Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one

Với mục đích điều trị các căn bệnh hiểm nghèo, phục vụ tốt hơn nhu cau thiết yếu của cuộc sống, việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chat dị vòng ngảy càng nhận được sự quan tâm của nhiều nh

Trang 1

_—— BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO | TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM TP HO CHÍ MINH

as % w

KHOA LUAN TOT NGHIEP

CU NHAN HOA HOC

Chuyên ngành: Hóa hitu cơ

Tên Đề Tài:

1,3,4-THIADIAZOL-2-Y L)-1,3-THIAZOLIDIN-4-ONE

% Giáo viên hướng dan: TS Nguyễn Tién Công

$% Sinh viên thực biện: Nguyễn Trần Thanh Trúc

TP Hồ Chí Minh, tháng 5/2014

Trang 2

ĐÁNH GIA CUA HỘI DONG

AREER ERE E EERE EERE 60 SHEE EE EEEEEEEEEEEEEEEEEESEEEEEE EEE E EE EEOEE

TÔ ÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔÔ SEER REEDS EERE EES EERE SEES EEE E ESSE SEE EE EE EEE ốc

1-2 EEEEEEEEEEEEE EEE EEEEEEE EEE EEEEEESEEEEEEEE RHEE EE EEEEEREEEEE EEE EEEE EE EE EEE EE HEHE EE EE EEEEE

MAAR ni EERE EEE EEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEE EEE E REESE Ô

PETER E EEE EEE EERE HERE EE EEE HEHEHE EEE EE EERE EEE EE EEE EERE EEE EEE E EERE EEE EEE EEE EEE EEE EERE EEE RHEE HEED

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Doh

Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công - người đã rat

nhiệt tình, chu đáo, luôn động viên, quan tâm và cho em những lời khuyên quý báu

trong suốt thời gian thực hiện khóa luận Mặc dù chưa có kinh nghiệm cũng như vốn

hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chi bảo, giúp đỡ của thay, em đã học hỏi được rat nhiều kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác phong làm việc khoa học của thay.

Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới cô Trần Thị Minh Định (khoa Sinh học trường

Đại học Sư phạm thành phố Hỗ Chí Minh) đã giúp đỡ em trong quá trình thử hoạt tính

kháng khuẩn các chất

Ngoài ra em cũng xin chân thành cảm ơn nhà trường, các thay cô trong khoa

Hóa học đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tải.

Sau cùng, em xin cảm ơn gia đình, anh chị, bạn bẻ — những người thân yêu luôn

luôn động viên, ủng hộ và đóng góp ý kiến giúp đỡ em trong thời gian qua

Vì thời gian có hạn cũng như chưa có kinh nghiệm nên chắc hẳn khóa luận của

em không tránh khỏi những thiểu sót Em xin ghi nhận mọi sự đóng góp từ Quý thầy

cô và bạn bè để khỏa luận của em được hoản thiện

Cuối cùng, cho phép em gửi lời trì ân và lời chúc tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô,

nha trường, gia đình và bạn bè.

Thành phố Hồ Chi Minh, tháng 5 năm 2014

Sinh viên thực hiện

Nguyễn Trần Thanh Trúc

Trang 4

MỤC LỤC

2a Qt.) | | PA ANH TP ANANAANG

CHƯƠNG 1: TÔNG QUANG uy ýjyý 3 8w '# %8, ' ` neieieeesseeseesesesramsase=esi 3

I1) V'0NG:(ORAĐDIĐ(10//0002700101021210 006210066G900G006)06G26100A86WAgài 3

1.2 Các phương pháp tông hợp và chuyên hóa dị vòng 1,3.4-thiadiazole và các dẫn

an 3

II Giới thiệu về thiazolidin-4-OMe ccsisssissesseccsesssseesenversesnnsseesecsssnssecseessnsescenseenssseeeeereets ọ

III Giới thiệu về 2-imino-,3-thiazolidin-4-one s55 cu xcse gi ccvee 11

:.8ợ độ ÔNG NINH c2 a ee aec ee 16

MT Cite Dah Tnhh ÔNG cv 000 Ôn “vì 70/0, TP vì chante 16 II.1 Tổng hợp 2-amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole () 2cs<5cccvce<cre 16

11.2 Tổng hợp 2-chloro-N-(S-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2) 171.3 Tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl!-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)-1 ,3-thiazolidin-4-one (3) 1811.4 Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-

LÊc Tân cv Lo c cores (Aaah) aii acca cae a ai eee CỤN (V000) 19

11.5; Hoạt tài khẳng Meath cai iescossssssisnewonnsisasnennensiitsmconea tvs ssdewusbaa insavunssiteasenonss 21

CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUAN e-cesssssesse SOO

1 Tong hợp 2-amino-S-methyl-1,3,4-thiadiazole ( I) -222©222cccccczeccccccczz 22

Trang 5

L3: TA BÀI NENEQ621xi4001 66 sexxscccolsxiolsglou4ixei(Wuusà 23

E31 hằng aren NOR, đệ VÌ he ae sec e6 2 cpaeeseesd 231.3.2 Phổ cộng hưởng tử proton ('H-NMR) của ( I) - 2252c-eevzeccccccee 24

