THUỐC AN THẦN

Tác dụng của thuốc an thần và giải lo âuLàm dịu sedatifs o Gảm kích thích cảm xúc, làm chậm sự vận động, o Làm dịu sự lo lắng, bồn chồn An thần giải lo anxiolytic effects o Làm mất cảm

THUỐC AN THẦN &

GÂY NGỦ

BM HÓA DƯỢC

09 – 2006

A THUỐC AN THẦN

Thuốc an thần (Sedatifs, tranquilizers)

Giảm kích thích thần kinh trung ương, Giảm quá trình hưng phấn vỏ não

Thuốc an thầân mạnh (liệt thần, major tranquilizers)

Gây trạng thái thờ ơ lãnh đạm, Cải thiện triệu chứng của bệnh thần kinh phân liệt, Dùng trong khoa tâm thần, trị loạn thần

Thuốc an thần nhẹ (giải lo âu = minor tranquilizers)

Giảm kích thích, giảm xúc cảm, Làm mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng

ĐẠI CƯƠNG

1 Tác dụng của thuốc an thần và giải lo âu

Làm dịu (sedatifs)

o Gảm kích thích cảm xúc, làm chậm sự vận động,

o Làm dịu sự lo lắng, bồn chồn

An thần giải lo (anxiolytic effects)

o Làm mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng

Lưu ý:

o Thuốc chỉ có tác dụng gây ngủ do sự lo âu

o Chống co giật & giãn cơ: do tác dụng trung ương

o Có ít ảnh hưởng lên hệ TK TV (khác an thần mạnh)

A THUỐC AN THẦN

1 Các benzodiazepine

Diazepam, Oxazepam, Temazopam

2 Dẫn chất carbamat

Meprobamat, febarbamat, difebarbamat…

3 Dẫn chất imidazopyridin

Alpidem

4 An thần kháng histamin

Doxylamin, hydroxyzin, promethazin,

5 Dẫn chất khác

Buspiron (Buspar)

I PHÂN LOẠI THUỐC AN THẦN

4 Dẫn chất piperidindion

5 Dẫn chất quinazolon & quinalon

6 Dẫn chất phenothiazin

7 Dẫn chất imidazopyridin

8 Dẫn chất Cyclopyrrolon

II PHÂN LOẠI THUỐC NGỦ

CÁC UREID

Ureid vòng đóng

HN N

O O

O R 2

R 1

R 3 barbiturat

O C

HN

NH 2

O R

Ureid vòng mở

Carbromal (NYCTAN, ALDALINE) gây ngủ, giảm đau, ít độc.

Bromisoval (BROMURAL) gây ngủ, ít tác dụng phụ.

Daãn chaát

piperidindion

H N

 Methaqualon (TERAFLON): gây ngủ (200 mg), liều cao gây ảo giác hoặc loạn thần.

 Mecloqualon: tác dụng như methaqualon, gây nghiện

N

O N

CH 3

H 3 C Methaqualon

N

O N

CH 3

Cl Mecloqualon

Dẫn chất

quinazolon hoặc qualon

Ace-promazin (NOCTRAL 10): d/c dimethylamino propyl

Ace-prometazin (SEDALIN): dẫn chất dimethylamino ethyl

Gây ngủ, chống nôn, an thần, giải lo (khi các thuốc thông thường khác không còn hiệu lực)

S N

Dẫn chất

imidazopyridin

N N

Zolpidem (STINOX): viên nén 10 mg

Gây ngủ nhanh dùng 1 viên trước khi đi ngủ

Daãn chaát Cyclopyrrolon

N N

N X

R 1 O

R 2

R 3

1 4 7

1,4-Benzodiazepin

An thần

Prazepam LYSANXIA Cl CH 2 -R H Phenyl

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

Daãn chaát 1,4-Benzodiazepin

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

Dẫn chất 1,5-benzodiazepin

An thần giải lo âu

N

N Cl

O

O

H 3 C

Clobazam (URBANYL)

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

Dẫn chất 2,3-benzodiazepin

Thuốc an thần giải lo âu

N

N Cl

H 3 CH 2 C

CH 3

OCH 3

OCH 3 Tofisopam (SERIEL)

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

Dẫn chất 1,4-thienodiazepin

Thuốc an thần giải lo âu

N X

R 1 O

R 2

R 3

1 4 7

Nitrazepam MOGADON NO 2 H H phenyl

Temazepam NORMISON Cl CH 3 OH phenyl

1,4-Benzodiazepin gây ngủ

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

Dẫn chất triazolo-1,4-benzodiazepin

Gây ngủ

N

N Cl

N N

Estazolam

N

N Cl

N N

N N

H 3 C

Alprazolam (XANAX)

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

Cl

N N CH 3

Loprazolam (HAVLANE)

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

N

H N

O 2 N

O

Clonazepam (RIVOTRIL)

O 1,4-Benzodiazepin

chống co giật 1,4-Benzodiazepin thư giãn cơ

THUỐC AN THẦN & GÂY NGỦ

Cơ chế tác động

Benzodiazepin có tác động tăng cường tác động của

GABA (gamma amino butyric acid), chất này mở kênh

Cl - , dẫn đến sự tăng phân cực màng tế bào.

