Các thuốc an thần kinh mới I- Khái niệm và thuật ngữ 1. Neuroleptics (An thần kinh) · Là thuật ngữ được 2 nhà tâm thần học người Pháp là Jean Delay và Pierre Deniker đưa ra từ đầu những năm 50 · Là thuật ngữ hàm ý nhấn mạnh tác động trên hoạt tính tâm thần vận động (Psychomotor activity). · Vẫn được dùng phổ biến trong tâm thần học hiện nay. 2. Trên lâm sàng và y văn còn nhiều tên gọi khác nữa: · Antipsychotic: Thuốc chống loạn thần · Dopamine receptor antagonists: Thuốc đối vận receptor dopamin. · Major transquilizers: Thuốc bình thần mạnh · Antischizophrenia: Thuốc chữa TTPL. · Ataractics: Thuốc chống kích thích, náo động. 3. Nhận xét · Các tên gọi này không phải là hoàn toàn đồng nghĩa với nhau (Reserpine có tác dụng chống loạn thần xong không phải là đối vận receptor D2 như các ATK khác mà là tăng giải phóng các túi dự trữ trên synapse trong đó có cả Dopamine). · Lúc đầu thử nghiệm trên điều trị TTPL về sau thấy có tác dụng trên cả các trạng thái loạn thần cấp và mãn tính khác (TTPL, rối loạn cảm xúc loạn thần…) · Major transquilizers có thể nhầm lẫn với minor transquilizers (thuốc bình thản - Benzodiazepin). · Gần đây đã thấy rõ các thuốc có tác dụng điều trị TTPL và loạn thần không chỉ tác dụng trên hệ Dopamine mà còn tác dụng trên cả hệ Serotonine, Histamin, Muscarin đó chính là cơ sở để tạo ra các ATK mới. 4. Khái niệm về ATK "cũ" và "mới" a) ATK cũ, cổ điển (Classical neuroleptics) ATK truyền thống (Conventional neuroleptícs) ATK điển hình (Typical neuroleptícs) Là các ATK mà cơ chế tác động cơ bản là trên hệ Dopaminergic (có ái lực mạnh với receptor D2 sau synapse) · Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng mesolimbic (trung não hồi viền) sẽ làm giảm lượng Dopamine qua synapse và có tác dụng điều trị các triệu chứng dương tính loạn thần trên lâm sàng. · Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng (Nigrostriatal) nhân đen, thể vân ® tranh chỗ của Dopamine đi qua synapse sẽ gây ra các triệu chứng ngoại tháp (EPS, neurological side effects). · Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng trung não - vỏ não (mesocortical pathway) sẽ làm giảm lượng Dopamine ở vùng này do vậy không có tác dụng mà còn làm nặng thêm các triệu chứng âm tính (vùng vỏ não thuỳ trán phụ trách tác dụng cao cấp…). + Tác động trên receptor D2 trên hệ thống ụ - phễu. (tuberoinfundibular pathway) ® làm giảm lượng Dopamine ở vùng này ® gây tăng tiết prolactin trong máu (hyperprolactinemia): gây vú to ở nam, chảy sữa rối loạn kinh nguyệt, giảm tình dục ở phụ nữ… Ø Trên thực tế lâm sàng qua 40 năm dùng ATK cổ điển thấy: · ATK cũ có tác dụng trên 50 - 70% các bệnh nhân loạn thần · Không có tác dụng với các triệu chứng âm tính của TTPL · 20 -25% các trường hợp là kháng thuốc hoặc không dung nạp điều trị · Đặc biệt có rất nhiều tác dụng phụ về thần kinh (còn gọi là Neurological