II Tổng hợp 2-chloro-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (2) 25

ESV ung Nhi PHêN i i 6622226 0266620222260 202262 G162606426206ae 25

ae i, 25 IE3: Nghiằn cầu cầu tubes cakes cha a cccsaacsibcaaa ase 26

Ii†41: PhD baie ng;ợi CUR) scolar (3) aaa cee a ree es 29

11.3.2 Pho cộng hưởng tir proton ('H-NMR) của (3) cscssssssesececeessuuecsensonsnseeecnstses 30

IV Tổng hợp các hợp chất

IV:I: Phú trìaii phản nig ess ees 31

I2 be Đi hrỹỷỲ-eiỶŸ =ririeaeeeasisewessaerieiesie 31 TVi2: Neiilu cũu cầu trib ais sana aaah deca Scat Sas 34 IV.3.1 Phd hỏng ngoại (IR) TU GNAU0NEE0NG00500006/7I000005Y71000501080000026 34

1V.3.2 Phd cộng hưởng từ proton (H-NMR), -©222-ccczsecccecccxerrreerccecee 35

V Do phê khếi lượng HR-MS - 22 222+29E225221213811220221411722222222300 39

VI Tham dỏ hoạt tính kháng khuắn (05t 2 1111102161211111114 117 40

CHƯỜNG , RWÊTTUANVÀĐÈXƯUẬT _ „ 42

TÀI LYU TRẤN KH sa kGácbk cookie 44

Trang 6

DANH MỤC CAC BANG

Bảng 1.1, Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn các chất A¡.„

Hình 3.3 Phổ hỏng ngoại của hợp chat (2)Hình 3.4 Phổ cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (2)Hình 3.5 Phổ hong ngoại của hợp chat (3)

Hình 3.7 Phổ hồng ngoại của hợp chat (4a)Hình 3.8 Pho cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (4a)Hình 3.9 Phd HR-ESI MS của hợp chat (3)

Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ 'H-NMR của hợp chất (3)

Hình 3.10 Phd HR-ESI MS của hợp chất (4b) *|*|=|*|z|=|*|=|»|»lÝ

Trang 7

Khóa luận tt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

LỜI MỞ ĐÀU

1 Lý do chọn dé tài

Cùng với sự phát triển của khoa học nói chung và hóa học nói riêng, hóa học hữu

cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất mới, đặc biệt là các hợp chất có hoạttính sinh học đổi với cơ thể người và động vật Với mục đích điều trị các căn bệnh

hiểm nghèo, phục vụ tốt hơn nhu cau thiết yếu của cuộc sống, việc nghiên cứu tổng

hợp các hợp chat dị vòng ngảy càng nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghién cửu.Các hợp chat dj vòng có sức hap dẫn đặc biệt với các nha hóa học hữu cơ không chỉ

bởi cấu trúc đặc biệt mà còn đo khả năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực

y dược, nông nghiệp, phân tích

Các dị vòng 1,3.4-thiadiazole, 1,3-thiazolidin-4-one và các din xuất của chủngnhận được sự quan tâm trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học rất phong phú

[10] và kha năng ứng dụng rộng rai trong ngành dược phẩm, chẳng hạn như kháng

virus, kháng khuẩn, kháng nắm [18], chống lao phổi, chống co giật, kháng viêm, giảmđau [20, 21], chỗng lo âu, chống tram cảm [20] và có tiém năng chống ung thư [4-7,

10].

Bên cạnh đó, đối với dj vòng 1,3-thiazolidin-4-one, các nghiên cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thé ở vị trí số 5 ảnh hưởng rit lớn tới hoạt tính của các hợp chất nảy { 13].

Hai dị vòng trên cho thấy tiểm năng hoạt động dược lý, đặc biệt là kháng sinh từ

đó đã thúc đẩy ching tôi nghiên cứu tổng hợp thiazolidin-4-one kết hợp vớithiadiazole dé cải thiện đặc tinh kháng khuân của chúng Vi vậy chúng tôi thực hiện dé

Trang 8

Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

II Mục đích nghiên cứu

e© Tổng hợp và chuyên hóa hợp chất 2-amino-5-methyl-1,3.4-thiađiazol thành

dẫn xuất chứa đị vòng thiazolidine và sau đó ngưng tụ với các andehyde

thơm để tạo thành các hợp chất

5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1.3,4-thiadiazol-2-yl)-1 ,3-thiazolidin-4-one.

e Khao sát tính chất vat lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy,

màu sắc) của các chất tổng hợp được.

e Khao sát cấu trúc của

2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất điều chế được bằng các phô hỏng ngoại,

phổ cộng hưởng từ proton và khối phô.

5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3.4-thiadiazol-2-y])- 1 3-thiazolidin-4-one tông hợp được.

