thuốc chẹn kênh canci

Các loại kênh calci: 2.1.Kênh hoạt động theo điện áp Voltage Operated Channel - VOC hoạt động theo cơ chế “ Tất cả hoặc không ” VOC đ ợc chia thành 4 loại kênh... * Kênh N: Phân bố tro

Thuèc chÑn kªnh

calci

Dr Do Xuan Thu

I Khái niệm về kênh calci

(10-3M so với 10-7M )

2 Các loại kênh calci:

2.1.Kênh hoạt động theo điện áp ( Voltage Operated

Channel - VOC ) hoạt động theo cơ chế “ Tất cả hoặc không ”

VOC đ ợc chia thành 4 loại kênh

* Kªnh L ( Long acting ) ph©n bè chñ yÕu ë mµng tÕ bµo cña:

* Kênh N: Phân bố trong mô thần kinh

* Kênh P : Phân bố trong các mô của mạng Purkinje

Các thuốc chẹn calci nói chung không có tác động đ ợc trên các kênh này ( Trừ Mebefradil đang đ ợc n/cứu )

2.2 Kênh hoạt động theo Receptor ( Receptor Operated

2.3 Kênh dò

3 Calci vào TB hoặc vào l ới bào t ơng và từ l ới bào t ơng

10 -7 M ( nồng độ giãn cơ ) tăng lên 10 -5 M

(nồng độ co cơ )

II Vai trò sinh lý của Ca++ trong tim mạch

1.Trên tim

- Ca++ vào theo kênh T ( VOC ) mở ra ở giai đoạn 2 của

điện thế hoạt động Kênh này không nhạy cảm với

Dihydropyridin

- Hoạt hoá túi l ới nội bào giải phóng Ca++ dự trữ

- Ca++ gắn với Troponin làm mất tác dụng ức chế của

Troponin trên chức năng co bóp để actin tác động lên

myosin gây co cơ tim

2 Trên cơ trơn thành mạch

- Ca++ vào theo kênh L ( ROC ) nhạy cảm với

Dihydropyridin, hoặc vào theo kênh T

- Phức hợp Calci – Calmodulin đ ợc tạo thành làm hoạt hoá các protein-kinase của chuỗi nhẹ

Myosin ( MLC – Myosin ) là enzim để

photphoryl hoá myosin gây co cơ thành mạch

III C¸c thuèc chÑn kªnh calci

- Fleckenstein ( 1964 ) lÇn ®Çu tiªn ® a ra kh¸i niÖm chÑn kªnh Calci

-Thuèc ® îc tæng hîp pháng theo c«ng thøc cÊu t¹o cña papaverin

1 C¬ chÕ t¸c dông:

- Chñ yÕu g¾n vµo kªnh L lµ kªnh cã nhiÒu ë TB c¬ tim vµ c¬ tr¬n thµnh m¹ch

- Các thuốc nhóm Dihydropyridin (DHP) gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh

- Benzothiazepin và Phenylalkylamin gắn vào vị trí khác

- Kênh T và kênh N rất kém nhạy cảm với thuốc nên các neuron và tuyến tiết ít chịu ảnh h ởng của thuốc này

- Các thuốc chẹn Ca++ gắn đặc hiệu trên kênh và

phong toả kênh

VÞ trÝ t¸c dông trªn kªnh calci cña mét sè

lo¹i thuèc

2.Ph©n lo¹i thuèc chÑn kªnh calci

Nhóm Thế hệ I thế hệ II Thế hệ III

Phân tử mới và/hoặc

công thức bào chế mới

Dihydropyridine Nifedipine Nifedipine Benidipine Amlodipine (mạch > tim) Nicardipine SR/GITS Isradipine Lacidipine

Phenylalkylamine Verapamil Verapamil SR

(mạch < tim) Gallopamil

Abbreviations: ER = extended release; GITS = gastrointestinal therapeutic system; SR = sustained release

(tính chọn lọc)

Zanchetti, 1997

3 D ợc động học:

Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo đ ờng uống

và chịu sự chuyển hoá qua gan lần thứ nhất vì vậy ng

ời ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong

công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển

hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tính chọn lọc hơn Do đó tạo ra các thế hệ 2, 3