side effects, hay triệu chứng ngoại tháp) gồm: dystonie, akathisia, parkinsonism, tardire dyskinesia, neuroleptic maligmant syndrome, sedatrion, lowered convulsive threshold…). (non neurological side effects: tụt huyết áp tư thế, dị ứng thuốc, viêm gan nhiễm độc, giảm mất bạch cầu, vú to, tăng cân, rối loạn, mất kinh, giảm tình dục…). (Vì tác dụng phụ thần kinh này mà được gọi là ATK điển hình). b) ATK mới: - Thời gian? Thế hệ mới? - Không điển hình (atypical neuroleptics) - SDA (Serotonin - Dopamin Antagonists) với các đặc tính (tiêu chuẩn): · Ít hay không có nguy cơ gây ra các triệu chứng phụ thần kinh · Ít gây tác dụng tăng bài tiết sữa · Có cả tác dụng trên các triệu chứng dương tính và đặc biệt là các triệu chứng âm tính của TTPL · Có ái lực mạnh trên hệ Serotonergic (receptor 5-HT2) (mạnh hơn với thụ thể D2 từ 6 - 10 lần). Ngoài ra còn có cả tác dụng trên các receptor Muscarine (kháng cholinergic), Histaminergic (Sedation) và a-adrenergic (giảm mạnh hạ huyết áp) · Các loại ATK không điển hình: + Clozapine + Risperidol + Olanzapine + Rimoxipride Trong đó Clozapine và Risperidol là hai loại được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng rộng rãi nhất. II- Cơ chế tác động của các ATK mới 1. Bảng so sánh giữa ATK cũ và mới về cơ chế tác động trên synapse thần kinh: 2. Cơ chế giải thích các u việt của ATK mới: · Bình thường Serotonin gắn vào thụ thể 5-HT2 thì sẽ ức chế giải phóng Dopamin. · ATK cổ điển có ái lực mạnh với D2 hơn 5-HT2 nên sẽ chèn vào thụ thể D2 ở vùng thể vân làm cho Dopamin không gắn vào được ® gây ra các triệu chứng ngoại tháp. · SDA có ái lực với 5-HT2 làm cho Serotonin không gắn vào được 5-HT2 nên không ức chế được giải phóng Dopamin, dẫn đến làm tăng gắn kết Dopamin vào D2 ở thể vân ® giảm triệu chứng ngoại tháp. · Do tác dụng đối vận mạnh với 5- HT2 các SDA sẽ hoạt hoá vùng vỏ não, thuỳ trước trán làm tăng tiết Dopamin ở vùng này và do vậy có tác dụng điều trị các triệu chứng âm tính của TTPL. III- Giới thiệu một số thuốc ATK mới 1. Clozapine (Leponex) · Được tổng hợp từ 1960 · Có tác dụng ưu tiên trên hệ Dopamin ở mesolimbic hơn là ở Striatal (thể vân) ® có tác dụng điều trị loạn thần · Có ái lực thấp với receptor D2 (bằng nghiên cứu PET người ta thấy nếu 80% các receptor D2 bị gắn với thuốc thì sẽ gây ra triệu chứng ngoại tháp. Với Clozapine chỉ cần 30 - 60% các receptor D2 bị gắn kết đã có hiệu lực điều trị tốt). Þ Clozapine ít hoặc không có triệu chứng ngoại tháp. · Là thuốc không gắn kết chọn lựa: nghĩa là còn có cả tác dụng trên D1 D4, 5-HT2 M và receptor a. · Có ái lực cao với các receptor 5-HT2 ở vỏ não thuỳ trán ® có tác dụng tốt với các triệu chứng âm tính. Ø Có 2 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả và tính dung nạp của Clozapine · Giai đoạn 1: được thử gnhiệm ở nhiều trung tâm với số lượng lớn bệnh nhân TTPL