III Phương pháp nghiên cứu

e©_ Tiến hành thực nghiệm tổng hợp 2-imino-3-(5-methyl- |

,3,4-thiadiazol-2-yl)-1.3-thiazolidin-4-one và các dẫn xuất trong phòng thi nghiệm Hóa hữu cơ,

khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phế Hồ Chí Minh.

khối lượng (HR-MS) và phân tích cấu trúc của các hợp chat thu được qua các

Trang 9

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

CHUONG I: TONG QUAN

L Giới thiệu về 1,3,4-thiadiazole

L.1 Dj vòng thiadiazole

Thiadiazole là hợp chat dj vòng 5 cạnh có 3 dj tổ trong đó có 2 dj tố nitơ và | dị

tổ lưu huỳnh Thiadiazole có 3 đồng phân:

3A Ố

C3 4 » ( ^~

1,3,4-thiadiazole 1,2,4-thiadiazole 1,2,3-thiadiazole

Trong 3 loại thiadiazole, các dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-thiadiazole được

nghiên cứu tổng hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y dược, hóahọc Trong khuôn khổ dé tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3,4-

thiadiazole.

Cho đến nay hau như chưa được biết các phản ứng thé clectrophile đối với vong

1,3,4-thiadiazole trong khi đó, dị vòng 1.3,4-thiadiazole khá nhạy cảm với tác nhân

nucleophile [2] Với các nucleophile mạnh, có thể xảy ra sự phân hủy vòng và đôi khi

còn kẻm theo sự chuyển vị Chẳng hạn, 2-amino va 2-methylamino- l,3,4-thiadiazole

được chuyển vị khi có tác động của methylamin trong methanol ở 150°C thành đồng

a) Tổng hợp từ dẫn xuất của thiosemicarbazide

Nhiều phương pháp tông hợp nên dị vòng 1.3,4-thiadiazole này được biết đến

đều đi tir chất đầu là dẫn xuất của thiosemicarbazide [2]

SƯTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang 3

Trang 10

Khoa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

Theo tải liệu [15], Mahendrasinh và cộng sự cũng đã tổng hợp một day các dẫn

xuất của 2-amino-1 ,3,4-thiadiazole như sau:

Trang 11

Kết qua thăm đò hoạt tinh kháng khuẩn của các hợp chất A) như sau:

Kết quả cho thấy các dẫn xuất 2-amino-1,3,4-thiadiazole trên đều thể hiện hoạt

tính kháng khuan với các chủng khảo sát là S aureus, B cereus, P aeruginosa và E.

coli,

Cho các dan xuất của acid benzoic phan img với thiosemicarbazide trong POC,

sẽ có sự đỏng vòng tạo nên các 2-amino-1 ,3,4-thiadiazole Sản phẩm sau đó được tiếptục chuyển hóa đẻ tạo thành các hợp chat thiazolidine [20]: v

R - HL ICH, 4-CH,, 2401 4-C|, 3-#e, +1, NO, 4-NO,, 2-OH, 4-OCH,

SƯTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang $

Trang 12

Các hợp chat đã được thử nghiệm hoạt tinh kháng khuẩn đối với các sinh vật

thử nghiệm Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, và

Salmonella typhi cũng như cho hoạt tính khang nấm đối với các chủng Aspergillus

niger, Aspergillus flavus, Monascus purpureous, Penicillium citrinum và Candida

albicans Kết quả cho thấy các hợp chất nay cho hoạt tinh kháng vi sinh vật mạnh ở

nông độ 200 mg/ml va 100 mg/ml, trong đó kháng khuẩn mạnh nhất ở vi khuẩn £ coli

và kháng nam mạnh nhất trên chủng Aspergillus niger va Candida albicans Các so sánh cũng cho thấy các hợp chất có mang nhóm thé âm điện nhiều hơn cho hoạt tính

sinh học mạnh hon, các nhóm thé ở vị trị para có hoạt tính mạnh hơn các nhóm thé ở

vị trí ortho và meta, cô gắn nhóm thé sẽ có hoạt động mạnh hơn là không gắn nhóm

thé,

b)_ Tổng hợp từ dan xuất của hydrazide

Các tác giả Georgeta Serban, Tunde Horvath [I1] đã tổng hợp thành công một

số dẫn xuất 5-arylamino-l ,3,4-thiadiazol-2-yl-acetamide theo quy trình sau:

$.L Vasoya, DJ Paghdar, P.T Chovatia, và H.S Joshi [28] đã thực hiện phan

ứng của 2-hydrazinocarbonyl-3-chloro-5-phenoxy-benzo[h]thiophene với các

phenylisothiocyanate khác nhau cho các chất dẫn xuất arylthiosemicarbazide N-thé

1,3,4-Thiadiazole được tạo bởi sự đóng vòng của arylthiosemicarbazide khi có mặt của

acid sulfuric đậm đặc Tat cả các hợp chất đã được thăm đỏ hoạt tinh sinh học va cho

thay chúng có kha năng kháng nhiều loại vi sinh vật khác nhau.

SVTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang 6

Trang 13

Sự xuất hiện của các loại vi khuẩn kháng thuốc đã tạo ra một nhu cdu tổng hợp

nên các hợp chất kháng khuẩn mới có hoạt lực cao Trong số đó, 1,3,4-oxadiazole và

1,3,4-thiadiazole được quan tâm nhiều vì tiểm năng kháng vi sinh vật của chúng.