Bình thường một protein nội sinh chiếm giữ các receptor này làm cho GABA không gắn được vào receptor của hệ GABA-ergic, khi đó kênh Cl- bị khép lại

Do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD sẽ chiếm chỗ protein nội sinh tạo điều kiện cho GABA gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-

Lüscher, Bernhard Molecular neurobiology of inhibitory synapses See

http://www.bio.psu.edu/People/Faculty/Luscher /

Gamma Amino Butyric Acid Receptors

Gamma Amino Butyric Acid Receptors

GABA Receptor

GABA Receptor

Phân cực hoàn toàn!

THUỐC NGỦ (Hypnotics)

1 Tác dụng của thuốc ngủ

 Ức chế TKTW tạo trạng thái buồn ngủ

 Tạo giấc ngủ gần như giấc ngủ sinh lý.

2 Chỉ định của thuốc ngủ

 Chống mất ngủ

 Giảm trạng thái căng thẳng của thần kinh

 Tăng tác dụng của thuốc giảm đau, thuốc mê

 Chống ngộ độc thuốc kích TKTW

 Thuốc ngủ và thuốc an thần khó phân định

LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG CÁC DIAZEPIN

Các benzodiazepine quan trong đều là dẫn chất 5-phenyl benzodiazepine

N

N X

Vòng A: vị trí 7

Nhóm hút điện tử  tăng Nhóm

đẩy điện tử  giảm

Nếu gắn các nhóm giải phóng

điện tử, nhóm lớn hoặc gắn ở vị

trí khác  giảm hoạt tính

Vòng B:

- 1,4-Diazepin # 1,5-diazepin: tương tự tác dụng

- Ngưng tụ: vòng benzene (A) # thieno, pyrazolo:

 tạo dẫn chất có hoạt tính tương tự

- Gốc 5-phenyl làm tăng hoạt tính

- Các nhóm thế

1, 2, 3: Alkyl 1,2 : Triazolo, imidazo

 tạo dẫn chất có hoạt tính tương tự

Vòng C:

 Gắn nhóm hút điện tử vào vị

trí 2’  tăng hoạt tính Thế

ở vị trí khác giảm hoạt tính.

 Thay vòng C bằng nhóm

ceto ở 5 và CH 3 ở 4  tạo

chất kháng benzodiazepine

(antagonists): flumazenil

(ANEXATE)

N

N X

2'

N N

N

OC 2 H 5 O

F

LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC

DỤNG CÁC DIAZEPIN

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

Hóa tính:

Tính kiềm:

 Do có 2 N: tính kiềm, trong số đó clodiazepoxid có

tính kiềm khá mạnh

Phản ứng phân hủy vòng diazepin: (HCl / 100 O C)

 Clodiazepoxid, nitrazepam, oxazepam…): tạo dẫn

chất orthoamino-benzophenon, sản phẩm thủy phân có nhóm amin bậc nhất  màu azoic

 Các chất Diazepam, medazepam… bị phân hủy tạo

dẫn chất N-methylaminobenzophenon không cho phản ứng tạo phẩm màu azoic.

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

N

H N

[N-(1-naphtyl)-Clodiazepoxid  đỏ carmine Nitrazepam  màu đỏ

Oxazepam  đỏ tím

N

N Cl

H 3 C

O

NH Cl

H 3 C

HNO 2

ethylendiamin) HCl

[N-(1-naphtyl)-100 o C

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

CHỈ ĐỊNH

1 An thần nhẹ: tác dụng trấn an thần kinh, giải lo âu

 Oxazepam, lorazepam: tác dụng ngắn hạn

 Clodiazepoxid, diazepam, lorazepam ngoài dạng viên uống, còn có bột pha tiêm, dùng khi cần tác dụng nhanh (nguy hiểm)

 Các thuốc an thần dùng liều cao cũng có hiện tượng

gây ngủ

2 Gây ngủ

 Nitrazepam, flunitrazepam: có tác dụng kéo dài.

 Loprazolam, lormetazepam, temazepam, triazolam: tác dụng ngắn hạn.

Các chất này tạo giấc ngủ dễ dàng, sâu rộng, yên tĩn, tỉnh táo khi thức dậy.

