beta, glucocorticoid, các gốc acid retinoic, [4],[40], [47]

Bảng 2: Rối loạn máu thứ phát [1], [4], [36], [47]

Bệnh lý Rối loạn lipid huyết Rối loạn lipoprotein huyết

Nghiện thuốc lá TG↑ và hoặc CT ↑

Ngoài ra còn có các rối loạn lipid mỏu khỏc như: Tăng alpha- lipoprotein huyết tương; giảm lipid huyết nguyờn phát (hạ alphalipoprotein máu gia đình, không có bờta lipoprotein huyết) [47].

1.4 Tăng lipid máu và các bệnh tim mạch:

1.4.1 Rối loạn Lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch:

Theo định nghĩa của tổ chức Y tế Thế Giới: “VXĐM là sự phối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ các lipid phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ và canxi, kèm theo những biến đổi ở lớp trung mạc” [9], [10], [13], [47]

Rối loạn lipid mỏu đó từ lâu được coi là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh vữa xơ động mạch và các bệnh mạch vành Cholesterol là thành phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa Cholesterol máu càng cao thí tần xuất mắc các bệnh vữa xơ động mạch càng lớn, nhất là ở những người cao tuổi [9], [10]

Cơ chế gây vữa xơ động mạch của LDL- C còn chưa được rõ ràng, đầy đủ; nhưng sự oxy hóa LDL- C trong thành động mạch rất quan trọng trong bệnh sinh của xơ vữa Bình thường LDL- C được lấy ra khỏi huyết tương nhờ các thụ thể LDL- C, khi LDL- C tăng quá mức : Các đại thực bào, các tế bào

cơ trơn cú cỏc thụ thể tiếp nhận LDL- C nhưng lại không có khả năng tự điều hòa cholesterol nên thu nhận tất cả LDL- C oxy hóa và bị biến đổi thành các

tế bào bọt Đây là tổn thương sớm của vữa xơ động mạch và là điểm báo trước những tổn thương cấp diễn hơn Cholesterol tích tụ trong tế bào đến mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào Tiếp theo sự chết của các tế bào là sự thanh toán dọn dẹp chúng cảu các đại thực bào Các tế bào này cũng bị chết

để lại sự nham nhở trong lòng động mạch,từ đó làm tăng sự kết tụ tiểu cầu dẫn đến sự dày lên và xơ cứng làm hẹp lòng động mạch [40], [47].

Hình 2: Hình ảnh vữa xơ động mạch

Ngoài ra Lp (a) khi gắn mạnh vào chất ngoại nền tế bào lại làm lắng đọng LDL- C ở lớp nội mạc cũng tạo nên xơ vữa động mạch.Vỡ vậy khi vữa xơ động mạch mà không tăng lipoprotein hoặc hạ HDL- C thỡ nờn kiểm tra Lp (a)

- Tăng huyết áp, hút thuốc lá nhiều, tiểu đường…cũng gây nên tổn thương tế bào nội mô làm cho các lipoprotein dễ thâm nhập vào thành động mạch Đây cũng là các yếu tố nguy cơ gây vữa xơ động mạch [31], [35]

Các nghiên cứu của nhiều tác giả khác nhau đều cho thấy: có mối ương quan thuận giữa nồng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do VXĐM [18], [19], [21], [27], [31] Nghiên cứu Framingham về điều tra dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh VXĐM đã cho thấy: Nguy cơ bệnh mạch vành cũng tỉ lệ thuận với nồng độ cholesterol huyết tương Tỷ lệ tử vong tăng gấp đôi khi nồng độ cholesterol là 5,2- 6,5 mmol/ L và tăng gấp bốn lần khi nồng

t-độ cholesterol trong khoảng 5,2-7,8mmol/ L [29], [35]

Với các tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh được các thuốc điều trị rối loạn lipid mỏu nhúm statin không

những đã làm hạn chế được sự tiến triển của mảng vữa xơ ở động mạch, mà còn làm thoái triển các mảng vữa xơ này [17], [18], [26], [33]

1.4.2 Rối loạn lipid máu và tai biến mạch máu não:

Các tác giả đều chứng minh cholesterol toàn phần có giá trị báo hiệu sự xuất hiện các TBMMN khi nó kết hợp với các yếu tố nguy hại khác, đó là LDL- C Khi tỷ lệ HDL- C càng cao và LDL- C càng thấp thì càng ít có khả năng bị TBMMN [20], [23], [35]

Theo Katz và Dauber, trên 120 000 tử vong do tổn thương TBMMN,

đó cú 75.000 trường hợp do nguyên nhân VXĐM não [4], [5]