Umadevi Parimi, Lalitha Pappu [27] đã tổng hợp nên các dẫn xuất oxadiazole và imino-1,3,4-thiadiazole theo sơ đỗ sau:

Các chất tổng hợp được thử và cho kết quả kháng khuẩn trên 2 chủng vi khuẩn

gram dương là Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, 2 chang vi khuẩn gram âm

là Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli và 2 ching nằm là Aspergillus niger

va Trichoderma viride.

c) Tổng hop từ các hợp chat khác

Với mong muốn tim ra các loại hợp chất có hoạt lực cao, Adediji Johnson F [5]

va các cộng sự cũng tiến hành tổng hợp nên 2,5-diamino-1,3,4-thiadiazole từ

bithiourea như sau:

Trang 14

i Su H

P 5 ag x is va

==*

pti, H.N—C—=N—NH ek, ney

Hoạt tính kháng khuẩn va kháng nắm cũng được khảo sat và cho kết quả kháng

mạnh nhất ở nông độ 60ug/ml.

Tác giả Rajiv Dua cũng đã chuyển hóa thành công 2-methylbenzimidazol thành các dẫn xuất của 3-{5-[(2-methylbenzimidazol-|-yl)methyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl} -2-

pheny!-1,3-thiazolidin-4-one (3) [22] Sau đó cho các aldehyde thơm khác nhau

ngưng tụ với nhóm methylen linh động trong phân tử hợp chất (3), sản phẩm tạo thành

là các dẫn xuất của

Tác gia cũng thăm dé hoạt tính kháng khuẩn va cho kết qua các hợp chat (4) va

(5) có khả năng kháng các chủng vi khuẩn như Bacillussubtilis, Escherichia coli,

Klebsiella pneumonia, Streptococcus aureus, Fusarium oxisporium và nam Trichoderma viride ở nồng độ 50 và 100 ppm [22]

SVTH: Nguyễn Tran Thanh Trúc Trang 8

Trang 15

Khoa luận tit nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tién Công

Il Giới thiệu về thiazolidin-4-one

RN

NA I>

L7

Thiazolidine Thiazolidin-4-one

Dị vòng thiazolidine là một lớp trong các hợp chất hữu co dj vòng no 5 cạnh hai

dj tổ nitơ (N) và lưu huỷnh (S) ở vị trí 1 và 3 tương ứng Khi gan thêm nguyên tứ oxilên carbon ở vị tri số 4 của vòng thiazolidine, ta được cấu trúc của phân tử thiazolidin-

4-one.

Các dẫn xuất của thiazolidin-4-one đang được nhiều tác giả quan tâm nghiên

cứu, cả về tổng hợp va hoạt tính sinh học của chủng [4,10,23]

Trong nghiên cứu của minh, tác giả [2l] đã chứng minh các dẫn xuất của

thiazolidin-4-one có hoạt tính chống co giật và gây ngộ độc than kinh trên cơ sở tổng

hợp, nghiên cứu cấu trúc và khảo sát hoạt tính của day các chất sau:

Trang 16

Khi dùng (4a-l, Sa-l) dé thử hoạt tính chống co giật và ngộ độc thần kinh trên

một số loài động vật, tác giả nhận thấy rằng khi liều lượng tăng lên (30, 100, 300

mg/kg thé trọng) và thời gian tăng lên (0.5 giờ, 4 giờ) thi hầu hết các chất đều tăng

hoạt tinh, Các hoạt tính này đều được biểu hiện khá rõ, cho chúng ta thêm nhiều hy

vọng vảo việc ứng dụng các dẫn xuat thiazolidin-4-one dé chữa bệnh cho con người.

Trong céng trình [8], một dãy các dan xuất của thiazolidin-4-one đã được tổng

Ss Ano (4a-d) (3a-d)

Trang 17

Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn của (4a-d) trên Aspergilllus flavus,

Aspergilluc niger và Candida albicans với 2 nồng độ chat là 50 ppm và 100 ppm cho

thấy có từ 30-55% số vi khuẩn bị ức chế Như vậy, hoạt tinh kháng khuẩn của các hợpchất này khá mạnh

ILL Giới thiệu về 2-imino-1,3-thiazolidin-4-one

2-Imino-1,3-thiazolidin-4-one có công thức phân tử là C;H,N;OS, khỏi lượngphân tử là M=1 16 và có công thức cấu tạo như sau:

N H

2-Iminothiazolidin-4-one được thấy có hoạt tinh kháng vi sinh vật rất cao vaphương pháp tổng hợp nên dị vòng nay rất đơn giản bởi phan ứng của acetamide với

KSCN.

Ameya A Chavan và Nandini R Pai [6] đã dé xuất quy trình tổng hợp nên

2-imino-l,3-thiazolidin-4-one sau đó ngưng tụ với các aldehyde thơm để tạo thành các

dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-1,3-thiazolidin-4-one từ acid

2-aminobenzo[d]thiazole-6-carboxylic như sau:

to — —

SOTO: “ So} yy

X * 2401 44)1, 4-081, bir, 00H), NO, 4NO,, H

Các chất mới tổng hợp được đều cho kết quả kháng khuẩn trên các chủng khảo

sát Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pswedomonas aeruginosa va Escherichia

coli.