ảo giác Paranoid và triệu chứng âm tính. Clozapine liều 150 - 400 mg/ngày thấy có tác dụng tương đương với ATK cũ (Chlopromazine). Không thấy tác dụng ngoại tháp xong lại thường gặp: tăng thân nhiệt (hyperthemia) và tăng tiết nước bọt, có tác dụng gây ngủ ở liều 10 - 25 mg. + Trong năm 1975 nghiên cứu ở Finland thấy: 16/3200 bệnh nhân được điều trị bằng Clozapine bị mất bạch cầu hạt (agramelocytosis) và 4/2900 bệnh nhân điều trị bằng Clozapine ở Thuỵ Sĩ (Switzerland) bị mất bạch cầu hạt. + Ở Đức Clozapine được dùng phổ biến từ những năm 70 và thấy có tác dụng trên 70% các trường hợp TTPL kháng thuốc. Sau theo dõi 7,5 năm tỷ lệ tái phát giảm từ 35% còn 21% hàng năm, và 50% không bị tái phát trong thời gian điều trị. + Ở Sweden: theo dõi một quần thể bệnh nhân từ 1974 - 1978 cho thấy: 36% bỏ cuộc do không dung nạp. Trong số còn lại: 36% tiến bộ mức vừa, 43% tiến bộ rõ rệt, 39% trở lại được với công việc (hồi phục hoàn toàn). 10/96 bệnh nhân xuất hiện giảm bạch cầu trung tính neutropenia), không bệnh nhân nào có triệu chứng ngoại tháp. + Ở Mỹ: nghiên cứu của Kane và cộng sự trên 319 bệnh nhân TTPL kháng thuốc thấy38% đáp ứng tốt khi được điều trị bằng Clozapine. Tác dụng phụ thường gặp là: buồn ngủ, sốt, tiết nước bọt (hypersalivation). · Giai đoạn 2: Clozapine được tái dùng trở lại từ 1/1990 ở Anh, Mỹ, Đan Mạch… với một chế độ theo dõi chặt chẽ về máu (hàng tuần - trong 18 tháng đầu, hàng tháng - trong thời kỳ tiếp sau). Thực hành lâm sàng cho thấy: + 1/3 các bệnh nhân kháng thuốc ATK cũ có kết quả tốt. + 1/3 bệnh nhân có tiến bộ + 1/3 không đáp ứng. 2. Risperidol (Risperdal): được giới thiệu năm 1985 · Thuộc nhóm Benzisoxazol · Đã được thử nghiệm mù đôi, với số lượng lớn bệnh nhân ở 7 trung tâm nghiên cứu lớn trên thế giới so sánh với tác dụng của Haloperidol và Clozapine để đi đến nhận xét là: · Có tác dụng trên cả triệu chứng dương tính và âm tính của TTPL vì có ái lực cao với cả receptor D2 và 5-HT2 Þ Các nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các receptor cả D2 và 5-HT2 bị gắn kết ở liều Risperidol 1 mg/ngày. Sự gắn kết này giải thích triệu chứng akathisia hay xuất hiện ở liều này. Ø Các nghiên cứu cho thấy : · Akathisia: 60 - 65% D2 gắn kết với thuốc ở thể vân · Tác dụng chống loạn thần: 65 - 80% D2 gắn thuốc ở hệ thống trung não - thuỳ viền · Tất cả các triệu chứng ngoại tháp: >80% D2 bị gắn kết ở hệ thống nhân đen thể vân. Þ Risperidol còn có cả tác động trên các receptor khác như a adrenergic, Histaminergic… · Risperidol có tác dụng chống loạn thần tốt hơn cả ở liều từ 6 - 8 mg/ngày. ở liều này: + Không gây triệu chứng Parkinson + Có thể gặp akathesia, dystonia. · Liều 4 - 6 mg Risperidol tương đương liều 400 mg Clozapine. · Các chỉ định hiện nay của Risperidol: + Triệu chứng dương tính và âm tính của TTPL + TTPL kháng thuốc hay không dung nạp ATK cũ + Bệnh