1.4.3 Rối loạn lipid máu và tai biến mạch vành:

Các nghiên cứu về nồng độ cholesterol máu và nguy cơ bệnh mạch vành cũng đã minh chứng rằng: có sự tỉ lệ thuận với nồng độ cholesterol huyết tương và tai biến mạch vành [22], [24], [32], [42], [45] Nghiên cứu Frammingham cho thấy tai biến mạch vành là 1 khi cholesterol máu <2g/l, tăng lên 2,25- 3,25 khi cholesterol máu tăng lên 2,4- 2,5 g/l Nguy cơ tử vong

do bệnh mạch vành tăng lên gấp 3 lần khi cholesterol máu là 3 g/l Nghiờn trên đã cho thấy có sự tương quan tỉ lệ thuận giữa nồng độ cholesterol huyết tương (đặc biệt là LDL- cholesterol) và nguy cơ cao của bệnh mạch vành là chắc chắn; trái lại, có sự tồn tại mối liên quan nghịch đảo giữa HDL- cholesterol và nguy cơ bệnh mạch vành [29]

Về điều trị, Nghiên cứu LRC (Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial, 1984) trên 3806 nam giới theo dõi trong 7- 10 năm đã cho thấy: nếu làm giảm được 1% cholesterol thì giảm được 2% nguy cơ bệnh mạch vành, nếu làm giảm được 20 % cholesterol thì giảm được 40% nguy cơ này, với cholesterol >1,8 g/l thì cứ tăng 0,1 g sẽ tăng 5% tử vong chung và 9% tử vong do tim mạch Nghiên cứu HHS (Helsinhshi Heart Study, 1987) trên 4081 người thấy cứ làm tăng 0,01 g/l HDL- C thì giảm được 2- 4 % nguy

cơ bệnh mạch vành Gould và cs (l995), phân tích 35 nghiên cứu trên 77.257

bệnh nhân, theo dõi trong 2- 12 năm, thấy cứ giảm 10% cholesterol thì giảm được l0 % tử vong chung và 13 % tử vong do bệnh mạch vành [5], [6] Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy: statin có tác dụng dự phòng tiờn phỏt

và thứ phát bệnh động mạch vành; giảm các tai biến động mạch vành và nguy

cơ đột quỵ ở cả những bệnh nhân tăng huyết áp không có hoặc chỉ có rối loạn lipid máu nhẹ [17], [18], [44]

1.5 Các chỉ số lipid bình thường và tăng:

Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hóa lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể , vì thế duy trì được sự ổn định về hàm lượng lipid và lipoprotein máu Khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp và thoái hóa này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid [16], [36] Dưới đây là bảng các chỉ số lipid bình thường và tăng:

Bảng 3: Các chỉ số lipid bình thường và tăng [16], [36].

Bình

thường

< 5,2 mmol/l(<200 mg/dl)

< 2,26 mmol/l(< 200 mg/dl)

0,9mmol/

l(35 mg/dl)

< 3.4 mmol/l(< 130mg/dl)

3,4-4,1mmol/l(130-159mg/dl)Tăng > 6,2 mmol/l

(> 240 mg/dl)

4,5- 11,3 mmol/l(400-1000 mg/dl)

> 4,1 mmol/l

> 160 mg/dl

(> 1000mg/dl)Rối loạn lipid máu kiểu hỗn hợp khi cholesterol > 6,2 mmol/ l và TG trong khoảng 2,26- 4,5 mmol/l

Tuy nhiên việc đánh giá mức cholesterol thích hợp với từng cá thể phải tính đến sự có mặt của các yếu tố nguy cơ khác (các yếu tố nguy cơ đã được xác định là góp phần gây bệnh động mạch vành); nhưng phần lớn các bệnh nhân bị bệnh động mạch vành có cholesterol toàn phần và LDL - C ở mức giới hạn Vì vậy nhiều chuyên gia coi cholesterol huyết tương > 160mg/dl là mức giá trị lý tưởng cao.

2 Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu:

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hạ thấp nồng độ cholesterol máu vẫn là phương pháp chủ yếu để phòng và điều trị bệnh tim mạch [17], [18] Đến nay, nhiều thuốc điều trị rối loạn lipid máu được dựng trờn lâm sàng nhưng chưa

có thuốc nào có tác dụng tốt trên tất cả các typ của rối loạn lipid Dựa vào tác dụng điều chỉnh liporotein, thuốc được chia làm 2 nhúm chính [12]:

- Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid: Cholestyramin (chế phẩm Questran gói bột 4g), cholestyramin (Colestid) gói 5g, neomycin,

ezetimib,

- Thuốc ức chế sinh tổng hợp lipid: Acid nicotinic; dẫn xuất của acid fibric như: Regardin, Lipanthyl, Secalip, Bezalip, Lipanar; dẫn xuất statin

như: Lovastatin (mevacor), Pravastatin, Simvastatin; Probucol

2.1 Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipoprotein (Các nhựa resin gắn vào acid mật: Bile acid - binding resins):