SƯTH: Nguyén Trần Thanh Trúc Trang 11

Trang 18

Maulik K Prajapati và Dr Dhrubo Jyoti Sen [16] cũng đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của 2-iminothiazolidine-4-one theo quy trình đưới đây:

COOH coocn, COONTENTE, {OKINHNHCSNH;

oh

‘ on

X =H, 2-Cl, 4C 3-NO;, +NOy, 4-08

Trong bài báo nảy, các khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật cũng cho thấy,

thiazolidine-4-one có gắn nhóm thé arylidene ở vị trí số 5 làm tăng hoạt tính của

chúng Các nhóm rút điện tử gắn trên vòng arylidine như Cl, NO; cho hoạt tính kháng

vi sinh vật mạnh hơn Thay thé nhóm halogen trẻn vòng arylidine cũng làm tang hoạt

tinh của dj vòng thiazolidine { I6].

2-Imino-3-(2-oxo-2//-benzopyran-yl)-thiazolidin-4-one được tổng hợp từ

6-amino-coumarin [29] Ngưng tụ iminothiazolidinone với các aldehyde thơm khác

nhau phan ứng xảy ra ở nhóm methylene linh động tại vị tri số 5 của vòng

thiazolidin-4-one tạo thành các dẫn xuất

5-aryliđene-2-imino-3-(2-oxo-2//-benzopyran-6-y])-thiazolidin-4-one Các chất tông hợp được xác nhận qua các dữ liệu phô va được khảo

sát các hoạt tính kháng vi sinh vật và cho thấy có hoạt tinh kháng khuẩn

SƯTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang !2

Trang 19

Kết quả so sánh hoạt tính kháng khuẩn của các chất chứa dị vòng

2-iminothiazolidin-4-one với chất kháng khuẩn chuẩn cho thấy các chất này có hoạt tính kháng khuẩn tốt với 2 chủng khao sát là Bacillus subtilis va Escherichia coli.

Cũng với quy trinh tương tự, Ch Sanjeeva Reddy, D Chandrashekar Rao, V

Yakub và A Nagaraj [24] đã tổng hợp một dãy các dẫn xuất

Trang 20

Các chất tông hợp được có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nắm phong phú trong

đó các chất có gắn 4-Cl, 4-Br, 4-NO; ở vòng benzen tại vị trí số 5 của vòng

thiazolidine cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nắm mạnh nhất

Hui-Ling Liu, Zongcheng Li va Thorleif Anthonsen [12] đã tổng hợp và thử hoạt

tinh kháng nắm của 2-imino-3-(4-arylthiazol-2-yl)-thiazolidin-4-ones và các dẫn xuất

Các hợp chất trên được thử trên 7 loại nắm Pleurotus ostreatus (F1) Aspergillus

niger (F2), Pythium aphanidermatum (F3) Gaeumarnomyces graminis (F4),

Fusarium graminearium (F5), Pyricularia oryzae (F6) and Botrytis cinerea (F7) Kết

quả cho thấy rang các hợp chất mới này có hoạt tính kháng nắm rất cao đặc biệt là 2

chủng nắm FI và F4.

SƯTH: Nguyễn Trần Thanh Trúc Trang 14

Trang 21

Như vay, các di vòng thiazolidine, đặc biệt là các hợp chất của | one được mô tả như là những hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng

,3-thiazolidin-4-nam, kháng ung thư mạnh Bên cạnh đó, di vòng 1,3,4-thiadiazole cũng có những hoạt

tính nôi bật Mặt khác các phản ứng tạo thanh những dẫn xuất

2-amino-5-methyl-1.3.4-thiadiazole cũng để thực hiện và cho hiệu suất cũng kha cao Tuy nhiên, các

nghiên cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số

5 ảnh hưởng rat lớn tới hoạt tinh của các hợp chat nay [13] Từ đó tổng hợp 3-(5-metyl-l,3,4-thiađiazol-2-yl)-I,3-thiazolidine-4-one va ngưng tụ chất này với các aldehyde thơm để tạo thành các dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(5-metyl-1,3,4-

2-imino-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidine-4-one đã thu hút sự chủ ý của chúng tôi.

Trang 22

Khóa luận tt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

1 Sơ đồ thực nghiệm

Các hợp chất chứa dị vòng thiadiazole và dẫn xuất của nó được chúng tôi tổng

hợp theo sơ dé phản ứng sau:

2-Amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazole được tổng hợp từ thiosemicarbazide dựa

trên phương pháp tổng hợp các hợp chat 2-amino-S-alkyl-1,3,4-thiadiazole được mô tả

trong tài liệu [19]

Trang 23

Khoa luận tt nghiệp 2014 GVHD; TS Nguyễn Tiến Công

Cho 34,8 ml acid acetic (0,6 mol) và 30 ml H;SO, đặc vào bình cau 100 ml có

chứa sẵn 18 gam thiosemicarbazide, đun hỏi lưu hỗn hợp phan ứng trong 2 giờ Hin

hợp sau phản ứng được dé vao 120 mi nước đá 2-Amino-5-methyl-l.3.4-thiadiazole

tách ra khi kiểm hóa dung địch bằng dung địch NH,OH 25% được lọc đẻ khô rồi kết

tỉnh lại trong ethanol Đẻ khỏ và cân được 19,98 gam chất rắn dạng bột màu trắng ngả,

nhiệt độ nóng chảy én định ở 222.2°C (phù hợp với nhiệt độ nóng chảy ở 223°C của

tài liệu tham khảo [19]), hiệu suất phản ứng đạt 87,85%.