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

3 Chống co giật:

clonazepam, diazepam, tetrazepam

4 Dùng để trị động kinh:

E TÁC DỤNG PHỤ & ĐỘC TÍNH:

 Độc tính thấp, ít tai biến

 Liều cao: đau đầu, chóng mặt, lú lẫn, suy hô hấp, hạ huyết áp (dạng tiêm), dị ứng benzodiazepine

F THẬN TRỌNG

 Ngưới bị tâm thần, trầm cảm, có khuynh hướng tự tử

 Người có bệnh đường hô hấp, nhược cơ

 Phụ nữ có thai, nuôi con bú, dị ứng BZD

 Giảm liều ở người già, người suy nhược (ngủ lịm, kiệt sức)

ƯU ĐIỂM

 Tác dụng chọn lọc và an thần

 Ít tác dụng trên hô hấp

 Ít tương tác khi phối hợp thuốc

 Mức độ quen thuốc ít hơn các thuốc khác.

ƯU ĐIỂM

CÁC DẪN CHẤT DIAZEPIN

II DẪN CHẤT BARBITURIC

A CẤU TRÚC

Acid barbituric thu được do sự ngưng tụ giữa ure và acid malonic, không có tác dụng an thần, gây ngủ

HN HN

O O

Khi thế H bằng các nhóm thế khác nhau: R 1 , R 2 , R 3 thu đưọc các dẫn chất barbiturat, có tác động an thần, gây ngủ.

N HN

O O

O

R2

R1O

Thay O có thể thay bằng S  thiobarbiturat: có tác dụng gây ngủ (an thần, chống co giật, gây mê).

Dạng enol có H linh động  acid: tạo muối tan trong

nước.

HN HN

O S

O

R2

R1S

Chuỗi carbon

R1 và R2:

 từ 1-5 C: có tác dụng tăng hoạt rính

 5 C: tác dụng gây ngủ giảm (có thể gây co giật)

 chưa no: hoạt tính tăng

 phenyl: mất tác động gây ngủ, tăng tác động chống

co giật

C LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG

II DẪN CHẤT BARBITURIC

Nhóm thế trên Nitơ (R3)

 CH 3 gây ngủ mạnh

 Nếu thế trên cả 2 N bằng nhóm methyl gây co

giật, không dùng trong trị liệu

Nguyên tố X :

 Thay O bằng S : tác động mạnh và cực ngắn, dùng trong gây mê (TM)

C LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG

II DẪN CHẤT BARBITURIC

2 Hóa tính

Tính acid:

 tạo muối với kiềm mạnh, tan trong nước

 + với Cu 2+ , Ag + , Co + : tạo tủa có màu

 Với dung dich CuSO 4 tạo tủa màu

 Với dung dịch AgNO 3 trong Na 2 CO 3 tạo tủa trắng bạc barbiturate

 Với dung dịch muối cobalt / amoniac, ethanol hay

methanol tuyệt đối tạo phức màu tím không bền

(phản ứng PARRI)

II DẪN CHẤT BARBITURIC

Phản ứng phân biệt của các barbiturat

Xác định nhóm thế riêng biệt bằng các P.Ứ đặc trưng

Vi dụ với Phenobarbital cho phản ứng của phenyl

 Nitro hóa (KNO 3 /H 2 SO 4 )  màu vàng cam

 Brom hóa (nước brom) tạo tủa vàng

 Pentiobarbital: xác định S bằng phản ứng oxyhóa (H2O2 hay Br2) tạo gốc sulfat, gốc này tạo tủa với thuốc thou BaCl2

 Phản ứng vi tinh thể của Deniges: mỗi barbiturate ở dạng acid vừa mới kết tinh có hình thể đặc biệt khi soi dưới kính hiển vi

Nhóm chúc diimid dễ bị thủy phân

Nung trong kiềm: phản ứng phân hủy kèm theo giai phóng amoniac

F KIỂM NGHIỆM

Định tính (xem phần tính chất hóa lý)

Định lượng

 Phương pháp đo acid

 Phương pháp môi trường khan

 Phương pháp đo bạc

 Phương pháp đo brom

G TÁC DỤNG – CHỈ ĐỊNH

1 Gây ngủ, an thần

 Mất ngủ đầu hôm

 Mất ngủ cuối giấc

 Mất ngủ hoàn toàn

2 Chống co giật trong bệnh động kinh

 Metharbital

 Phenobarbital (chống động kinh ở liều gây ngủ)

 Mephobarbital (chống động kinh ở liều không gây ngủ)

 Secobarbital, amobarbital: chống co giật cấp

3 Giảm đau

 Butobarbital

4 Gây mê: tác dụng cực ngắn

 Tiền mê: Pentobarbital

 Khởi mêvà gây mê ngắn hạn (TM): Methohexital, Thiamylal, Thiopental (muối natri)

H ĐỘC TÍNH & TAI BIẾN

Thuốc Biệt dược R 1 R 2 R 3 X

1 Tác động kéo dài (chậm, kéo dài: tác dụng sau 1 giờ, kéo dài 8-10 giờ)

2 Tác động trung bình

( tác dụng sau 30 phút, kéo dài 6-8 giờ)

3 Tác động ngắn

(tác dụng sau 10 phút, kéo dài 2-4 giờ)

4 Tác động cực ngắn (thuốc mê)

(tác dụng ngay, kéo dài 30 phút – 1 giờ)