Các nhựa resin kết hợp với acid mật hiện nay mục đích sử dụng chính

là để giảm cholesterol LDL ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol huyết Có hai loại sequestrant acid mật là cholestyramine và colestipol Cả hai đều là nhựa trao đổi anion [30], [34], [40], [44]:

- Cơ chế tác dụng: Các nhựa này mang điện tích dương sẽ gắn vào các

acid mật mang điện tích âm làm tăng bộc lộ các thụ thể LDL ở mặt tế bào gan

để tăng cường thu nạp LDL- C từ huyết tương và làm tăng hoạt tính của HMG CoA reductase, là enzym kiểm soát tổng hợp cholesterol Số lượng LDL receptor ở gan tăng làm tăng việc gắn LDL từ huyết tương nên làm hạ cholesterol huyết tương

- Tác động của thuốc lên nồng độ lipoprotein: Các sequestrant acid mật

làm giảm mức cholesterol LDL từ 10% đến 35%, tăng khoảng 5% HDL- C Dùng nhựa resin với: một loại statin sẽ làm giảm thêm từ 20% đến 25% lượng LDL- C, với acid nicotinic sẽ làm giảm LDL- C từ 40% đến 55%, với statin hoặc niacin làm giảm LDL- C tới 40- 60% [30], [36]

- Tác dụng không mong muốn: Những tác dụng không mong muốn của

thuốc là đầy chướng bụng, táo bón; tăng phosphatase kiềm và tăng enzyme transaminase trong gan; nhiễm toan huyết, hiếm gặp tăng triglycerid huyết

- Tương tác của thuốc: thuốc có thể kết hợp với các chất tích điện âm mà

chúng gặp phải Các sequestrant acid mật làm giảm khả năng hấp thu thyroxine, các glycocide trợ tim, các chất chống đông, một số thiazide, propranolol, tetracycline, và furosemide, nên uống những thuốc khác trước khi uống nhựa resin 1 giờ hoặc sau khi uống nhựa resin 4 giờ để các thuốc và sequestrant acid mật không tương tác [30], [36]

- Chống chỉ định:

+ Tuyệt đối: Rối loạn β lipoprotein TG >4,5mmol/l [36]

+ Tương đối: TG > 2,3mmol/l [36]

- Ứng dụng trong điều trị :

+ Cholestyramine resin (QUESTRAN) hộp 378 g dạng bột, hay gói 4 g: không tan trong nước, rất hút ẩm

+ Colestipol hydrochloride (COLESTID) có dạng chai 300 hay 500g, gói 5g, và viên nén 1g; đồng thời cũng được điều chế ở dạng có mùi vị thơm (FLAVORED COLESTID): tan trong nước và cũng rất hút ẩm.

Cả hai loại resin trước tiên đều được trộn với một loại dung dịch rồi uống ở dạng sệt sệt Tuyệt đối không nên nuốt các nhựa resin dạng không trộn với nước Hàng ngày, người ta bắt đầu bằng một thìa café (khoảng 5g) vào bữa tối (1/ 2 giờ trước, trong hoặc sau bữa ăn), tăng liều dần nếu cần có thể tới 10- 15g Uống nhiều nước để tránh táo bón

- Chỉ định: Điều trị chứng tăng cholesterol máu gia đình ở người trẻ,

thường phối hợp thuốc này với các thuốc khác như statin hoặc nicotinic acid Thuốc này an toàn, không có tác dụng phụ nghiêm trọng và hạ LDL-

C hiệu quả

- Ezetimib (ZETIA): liều trung bình 10mg/ngày, sử dụng vào bất kỳ thời gian nào, không liên quan đến bữa ăn Ezetimib có thể sử dụng với bất kỳ loại thuốc nào ngoại trừ thuốc có gắn acid mật

Cỏc nhóm thuốc trên có tác dụng điều trị tăng lipoprotein máu, nhưng bên cạnh đú cũn có tác dụng phụ như: rối loạn tiêu hóa, đầy bụng, buồn nôn, táo bón, và thuốc cũn cú những chống chỉ định ở những bệnh nhân có: suy thận, phụ nữ có thai, đái tháo đường, v.v

2.2 Nhóm thuốc ức chế sinh tổng hợp lipoprotein:

2.2.1 Acid nicotinic (niacin):

Acid nicotinic là một thuốc đầu tiên làm giảm lipid máu vào năm 1955 Acid nicotinic (acid pyridine- 3- carboxylic) là vitamine B phức hợp tan trong nước, nó làm giảm lipid huyết không liên quan chức năng của một vitamin Dùng acid nicotinic làm tăng mức HDL và giảm mức VLDL và LDL Thuốc

có rất nhiều tác dụng phụ (ở hơn 50% số bệnh nhân thử nghiệm) nên ít được

Tác động của thuốc lên nồng độ lipoprotein huyết tương:

- Liều acid nicotinic từ 2 đến 6 g/ ngày:

- Làm giảm nhanh triglycerid từ 30- 80 %, làm tăng 10- 30% HDL [30], [34]

- Giảm mức VLDL và LDL và làm tăng mức HDL, chỉ có acid nicotinic được tuyên bố là làm giảm khoảng 25% mức Lp(a) Acid nicotinic có thể làm giảm mức cholesterol LDL từ 10% đến 20% khi sử dụng một mình [33]; nếu kết hợp với: nhựa resin giảm LDL- C từ 40% đến 60%; kết hợp với một loại statin và một sequestrant acid mật thì giảm LDL- C tới 70% hoặc hơn [30]

Dược động học: Khi uống acid nicotinic hấp thu nhanh trong huyết

tương, đạt tối đa sau 30 đến 60 phút Thời gian bán hủy ngắn vào khoảng 1 giờ đồng hồ, vì vậy cần phải uống thuốc thường xuyên nhiều lần trong ngày Khi dùng liều cao, acid nicotinic sẽ bị đào thải qua thận ở dạng không biến đổi Còn ở liều thấp hơn, sản phẩm đào thải chủ yếu là các chất chuyển hóa và các sản phẩm chính của quá trình dị hóa cỏc pyridine dinucleotide

Cách sử dụng thuốc: Liều từ 2 đến 6 g/ ngày, chia làm ba lần, uống vào

mỗi bữa ăn Khởi đầu uống 300 mg/ ngày trong 5 đến 7 ngày và sau đó tăng liều dần cho tới khi đạt liều 1,2 đến 1,5g mỗi ngày trong thời gian 4 đến 6 tuần

Vì có nhiều tác dụng phụ, acid nicotinic thường được sử dụng như là một liệu pháp điều trị hỗ trợ để làm giảm mức LDL ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol huyết gia đình đã được điều trị bằng sequestrant acid mật và/hoặc statin Dùng acid nicotinic còn để điều trị tăng lipid máu hỗn hợp (mức cholesterol và triglyceride cùng tăng cao); ở liều cao thuốc này đã ngăn chặn viêm tụy có triglyceride huyết cao và tăng chylomicron huyết mà không đáp ứng với gemfibrozil.

Tác dụng không mong muốn: Acid nicotinic gây ra rất nhiều tác dụng

phụ như: dồn máu dữ dội gây đỏ ửng cùng với ngứa ở mặt và phần trên cơ thể; da khô; rối loạn tiêu hóa (khó tiêu, nôn, tiêu chảy); có thể tăng nguy cơ bị loét dạ dày (đây là chống chỉ định của thuốc này); tăng transaminase huyết thanh (AST và ALT), có thể xuất hiện bệnh vàng da và các bệnh lý về gan; làm tăng glucose huyết khi đói và giảm dung nạp glucose; thuốc còn làm tăng nồng độ acid uric gây ra bệnh Gút Những tác dụng phụ hiếm gặp khác bao gồm sự mất thị giác, chất độc làm giảm thị lực, loạn nhịp tim kèm rung tâm nhĩ, tụt huyết áp ở tư thế đứng Không nên dựng thuốc cho phụ nữ có thai

Chống chỉ định:

Tuyệt đối: Bệnh gan mạn, bệnh gout cấp

Tương đối: Tiểu đường, tăng acid uric, loét đường tiờu hoỏ

2.2.2 Dẫn chất của acid fibric:

Cơ chế tác dụng: Cơ chế làm giảm nồng độ lipoprotein, hay tăng nồng

độ HDL- C của nhóm thuốc này vẫn còn chưa rõ ràng Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh có sự tương tác giữa thuốc với các receptor hoạt hoá chất tăng sinh peroxisome PPARs (α, γ và δ) là chất kiểm soát sự sao chép gen điều hoà chuyển hoá glucid, lipid [42] Fibrat làm tăng HDL- C do tăng thủy phân VLDL gián tiếp qua việc tăng lipoprotein lipase và tăng thải LDL, tăng

thủy phân VLDL dẫn đến tăng biến đổi IDL thành LDL Những thay đổi về thành phần cholesterol và triglyceride của LDL, gián tiếp làm biến đổi ái lực của LDL với LDL receptor dẫn đến giảm mức LDL Ở một số bệnh nhân tăng LDL receptor ở gan sự do ức chế sinh tổng hợp cholesterol Thêm vào đó, gemfibrozil có thể kích thích tổng hợp apoA- I [30], [34], [40], [44]

Tác dụng của thuốc lờn nồng độ lipoprotein:

Dẫn chất acid fibric tác động lên nồng độ lipoprotein khác nhau: Fibrat nhạy cảm nhất với bệnh nhân tăng lipid máu type III (dysbetalipoproteinemia) [38] Ở những bệnh nhân tăng triglycerid mức trung bình (triglycerid < 400mg/ dl): fibrat có thể không thay đổi hoặc tăng Ở những bệnh nhân tăng triglycerid rõ (triglycerid từ 400- 1000mg/ dl): fibrat có thể làm giảm tương tự nhưng LDL- C lại tăng từ 10- 30% Ở những bệnh nhân có nồng độ triglycerid bình thường nhưng tăng cholesterol có tính chất di truyền: LDL- C ít thay đổi với gemfibrozil nhưng với fibrat khác LDL- C có thể giảm tới 20% [30], [34], [40], [44]

Trong tất cả các bệnh nhân, thì những người tăng lipid huyết có tình trạng đồng hợp tử ApoE2/ ApoE2 đáp ứng tốt nhất với gemfibrozil Nhóm thuốc này rất hữu ích cho bệnh nhân bị tăng triglycerid huyết nặng và có hội chứng chylomicron huyết Kết quả cho thấy gemfibrozil giảm 10% cholesterol toàn phần và 11% cholesterol LDL; tăng 10- 20% mức HDL và giảm 40- 60% nồng độ triglycerid Cũng có thể gemfibrozil đã làm giảm ngưng tập tiểu cầu, và nồng độ yếu tố số VII trong huyết tương [30], [34], [40], [44]

Những thuốc thế hệ 2 như là fenofibrate, bezafibrate, và ciprofibrate, làm giảm mức VLDL tương đương như của gemfibrozil, nhưng chúng cũng làm giảm mức LDL- C từ 15% đến 20%, thuốc fenofibrate làm giảm 20- 25% cholesterol toàn phần và 40- 50% triglycerid trong máu Các bệnh nhân được

điều trị bằng fibrat thường kèm theo tăng LDL- C; vì vậy nờn dựng thờm 1 thứ thuốc thứ 2 để hạ LDL thấp nữa (acid nicotinic được dùng để đồng thời làm hạ VLDL và tăng HDL- C) [25], [30], [34], [40], [44].

Dược động học: Các thuốc fibrat đều hấp thu nhanh qua đường tiờu

hoá (> 90%) khi dùng thuốc vào bữa ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1- 4 giờ uống thuốc Trên 95% thuốc được gắn vào protein trong huyết tương (chủ yếu là albumin) Thời gian bán huỷ từ 1,1 giờ (gemfibrozil) đến 20 giờ (fenofibrat) Thuốc gemfibrozil có thể qua được hàng rào rau thai… Các fibrat được bài tiết qua nước tiểu, chỉ một lượng nhỏ theo phõn [30], [34], [40], [44]

Tác dụng không mong muốn của thuốc và tương tác thuốc :

Các tác dụng không mong muốn xảy ra khoảng 5% đến 10%: thường gặp nhất (khoảng 5%) có rối loạn tiêu hóa; hiếm khi gặp như phát ban, nổi mề đay, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi, đau đầu, bất lực, và thiếu máu; Thuốc làm tăng các transaminase ở gan và giảm alkalin phosphatase kiềm; tăng tạo sỏi mật; tác động lờn cỏc chất chống đông [30], [34], [40], [44]

Suy thận cũng như rối loạn chức năng gan là những chống chỉ định của các thuốc acid fibric Riêng gemfibrozil được sử dụng để điều trị bệnh tăng lipid huyết ở những bệnh nhân bị suy thận, nhưng nó nờn được sử dụng với

sự thận trọng và ở liều thấp Trẻ em và phụ nữ có thai không nên sử dụng thuốc này [30], [34], [40], [44]

Chống chỉ định:

Tuyệt đối: Bệnh thận nặng, bệnh gan nặng [30], [36]

Ứng dụng trong điều trị :

Clofibrate (ATROMID- S): uống từ 1,5g đến 2g/ ngày, chia 2- 4 lần

Đạt nồng độ đỉnh sau 4-6 giờ uống thuốc Thời gian bán hủy là 12- 22 giờ Hiện nay thuốc hiếm được sử dụng do không hạ được sự cố tim mạch mà còn tăng tỉ lệ tử vong toàn bộ trong đó có tỉ lệ tử vong thứ phát do phải mổ cắt túi mật vì sỏi mật [30], [34], [36], [44] Mặc dù vậy, thuốc vẫn còn hữu ích ở bệnh nhân bị loạn β-lipoprotein huyết tiên phát (tăng lipid máu typ III) không đáp ứng với gemfibrozil [

Gemfibrozil (LOPID): uống với liều 600 mg hai lần một ngày, uống

ba mươi phút trước bữa ăn sáng và bữa ăn tối Đạt nồng độ đỉnh từ 2 đến 4 giờ sau uống thuốc Thời gian bán hủy là 1,1± 0,2 giờ Thuốc làm giảm nồng độ triglycerid 50% hoặc hơn và tăng nồng độ HDL- C 15 đến 25 % Đây là thuốc được lựa chọn điều trị cho bệnh nhân bị tăng lipid huyết đồng hợp tử apoE2/ apoE2 (tăng protein huyết type III), tăng lipid huyết tiờn phát nặng typ