Trang 24

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến C ông

Cách tiến hành

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 2.3 gam (1) (0,02 mol) va 1,38 gam

K;CO: Hòa tan hỗn hợp bằng một lượng chloroform đến khi vừa tan (khoảng 40ml)

va lắc déu Cho 2.48 gam chloroacetyl chloride vào trong bình tam giác chứa sẵn 8 ml chloroform Ngâm bình cau trong nước đá, cho từ từ hỗn hợp chloroacetyl chloride

trong chloroform vào, vừa cho vừa lắc đều Hỗn hợp sau đó được đun hỏi lưu trong

vòng 30 phút đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn Dé nguội lọc lấy chat rin, dé khô

và kết tinh trong hỗn hợp ethanol : nước Dé khô và cân, thu được 2,58 chất bột màu

trắng nhiệt độ nóng chảy dn định là 229,5°C Hiệu suất phản ứng đạt 67,36 %.

11.3 Tổng hợp 2-imino-3-(S-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-one

@)

Hóa chất

— 1,915 gam 2-chloro-N-(5-methy!-! ,3,4-thiadiazol-2-yÌ)acetamide (2)

~ 1,52 gam amoni thiocyanate

Cho vao bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 1,915 gam (0,01 mol) (2), 1,52 gam

NH,SCN (0,02 mol) Hòa tan hỗn hợp trong 50 ml acetone khan va dun hỏi lưu cách

thủy trong vòng 6 giờ Chất rắn sinh ra được loc, để khô và kết tinh lại trong ethanol.

Dé khô và cắn, thu được 1,36 gam chat bột màu vàng nhiệt độ nóng chảy dn định là

236.3°C Hiệu suất phản img đạt 63,55%.

Trang 25

Khoa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

II.4 Tổng hợp các dẫn xuất

S-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-I,3-thiazolidin-4-one (4a-d)

Hóa chất

~ 0,535 gam 2-imino-3-(Š-methyl]- I,3,4-thiadiazol-2-yÌ)-I ,3-thiazolidin-4-one (3)

~ 0,340 - 0.4625 gam các aldehyde thơm (tương ứng 2,5 mmol)

— 0,246 gam natri acetate

~ 30 ml acid acetic bing (d=1.05 g/ml)

— Etanol

~ 1,4-Dioxan Phương trình phản ứng

Cho vào binh cầu 100 mi hỗn hợp gồm 2,5 mmol hợp chất (3), 2,5 mmol

aldehyde thom và 3,0 mmol natri acetate Hỏa tan hỗn hợp trong 30 mi acid acetic

băng va dun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong vòng 5 giờ Để nguội, đổ dung dich vào

trong 30ml nước đá, khuấy mạnh Lọc lẫy chat rin tách ra, dé khô và kết tinh lại trong

đung môi thích hợp.

Kết quả tổng hợp các dẫn xuất

5-arylidene-2-imino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1 ,3-thiazolidin-4-one (4a-d) được trình bay trong bang 2.1.

SƯTH: Nguyễn Tran Thanh Trúc Trang 19

Trang 26

Khóa luận tit nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

H1 Nghiên cứu cấu trúc

III.1 Nhiệt độ nóng chảy

Các chất tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được thực hiện trên

máy đo nhiệt độ nóng chảy dùng mao quản Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại

Cương — Khoa Hoá học — Trường Dai học Sư Phạm Tp.Hồ Chi Minh.

111.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phỏ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tông hợp được ghi trên máy FTIR ~

8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, thực hiện tại Khoa Hóa Trường Đại hoc

Sư phạm Tp Hồ Chí Minh

SƯTH: Nguyễn Trân Thanh Trúc Trang 20

Trang 27

111.3 Phố cộng hướng từ proton (`H-NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR) của các chất được đo bằng máy

Bruker Avance 500MHz sử dung chất chuẩn nội là TMS trong dung môi DMSO được

thực hiện tại phòng Phé cộng hưởng tử hạt nhân — Viện Hóa học — Viện Han lim Khoa

học và Công nghệ Việt Nam, Ha Nội.

111.4 Phố khối lượng (HR-MS)

Phỏ HR-MS của các chất được đo trén máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc gia Tp Hồ Chí Minh.

111.5 Hoạt tính kháng khuẩn

Việc thăm đò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (4a-d) được thực hiện

tại Phong thí nghiệm Vi sinh, Khoa Sinh học, Trường Đại học Sư phạm TPHCM.

Các thí nghiệm khảo sát hoạt tính kháng khuẩn với 4 loại vi khuẩn Echerichia

coli (-), Bacillus subtilis (+), Pseudomonas aeruginosa (-) và Staphylococcus aureus

(+) được tiên hành như sau:

hoa tan hoàn toàn, hap vô trùng hỗn hợp trong nỏi hap áp suất Đỗ hỗn hợp lần lượt lên

các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, giữ các đĩa petri ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ.

chai khoan một lỗ giữa đĩa thạch.

o Hut 0.1m! từng chất ở 2 nòng độ 0.3% ; 0,5% và cho vao lỗ khoan

đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm) Trong đó: D là đường kính vòng võ khuân

(mm) d là đường kính lỗ thạch (mm) Tiêu chuẩn về đường kính vòng vô khuẩn:

Trang 28

CHƯƠNG 3: KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN

Theo tải liệu [18], phan ứng xay ra theo cơ chế thé nucleophile — thé trực tiếp

nguyên tử oxy-cacbonyl gồm 2 giai đoạn chính: cộng nucleophile vào nhóm carbonyl,

sau đó lả quả trình tách nhóm OH mới sinh ra cùng nguyên tử Hạ vốn có ở tác nhân lúc

chưa phản ứng Cơ chế phản ứng được biểu điển cụ thẻ như sau:

Trang 29

1.3 Nghiên cứu cấu trúc

1.3.1 Phổ hồng ngoại IR của (1)

— “ — —— —-+— —

tin “~—Y li 5 8D Ty ae gees ï DOES BRAT RRS 73MM p

Hình 3.1: Phố hồng ngoại của hợp chất (1)

Trên phé hồng ngoại (IR) của (1) xuất hiện đám hắp thụ tù, rộng có đỉnh tại 3289

cm” và 3096 cm" đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết N-H, pic hấp thụ cótần số 1641 cm’! đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N Ngoài ra, pic hap

thụ ứng với dao động hóa trị của liên kết Cø'-H cũng xuất hiện ở tan sé 2810 cm" Kết quả phỏ hồng ngoại cuả (1) phù hợp với kết quả đã công bỏ trong tải liệu [19] Từ

đặc điểm phd IR chúng tôi có thẻ kết luận hợp chất (1) đã được tổng hợp thành công.

Trang 30

Khóa luận tốt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tién Công

1.3.2 Phé cộng hưởng từ proton ('H-NMR) của (1)

Vẻ cường độ của các tín hiệu trên phổ 'H-NMR cho thấy có tổng cộng 5

proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 phù hợp với cấu trúc

dy đoán của (1)

Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 vả độ chuyển địch ô = 2,50

ppm được quy kết là tín hiệu của proton HỶ trong nhóm methyl

Trên phổ cũng xuất hiện một tin hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 va

độ chuyẻn dịch 5 = 6.93 ppm Tin hiệu nay là của proton HỶ của nhóm amin

SVTH: Nguyên Tran Thanh Trúc Trang 24

Trang 31

Phan ứng giữa (1) và chloroacety! chloride dé tạo thành amide (2) xảy ra theo cơ

chế cộng nucleophile vào hợp chat carbonyl, với hai giai đoạn:

Giai đoạn I: Nguyên tử nito trong nhóm —NH; đóng vai trò tác nhân nucleophile

tắn công vào carbon carbonyl mang một phản điện tích đương, đây là giai đoạn chậm,

Trang 32

Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tién C: ông

11.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (2)

Trên phổ của (2) xuất hiện hắp thụ có cường độ mạnh ở tan số 1697 cm", đặc

trưng cho đao động hóa trị của liên kết C=O Day là đấu hiệu đặc trưng phân biệt (2)

vả (1) và chứng tỏ sự tạo thành hợp chat amide Dao động hóa trị cla C=N đặc trưng

với tần số 1578 cm"; dao động hóa trị của liên kết N-H xuất hiện ở tần số 3179 em `.

Pic hap thụ với tần số 2945 cm'` đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C„'-H.

11.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton ('H-NMR) của (2)

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc của (2) thông qua phd cộng hưởng từ

proton Kết quả phân tích phỏ cộng hưởng từ proton của (2) cho phép chúng tôi khẳngđịnh hợp chất (2) đã được tông hợp thành công

Trang 33

Vẻ cường độ của các tín hiệu trên phd 'H-NMR cho thấy có tống cộng 6

proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đỗi 3 : 2: I phù hợp với cầu

trúc dự kiến của (2)

Trong vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương đổi bằng 3 và độ chuyển dịch ô = 2,53 ppm được quy kết là tín hiệu của proton HỶ trong nhóm methyl, Trong vùng này, một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng

2 và độ chuyển địch 5 = 4.42 ppm được quy kết là tin hiệu của proton HỶ Tín hiệu này

dich chuyển về trường yếu hơn do sự giảm chin của cả nguyên tử chloro và nhómcarbonyl ké bên

Trong vùng trường yếu, xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương đốibằng 1 và độ chuyển địch 5 = 12,73 ppm ứng với các proton H? (NH trong amide)

Trang 34

IIL.2 Cơ chế phan ứng

Phan ứng của chloroacetamide thé với ion thiocyanate là một trong các phương

pháp chính dé tổng hợp dị vòng thiazolidin-4-one Theo tài liệu [29], phản ứng này

xảy ra qua hai giai đoạn:

Giai đoạn 1: Phan img thé nguyễn tử chloro bằng ion thiocyanate.

Phản ứng này xảy ra theo cơ chế thé nuclephile lưỡng phân tử (Sx2) với sự có

mặt của tác nhân nucleophile mạnh lả ion thiocyanate được chúng tôi thực hiện trong

dung môi phân cực phi proton là acetone Tác nhân nucleophile SCN’ tấn công vào

carbon trung tâm hình thành trạng thái chuyển tiếp trung gian rồi tạo sản phẩm:

~ H H

<< ye — — => ncs iy *cr

H' H R

R R

Giai đoạn 2: Phản ứng khép vòng nội phân tử.