Thuốc Hấp thu

( uống ) Khởi phát tác dụng (giờ ) t/2 Phân phối

Nifedipin 45 - 70% TTM < 1ph

Ngậm, uống 5 – 20ph

4 Gắn protein h/ t ơng 90%

C/ hóa thải trừ qua thận 80%

Nicardipin 35% Uống 20ph 2 - 4 Gắn protein huyết t ơng90%

Bị chuyển hoá nhanh ở gan Felodipin 10 - 20% Uống 2 – 5 giờ 11 - 16 Gắn protein h/ t ơng > 99%

Bị chuyển hoá nhanh ở gan Nimodipin 13% Ch a có tài liệu 1 - 2 Bị chuyển hoá nhiều

Làm giãn mạch não mạnh Amlodipin 65 - 90% Ch a có tài liệu 30 - 50 Gắn protein h/t ơng >90%

Bị chuyển hoá nhiều Diltiazem 40 - 65% TTM < 3 ph

Uống > 30ph 3 - 4 Gắn protein h/t ơng >70 80%Bị chuyển hoá, thải qua

phân Verapamil 20 - 35% TTM < 1,5 ph

Uống 30 ph 6 Gắn protein h/t ơng 90%Thải qua thận 70%

Thải qua ruột 15%

D ợc động học của một số thuốc chẹn kênh calci

4 Các tác dụng trên cơ quan4.1 Trên cơ trơn:

Làm giãn các loại cơ trơn: khí – phế quản, tiêu hoá,

tử cung, nh ng đặc biệt là thành mạch ( mao ĐM nhạy cảm hơn mao TM )

Nimodipin có ái lực cao với mạch não vì vậy đ ợc

dùng cho Bn có tai biến mạch não

T¸c dông chän läc u tiªn trªn tim hoÆc m¹ch m¸u cña hai nhãm thuèc chÑn kªnh Calci

Tãm t¾t mét sè ¶nh h ëng cña c¸c thuèc chÑn

Thuèc

Gi·n m¹ch vµnh

4

0 1 1 2

5

1 1 1 5

5

0 0 0 4

HiÖu qu¶ tim m¹ch cña c¸c thuèc chÑn kªnh

T¸c dông cô thÓ cña mét sè thuèc chÑn kªnh

Calci

Thuèc

Co bãp t©m thÊt m¹chGi·n TÇn sè tim PQ QRS QT

DHP

Diltiazem

Verapamin

em (%)

Diltiaz

em XR (%)

Nifedi pin (%)

Nifdipi

n XL (%)

Amlod ipin (%)

Felodi pin ER (%)

0 – 3

4 – 9 0

6 – 7 4

6 – 10

0 – 1

< plac 0 0

1 – 2

2 – 3

6 – 25

3 – 34

L – 25 12 0 6

0 – 4 6 0

2 – 4 1 10- 30

3

<plac 4 2 0 10

5 4 1 4 0 14

6 Chỉ định điều trị của các thuốc chẹn kênh Calci

 Bệnh tim thiếu máu cục bộ:

6 Chỉ định điều trị của các thuốc chẹn kênh Calci

tóm tắt Một số CĐ, CCĐ của các loại thuốc

Với Nifedipin (dạng nang )

- Tụt HA quá mức đặc biệt ở ng ời già

- Tăng hoạt tính giao cảm nhiều

- Suy tim tâm thu

- Nhịp chậm xoang hoặc H/c NXBL

- Bloc AV

- H/c WPW

- NMCT ( Giai đoạn sớm )

Những Chỉ định chính của Verapamil và

Diltiazem

Opie LH Drugs for the Heart WB Saunders 5th ed 2001, p 63

Những chống Chỉ định của Verapamil và

Diltiazem

Opie LH Drugs for the Heart WB Saunders 5th ed 2001, p 65

Những chống Chỉ định của nhóm

Dihydropyridine

Vai trß cña thuèc chÑn kªnh Calci

trong bÖnh THA

 Cã t¸c dông ®iÒu trÞ c¶ bÖnh THA vµ c¬n THA.

 Gi¶m ® îc c¶ HATT vµ HATTr.

 Cã t¸c dông trªn c¶ ng êi giµ vµ ng êi trÎ.

 kh«ng lµm ↓ HA ë ng êi cã HA b×nh th êng.

 RÊt Ýt t¸c dông phô.

sử dụng thuốc chẹn kênh Calci

trên B/N THA có bệnh đMV

 Cơn đau thắt ngực:

–ức chế bêta và ức chế Calci: thuốc đầu tiên.