tự kỷ trẻ em + Loạn thần trong sa sút trí tuệ (do không có tác dụng kháng cholinergic nên không ảnh hưởng đến trí nhớ người bệnh). + Các rối loạn cảm xúc có loạn thần + Một số trạng thái ám ảnh cưỡng bức (obsessional compulsive disorder - OCD) 3. Olanzapine (Zyprexa): Được giới thiệu năm 1996 Thành Phần: Olanzapine. Chỉ Định: Điều trị tấn công & điều trị duy trì bệnh tâm thần phân liệt & các loạn thần khác mà có các biểu hiện rõ rệt của các triệu chứng dương tính &/hoặc âm tính. Hiệu quả đối với các triệu chứng của cảm xúc thứ phát thường đi kèm với tâm thần phân liệt & các rối loạn tương tự. Hiệu quả để duy trì tình trạng lâm sàng cải thiện khi tiếp tục điều trị bằng olanzapine ở những bệnh nhân đã có đáp ứng với lần điều trị đầu tiên. Liều Dùng: Khởi đầu 10 mg/ngày 1 lần, không cần chú ý đến bữa ăn. Sau đó chỉnh liều theo tình trạng lâm sàng, thay đổi từ 5-20 mg/ngày. Suy thận, suy gan, >= 65 t.: khởi đầu 5 mg, cẩn thận khi tăng liều. Chống Chỉ Định: Quá mẫn với thành phần thuốc. Nguy cơ glaucom góc hẹp. Bệnh đái tháo đường. Thận Trọng: Cẩn thận khi dùng cho bệnh nhân bị phì đại tuyến tiền liệt, tắc ruột liệt, hoặc các tình trạng liên quan; bệnh nhân có số lượng bạch cầu &/hoặc bạch cầu trung tính thấp; tiền sử ức chế/ngộ độc tủy xương do thuốc, ức chế tủy xương do bệnh kèm theo, xạ trị liệu hoặc hoá trị liệu; bệnh nhân có tăng bạch cầu ái toan hoặc bệnh tăng sinh tủy xương hoặc có tiền sử động kinh. Ngưng thuốc khi có biểu hiện hội chứng an thần kinh ác tính hoặc khi sốt cao không rõ nguyên nhân. Cần giảm liều hoặc ngưng thuốc khi có loạn vận động muộn. Phụ nữ có thai: kinh nghiệm dùng hạn chế. Không nên cho con bú khi dùng thuốc. TT khi lái xe & vận hành máy móc vì olanzapine có thể gây ngủ. Phản Ứng Có Hại: Thường gặp (> 10%): buồn ngủ & tăng trọng. Ít gặp (1-10%): chóng mặt, tăng cảm giác ngon miệng, phù ngoại biên, hạ HA tư thế đứng, khô miệng, táo bón. Đôi khi: tăng bạch cầu ái toan không triệu chứng, tăng men gan thoáng qua. Tương Tác Thuốc: Than hoạt, hút thuốc, carbamazepine. TT khi dùng với thuốc tác động trên TKTW khác & rượu. Dopamine. 4. Một số thuốc khác: Quetiapine (Seroquel) - 1997 Ziprasidone (Geodon) - 2001 Aripiprazole (Abilify) - 2002 Paliperidone (Invega) - 2006 Blonanserin (Lonasen) - 2008 (là thuốc mới nhất hiện nay) . Các thuốc an thần kinh mới I- Khái niệm và thuật ngữ 1. Neuroleptics (An thần kinh) · Là thuật ngữ được 2 nhà tâm thần học người Pháp là Jean Delay và Pierre Deniker. thần · Dopamine receptor antagonists: Thuốc đối vận receptor dopamin. · Major transquilizers: Thuốc bình thần mạnh · Antischizophrenia: Thuốc chữa TTPL. · Ataractics: Thuốc chống kích thích,. nhất. II- Cơ chế tác động của các ATK mới 1. Bảng so sánh giữa ATK cũ và mới về cơ chế tác động trên synapse thần kinh: 2. Cơ chế giải thích các u việt của ATK mới: · Bình thường Serotonin