Nguyên tử nitơ trong amide đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào

carbon mang một phan điện tích dương cia nhóm thiocyanate Sau đó, xảy ra quá trinh

Trang 35

Khóa luận tắt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tién Công

111.3.1 Phố hồng ngoại (IR) của (3)

Trên pho IR của (3) xuất hiện một số tín hiệu đặc trưng: dao động hóa trị của liên kết C=N xuất hiện ở tần số 1560 cm, dao động của liên kết C„-H xuất hiện ở

tin số từ 2897+2982cm'' Đặc biệt đã có sự khác biệt rd rệt giữa tin số hấp thụ của

nhóm C=O ở hợp chất (3) so với hợp chất (2): dao động hóa trị của nhóm C=O ở hợp chất (3) đã chuyển lên 1734 cm”, wong khi dao động hóa trị của nhóm C=O ở hợp

chat (2) xuất hiện ở 1697 cm” Diéu này hoàn toàn phù hợp với đặc điểm hap thụ của

nhỏm carbonyl gắn với các vỏng nhỏ [1] Dao động của nhóm N-H thường xuất hiện

trong vùng tần số trên 3200 cm’ nhưng có lẽ trong trường hợp cụ thé ở hợp chất (3),

hap thụ này có cường độ yếu nên tín hiệu không thé hiện rõ trên phd hồng ngoại Các

tin hiệu trên cũng hoàn toàn phù hợp với số liệu của các phán ứng cùng loại được miêu

tả trong tài liệu [14] Từ kết qua phân tích pho IR có thé thay rằng phản ứng khép vòng

đã xáy ra dé tạo thành hợp chất (3)

SƯTH: Nguyễn Trân Thanh Trúc Trang 29

Trang 36

111.3.2 Phê cộng hưởng từ proton ('H-NMR) của (3)

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc (3) qua phd "H-NMR Kết qua phỏ cộnghưởng tir proton của (3) cho phép chúng tôi khẳng định hợp chat (3) đã được tong hợp

Vẻ cường độ tín hiệu, trên phd 'H-NMR của hợp chat (3) (xem hình 3.6) cho

thấy có tổng cộng 6 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 2 :

1 phù hợp với cấu trúc dự kiến của (3).

Trên phổ 'H-NMR tín hiệu singlet, có cường độ tương đối bằng 3 và có độ dịch chuyên hỏa học ồ = 2,63 ppm là tín hiệu của các proton HỶ trong nhóm methyl Ngoài

ra trên phổ còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đổi bằng 2 vả độ chuyển

dich ö = 4,07 ppm, đó là tín hiệu của hai proton H”

Tại vùng trường yếu xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bang | va

độ chuyển dịch 6 = 12,23 ppm, đó là tín hiệu của proton thuộc nhóm imin HỶ.

Trang 37

IV.2 Cơ chế phan ứng

Phan ứng tạo thành các hợp chat (4a), (4b), (4c) va (4d) là phan ứng ngưng tụ của aldehyde thơm với hợp chất có chứa hợp phan metylen linh động khi có acid làm

xúc tác Trong môi trường acid, phản ứng xảy ra qua các gia! đoạn sau:

Giai đoạn !: Andol hỏa

Trang 38

Xúc tác acid có vai trò quan trong trong việc enol hóa hợp phần metylen của (3)

và hoạt hóa nhóm carbonyl trong các benzaldehyde thế Trước tiên là phản ứng enol

HN HN =

Proton H” cũng có vai trò hoạt hóa nhóm carbonyl trong các hợp chất benzaldehyde thế Khi proton hóa nhóm carbonyl, oxi trở nên dương điện làm cho quá

trình rút electron mạnh, lam điện tích dương trên carbon tăng lên Quá trình cộng

nucleophile vào các hợp chất này trở nên để đàng hơn

Trang 39

Khóa luận tỐt nghiệp 2014 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

Giai đoạn 2: Croton hóa

Thường thì sản phẩm của giai đoạn andol hỏa không phải là sản phẩm cuối cùng

mà nó thường bị để hydrat hóa dưới tác dụng của acid hoặc base ngay ở nhiệt độ

thường hoặc khi đun nóng với acid vô cơ [3]

Trong trường hợp đẻ hydrat hóa sân phẩm cộng andol với xúc tác base thi phản

ứng có thể xảy ra theo “co chế enol” hay theo “cơ chế carbocation” tùy theo bản chat

của nhóm thế trong sản phẩm cộng andol

tiên tan công vào nhóm carbonyl đẻ tạo ra enol, enol này tiếp tục chuyển thành hợp

chất carbonyl a,B- không no.

SVTH: Nguyễn Tran Thanh Trúc Trang 33

Tiêu đề	Tổng Hợp Và Nghiên Cứu Cấu Trúc Của Một Số Hợp Chất 5-Arylidene-2-Imino-3-(5-Methyl-1,3,4-Thiadiazol-2-Yl)-1,3-Thiazolidin-4-One
Tác giả	Nguyễn Trần Thanh Trúc
Người hướng dẫn	TS. Nguyễn Tiến Công, Cô Trần Thị Minh Định
Trường học	Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Hóa Học
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2014
Thành phố	Thành Phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	78
Dung lượng	81,29 MB