IV, typ V có nguy cơ bệnh động mạch vành và tăng triglycerid huyết từ trung bình đến nặng có nguy cơ viêm tụy Gemfibrozil đóng vai trò quan trọng ở những bệnh nhân bị tăng lipid huyết gia đình kết hợp có mức VLDL cao, nờ́u ở những bệnh nhân này có mức LDL- C cao cần phối hợp thờm thuốc ức chế HMG CoA reductase với liều thấp [2], [30], [34], [36], [44]

Fenofibrate (LOFIBRA): uống với liều ban đầu là 200mg/ngày và

tăng liều lờn 300 mg/ ngày; uống một lần hoặc uống 2 đến 3 lần mụ̃i lần 1 viên 100 mg vào bữa ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc Thời gian bán hủy khoảng 20 giờ Fenofibrat được sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết typ IIa,IIb, III, IV và V Chống chỉ định khi: có suy thận nặng, rối loạn chức năng gan nặng, trẻ em dưới 10 tuổi [2], [30], [34], [36], [44]

2.23 Dẫn xuất Statin (Thuốc ức chế enzym HMG CoA reductase: 3- hydroxy- 3- methylglutaryl coenzyme A):

Thuốc ức chế enzym HMG CoA reductase có tên chung quốc tế: HMG- CoA reductase inhibitors, gồm có 6 loại sau: simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin Các statin này đều là thuốc độc bảng B

Sự phát triển của cỏc thuốc ức chế HMG CoA reductase là một tiến bộ lớn trong trong điều trị tăng cholesterol huyết và tăng lipoprotein huyết [2], [17], [18], [30], [34], [36], [44]

- Cơ chế tác dụng:

Các thuốc nhóm statin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxy- methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA), làm ngăn cản chuyển HMG- CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol Các statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan nên làm tăng gen tổng hợp receptor LDL ở màng tế bào gan, sự thoái biến receptor LDL cũng giảm đi, kết quả là tăng số lượng receptor LDL trên bề mặt tế bào gan làm tăng gắn bắt LDL từ huyết tương dẫn đến làm giảm lượng LDL trong máu., kích thích tổng hợp thụ thể LDL và qua đó làm tăng vận chuyển LDL từ máu Thêm nữa, statin làm giảm LDL trong máu do tăng loại trừ các tiền thân của LDL (VLDL và IDL) và giảm sản xuất VLDL của gan [2], [30], [34], [44]

3-Kết quả cuối cùng của quá trình hóa sinh này là giảm nồng độ cholesterol trong huyết tương Bình thường HMG- CoA reductase không bị

ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho quá trình chuyển hóa [2], [30], [34], [44]

- Tác dụng của thuốc trên nồng độ lipoprotein huyết tương:

Tất cả các statin đều khá hiệu quả trong việc làm giảm LDL- C Các thuốc này làm giảm LDL- C 20- 60% tuỳ thuộc vào liều lượng Có sự khác nhau về hiệu lực hạ lipid máu giữa các thuốc này [2], [17], [18], [30], [34] :

Bảng 4: Mức giảm LDL của các thuốc trong nhóm statin [30], [34].

Sự giảm cholesterol chính yếu dựa vào sự giảm LDL, triglycerid cũng giảm khoảng 10% đến 30%, làm tăng nồng độ HDL- C từ 5% đến 15% do đó làm hạ các tỷ số LDL/ HDL và cholesterol toàn phần/ HDL Đáp ứng điều trị

với các statin có thể thấy được trong vòng 1- 2 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc và thường đạt tối đa trong vòng 4- 6 tuần [30], [34].

Ứng dụng lâm sàng

Ngoại trừ atorvastatin, các statin khác đều được dùng làm thuốc hạ cholesterol LDL trong bệnh tăng cholesterol huyết gia đình hay tăng cholesterol huyết di truyền đa gen (nhiều yếu tố) type IIa và được dùng phối hợp với thuốc hạ triglyceride để điều trị bệnh tăng lipid huyết hỗn hợp (type IIb) khi cả LDL và VLDL đều tăng Statin còn được dùng trong trường hợp tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử, một bệnh thường gây tử vong ở trẻ em và thanh thiếu niên [30], [44]

Statin hạ thấp nguy cơ của bệnh mạch vành, là một yếu tố quan trọng trong xơ vữa động mạch; giảm thiểu nguy cơ bị đột quỵ, sa sút trí tuệ và bệnh Alzheimer’s đồng thời cải thiện tỷ trọng xương ở các phụ nữ hậu mãn kinh Lovastatin giảm khả năng mắc các bệnh mạch vành cấp tính ở những bệnh nhân có nồng độ cholesterol huyết tương tương đối thấp [17], [18], [30], [44]