–Cảnh giác khi phối hợp ức chế bêta với Diltiazem –Chống chỉ định: phối hợp ức chế bêta với Verapamil.

 Sau NMCT:

–Chỉ Verapamil và Ditiazem có hiệu quả bảo vệ tim

Phèi hỵp ®iỊu trÞ THA / BTTMCB

THA kh«ng cã BTTMCB:

Ức chế men chuyển Chẹn bêta

Ức chế Calci Lợi tiểu

ChĐn kªnh Calci

Nitrates

+ ASA

THA cã BTTMCB :

øc chÕ men chuyĨn ChĐn beta

Việc sử dụng thuốc chẹn kênh Calci

ở ng ời cao tuổi bị THA

 Đặc điểm bệnh THA ở ng ời cao tuổi:

–THA tâm thu nhiều hơn THA tâm tr ơng

–Nguy cơ hạ HA t thế đứng

 Lợi tiểu và ức chế Calci: rất hiệu quả

 Nên khởi đầu bằng liều thấp.

sö dông thuèc chÑn kªnh Calci trªn B/N THA cã kÌm suy thËn m¹n

 Ng êi THA cã kÌm suy thËn: cÇn ph¶i

–Gi¶m HA tíi møc ≤ 130/85 mmHg.

–KhÈu phÇn Ýt protein (40-50g/ngµy).

–H¹n chÕ muèi Natri.

 øc chÕ calci, øc chÕ men chuyÓn vµ lîi tiÓu vßng: lµ nh÷ng

thuèc lùa chän ®Çu tiªn.

 Còng h÷u Ých: bªta-blockers, alpha 1blockers, alpha 2blockers.

vai trß cña thuèc chÑn kªnh Calci trong viÖc ®iÒu trÞ c¸c bÖnh thiÕu m¸u côc bé

HiÖu qu¶ chèng ®au th¾t ngùc cña thuèc

–Gi¶m nhu cÇu oxy c¬ tim

• (Kh«ng sö dông øc chÕ Calci ë BN NMCT cÊp).

Sử dụng thuốc chẹn kênh Calci trong điều trị Cđtn ổn định

• Lựa chọn DHPs hay không DHPs tùy theo:

- Lọan nhịp tim đi kèm.

TD : Có Bloc NT => chọn DHPs.

- Suy tim : Amlodipin.

• ức chế Calci trong CĐTN ổn định có kèm bệnh nội khoa

TD : bệnh phổi mạn tính tắc nghẽn: ức chế Calci > bêta.

So sánh Hiệu quả của chẹn bêta

đối với ức chế calci trong CđTN ổn định

Trial)*.

Stockholm)**.

* Tibet study group Eur Heart J 1996 ; 17 : 96-103

** Rehnquist N et al Eur Heart J 1966 ; 17 : 76-81

C¬n ®au th¾t ngùc kiÓu

Prinzmetal

• C¸c thuèc chÑn kªnh calci lµ c¸c thuèc lùa chän hîp lý nhÊt

sử dụng lâm sàng

Thuốc

Liều dùng Khởi phát tác dụng

Nồng độ huyết t ơng

điều trị Uống mạnhTĩnh Uống mạchTĩnh

Diltiazem 30 – 90

mg Mỗi 6 – 8g

75 – 150 mcg/kg

30 – 60ph 50 –

200ng/ml

Verapamil 80 –

120mg Mỗi 6 - 12g

sử dụng lâm sàng

Thuốc

Liều dùng Khởi phát tác dụng

Nồng độ huyết t ơng

điều trị Uống mạnhTĩnh Uống mạchTĩnh

Nifedipin 10 – 40

mg Mỗi 6 – 8g

5 – 15 mcg/ kg < 20 ph < 3 ph 25 - 100ng/ml

Nifedipin GITS 30 – 180

mg Mỗi 24g

2 g

NIcardipin 10 – 20

mg Mỗi 8g

1,15mg/ g < 20 ph < 5ph > 28 – 50

ng/ml NIcardipin SR 30 - 60 mg

Mỗi 12g 20 ph

Nimodipin 60 mg

Mçi 4g

Amlodipin 5 – 10

mg Mçi 24g

90 – 120

ph in vitro 6 – 10 ng/ ml

Felodipin 5 – 20

mg Mçi 24g

2 – 5g 2 – 20nmol/ ml

Lacidipin 2 – 8 mg

Mçi 24g

Xin c¸m ¬n