Sự phối hợp thuốc trong điều trị : Ở những bệnh nhân uống statin,

cộng với nhựa resin gắn acid mật làm giảm cholesterol LDL- C từ 20% đến 25% , trong khi với acid nicotinic làm giảm thêm 15% đến 20% LDL- C Sự kết hợp của statin với nhựa resin gắn acid mật cộng với acid nicotinic có thể

làm giảm mức LDL- C tới 70% Tuy vậy, các statin không nên dùng chung

với các fibrate (thuốc làm hạ triglyceride), vì sự kết hợp này có thể làm tăng độc tính của statin lên rất cao(cho dù atorvastatin, thành phần chủ yếu của các

statin, cũng làm giảm rõ rệt nồng độ triglycerid trong máu) [30], [44]

Dược động học: Các statin đều hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa đạt

30- 85%, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 1 đến 4 giờ đối với mọi statin, thời gian bán hủy của các thuốc thay đổi từ 1đến 4 giờ ngoại trừ

atorvastatin và rosuvastatin là 20 giờ Lovastatin, simvastatin và atorvastatin

ưa mỡ nên đi qua được hàng rào máu- não; fluvastatin, pravastatin ưa nước hơn nờn khụng đi qua hàng rào mỏu- nóo Pravastatin là thuốc ít độc tính nhất trong nhóm statin vỡ nó khú xuyên qua màng các tế bào ngoài gan và có thể

bị giữ chặt trong gan sau khi uống [30], [44]

Tất cả các statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (> 70%) thành các chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải nhiều ra phân Đào thải qua thận (thải trừ trong nước tiểu) của fluvastatin là 5%, lovastatin 10%, simvastatin 13%, pravastatin 20%, atorvastatin < 2% [30], [44]

- Chỉ định điều trị:

+ Rối loạn lipid máu typ IIa và IIb [2], [30], [44].

+ Dự phòng tiờn phỏt (cấp 1) biến cố mạh vành ở người tăng cholesterol

máu mà không cú cỏc biểu hiện lâm sàng rõ rệt về mạch vành nhằm: giảm nguy

cơ nhồi máu cơ tim, giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch, làm chậm tiến triển vữa xơ mạch vành, giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp [2], [17], [18], [30], [34], [44]

- Chống chỉ định:

+ Quá mẫn với các chất ức chế HMG- CoA reductase hoặc bất kì thành phần nào của chế phẩm Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không giải thích được.Thời kì mang thai hoặc cho con bú [2], [30], [34]

+ Suy gan, suy thận [2], [30], [34]

- Thận trọng: Ở bệnh nhân uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh

gan, bệnh cơ cấp, suy thận cấp do tiêu cơ vân [2], [30], [34]

- Tác dụng không mong muốn:

Statin đang là tiêu chuẩn nổi bật hiện nay về sự an toàn của bệnh nhân, chỉ khoảng 1% đến 2% trường hợp bị đau cơ và rối loạn chức năng gan Các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra, cụ thể như sau [2], [30], [34]:

- Tác dụng không mong muốn quan tâm lưu ý nhất là tăng transaminases

ở gan trong huyết thanh Sự tăng transaminase có thể thấy trong khi bệnh nhân uống rượu Các tác dụng không mong muốn khác thường gặp là:

- Rối loạn tiêu hóa với các biểu hiện ỉa chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng, buồn nôn; gặp ở khoảng 5% bệnh nhân

- Thần kinh trung ương: Đau đầu (4- 9%), chóng mặt (3- 5%), nhìn mờ (1-2%), mất ngủ, suy nhược

- Thần kinh- cơ và xương: đau cơ, đau khớp; ít gặp bệnh cơ ((yếu cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase); rất hiếm gặp viêm cơ, tiêu

cơ vân, dẫn đến viêm thận cấp thứ phát do myoglobin niệu

- Chống chỉ định:

+ Tuyệt đối: Bệnh gan tiến triển hoặc mạn tính [30], [34]

+ Tương đối: Dùng đồng thời với một số thuốc khác [30], [34]

Người ta còn nhấn mạnh rằng: Lovastatin và simvastatin có thể gây quái thai nếu cho phụ nữ có thai uống Nó nờn được sử dụng cho những phụ nữ không có thai chỉ khi họ không muốn mang thai và khi không đáp ứng với những thuốc khác [2], [30]

- Sự tương tác thuốc:

Lovastatin và simvastatin làm tăng hoạt động của thuốc chống đông coumarin (mặc dù cơ chế tác động này chưa được biết); sử dụng statin kết hợp với fibrate hoặc acid nicotinic cho những bệnh nhân có LDL cao hay những người tăng lipid máu có tính chất gia đình Nguy cơ tổn thương cơ tăng

lên khi điều trị cùng với các fibrate để làm hạ triglycerid (cần được giám sát mức độ CPK cẩn thận); tăng viêm cơ và tiêu cơ vân rất rõ ở những người uống đồng thời cyclosporine Những thuốc này có thể được sử dụng chung với nhau nhưng phải giảm liều (lovastatin 10 đến 20 mg/ ngày, simvastatin 5 đến 10 mg/ ngày)

Ứng dụng trị liệu

Lovastatin (MEVACOR) Uống với liều khởi đầu ở người lớn là 10

mg/ngày vào bữa ăn tối, bởi vì sự tổng hợp cholesterol diễn ra mạnh vào ban đêm Liều tăng tối đa đến 80 mg/ ngày vào khoảng thời gian từ tuần thứ 6 đến tuần thứ 8 Điều chỉnh liều 4 tuần một lần Thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc từ 2- 4 giờ Lovastatin có thể được dùng chung với sequestrant acid mật, nhưng nên tránh sử dụng đồng thời cùng một lúc để lovastatin được hấp thu tối đa [30], [34]

Simvastatin (ZOCOR) Uống một lần mỗi ngày vào giờ đi ngủ với liều

khởi đầu từ 5 đến 10 mg/ ngày, và liều tối đa là 40 mg/ ngày Thời gian đạt nồng độ đỉnh sau 1,3- 2,4 giờ uống thuốc Điều chỉnh liều 4 tuần một lần Nếu phối hợp thuốc với nhựa resin sequestrant mật nên uống trong khoảng nửa giờ của bữa ăn để không gây cản trở sự hấp thu simvastatin được uống vào giờ đi ngủ [2], [30], [34]

Pravastatin (PRAVACOL): Uống một liều duy nhất vào giờ đi ngủ

giống như simvastatin Liều khởi đầu là 10 đến 20 mg/ ngày, liều tối đa là

40 mg/ngày Thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc từ 1- 1,5 giờ Điều chỉnh liều 4 tuần một lần, không nên uống cựng lỳc với sequestrant acid mật [2], [30], [34]

Fluvastatin (LESCOL): Uống với liều duy nhất vào bữa ăn hoặc giờ đi

ngủ Liều khởi đầu là 20 mg/ ngày, và liều tối đa là 40 đến 80 mg/ ngày Thời

gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc dưới 1 giờ Điều chỉnh liều 4 tuần một lần Việc chia liều 40 mg ra uống 2 lần mỗi ngày có thể làm giảm LDL- C hơn nữa Fluvastatin nên uống sau một nhựa resin sequestrant mật ít nhất 4 giờ [2], [30], [34].

Atorvastatin (LIPITOR): Có thể dùng vào bất kì thời gian nào trong

ngày vì thuốc có thời gian bán hủy dài Liều khởi đầu là 10 mg/ ngày, liều tối

đa là 80 mg/ngày Thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc từ 1- 2 giờ Thuốc được chỉ định để làm giảm cholesterol toàn phần, giảm cholesterol LDL ở người bệnh tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử và bổ trợ cho các cách điều trị hạ lipid máu khác [2], [30], [34]

Rosuvastatin (CRESTOR): Liều dùng từ 5 đến 40 mg/ ngày Có thể

dùng thuốc vào bất kì thời gian nào trong ngày vì thuốc có thời gian bán hủy dài từ 20 đến 30 giờ Liều ban đầu là 5-10 mg/ ngày, có thể dùng liều tăng dần cho đến khi đạt được hiệu quả; liều tối đa là 80 mg/ ngày [17], [30]

Trong điều trị: việc lựa chọn loại statin nào phụ thuộc vào mức độ cholesterol muốn giảm là bao nhiêu Để giảm 25% LDL- C hay ít hơn có thể

sử dụng nhiều loại thuốc, việc chọn lựa thuốc tùy vào hiệu quả tương ứng Để giảm LDL- C nhiều hơn, đặc biệt là các trường hợp bị tăng cholesterol huyết gia đình, thường cần sử dụng lovastatin và simvastatin với liều cao hơn Cần kiểm tra CPK, các chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị; cứ 2- 3 tháng lại làm xét nghiệm transaminase một lần trong 6 tháng đầu điều trị và một lần vào 6 tháng sau đó Xét nghiệm CPK không cần lặp lại sau mỗi 3 tháng nếu bệnh nhân không điều trị đồng thời với các thuốc làm tăng nguy cơ bị các bệnh về cơ Nếu uống chung với gemfibrozil hay acid nicotinic phải xét nghiệm CPK vào tháng thứ 2 đến tháng thứ 3 của giai đoạn đầu, giai đoạn mà