Theo hướng nghiên cứu này, tác giả Võ Đức Duy University of Rennes 1, Institut des Sciences Chimiques de Rennes đã tông hợp được một số dan xuất có chứa nhóm diphenyl ether gan với vòng
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG DAI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH
Trang 2LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Lời cam ơn
Trong những năm tháng được học tập và rèn luyện dưới sự chỉ bảo của những
thay cô trong khoa Hóa học, trường Dai Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, bản
thân em đã nhận được rất nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết đề tự tìm tòi và phát triển bản thân.
Em xin cảm ơn cô Lê Tín Thanh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiệncho em trong suốt quá trình thực hiện cho đến lúc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Khóaluận này là một bước tién có ý nghĩa trong quá trình học tập và nghiên cứu của em mà
cô là người đã chỉ dẫn cho em những bước đi đầu tiên
Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, quý thây cô và các bạn sinh viên khoa Hóahọc đã hỗ trợ cho em trong những năm tháng học tập trên giảng đường đại học và thờigian làm khóa luận tốt nghiệp
Tuy nghiên, do kinh nghiệm chưa thật sự dày dặn cùng thời gian có hạn và hạn
chế vẻ mặt vật chất nên khóa luận này không thể tránh khỏi sai sót, em rất mong nhận
được sự thông cảm và hóp ý từ phía quý thầy cô và mọi người.
Em xin chan thành cam ơn!
Tp Hỗ Chí Minh, ngày 5 tháng 5 năm 2017
Trang 3LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Mục Lục
BAM \ÉHB1(Ôftactg2ts3120201822112101220163115811297352123731731183185318258785315378557385978831388785378378557825875 i
Danh mute Dinh 0 2 iv
Deanh i Nie Dang ssississsssscsssesssssssossssssssasssssssscssessssassossseassostsaasssesvansavensasstveasesstieas iv
Danh muc so TU iv
Danh mục các chữ viết tắt 2-5 2 2221121221215 211 221225211211 2221211 21221121 cxe V
Lãi OB suanasuoaniinantioioiinotiiiit40100180800005030030016010080830010800201001a38300 6
Chương l Tổng quan -2¿+2©222EEE2EEEZSEEEE2222222272312231222ecrxecrr 7
VU IDiAfVÍ€UiEfssaiasaiaaaaanoaiiitiiitiiatiiaiiig013311351135138511363385351538385138513883888188 7 l2 l2 3:HIAZOIG, 221 222.22/2022/0224202/12302621902230232523.62303530302046233 33x23) 7 1.3 Dị vòng 1,2,3-triazole điaryl ether St ssneieeirrrrrrreree II
1.4 Phan ứng ghép cặp SNÂT e2 1122142, 13
US (Phd MG Beha jo issaissssssssssasscossssasssansssassassasscaasssasssarseanscasssasaas 13
1/6 PlBán:ỨnE:dia2OTiUDf::‹:icicsicaiisineiiosiiisiinieniieiiiaitiatiteitiaiii9i01281135111ã51365 14
{17 PhẩnỨng!G:42iđ6:.::s:::::: ::.::-icisiieeiiiiiiiaiiiaiiiasiiosttesiiiaiieagirssieasssae 15
1.8 Phản ứng HDC — Huisgen 1,3-dipolar cycloaddiuon l6
Chương 2 Thực MWC iss ccissccssseescassssssszescasscansssassesssseeevanessescuascanessasssensssesees 18
2.1 Tổng hợp diary! ether từ Vanillin và -naphthol - -552 18
2.2 Tổng hợp amine 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldchyde PT4a và 4-(naphthalen-2-yloxy)aniline (PT4l) nen re 19
2.2.1 Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT4a 19
2.2.2 Tông hợp 4-(naphthalen-2-yloxy)aniline PT4b 19 2.3 Tổng hợp azide 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (5a) và 2-
(4-azidophenoxy)naphthalene (Sb) Hs HH nu 19
2.3.1 Tông hợp 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT5a 20
2.3.2 Tông hợp 2-(4-azidophenoxy)naphthalene PT8b 20
Trang 4LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
24 Tổng hop triazole
3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-I-yl)phenoxy)benzaldehyvde (PT6a) va
4-(4-methoxypheny])-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-LH-1,2,3-triazole (PT6b) se 20
2.4.1 Tông hợp 1-yl)phenoxy)benzaldehyde PTốa - nen erke 21
3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxypheny)-IH-1.2,3-triazol-2.4.2 Tông hợp
4-(4-mcthoxyphenyl)-1-(4-(naphthalen-2-yloxy)phenyl)-1H-1,2:3-triazglelPT6B:;- ::-:-: -:::::::-c:::cccicci2c00220022002011291303812938555352835125607615 85 21
2.5 Xác định nhiệt độ nóng chảy wc ccc eee 21 2.6 PhO hồng ngoại ([R) 2222222722222 2222 2222122221122122-2222 2e 21
2/7 Pho cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) - ¿52c 22 222221125225 2S2 21
2.8 Số liệu phô định danh cơ cấu sản phẩm -2-©se©2zxzcccsd 22
Chương 3 Kết quả và thảo luận 22222 ©222 2222223233223 E2SEZSrzxrrrsrrrev 25
3.1 Tông hop diaryl ether từ Vanilin và B-naphthol - 25 3.2 Tông hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (PT4a) và 4-
(naphthalene-2-yloxy)aniline (PT4b) nhu Hung nà ưu 26
3.3 Tông hợp 4-(4-Azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (PT5a) và
2-(4-Azidophenoxy) naphthalene (PTSb)) i: i:scsiscsssssisssseesseasssacisrsissessoesssesssssivesssessteozeossees 26
3.4 Tông hop triazole
3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-IH-l.,2.3-triazol-I-yl)phenoxy)benzaldehyvde (PIó6a) va (naphthalen-2-yloxy)phenyl)-LH-1.2.3-triazole (PTó6b) ác se sec 27
4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-Chương 4 Kết luận và kiến nghhị 2222222222E22222221222223272322122222.e 29
AD Ket nh Aagaqaáắá 29SƠN THENHBDR i ác nen ncnirocaideoiEiEiisonoroonaie 29
Tài liệu tham Khao ccssesse-sssessssvseessssveeesssvcsnssvinesssvvanensivensnoseessnsensnsvseesnnvenees 30 Phụ LỤc - c c1 2201211111111 g1 11H11 011K 1g HH TH SE 33
Trang 5LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Danh mục hình
Hình 1 Cấu trúc hợp chất diary] ether -2-22-©22+22z+2Z+z£cxezcxzzcvzzzcvzree 7
Hình 2 Khung sườn triaZole - Ă S 1 112212 Ỷ HH HH HH va 7
Hình 3 Sự docking phân tử của các triazole 2a, 2b và 2c với Bel-xL 12
Hình 4 Cầu trúc các triazole 3, 4, § HHHeesie 12
Danh mục bảng
Bang 1.1 Cau trúc va hoạt tinh sinh học của một số hợp chất diary! ether §
Bang 1.2 Cấu trúc và hoạt tính của một số hợp chất 1,2,3-triazole 9
Danh mục sơ đồ
Sơ đô 1.1 Quy trình tông hợp các dẫn xuất triazole bởi Genazzani 10
Sơ đồ 1.2 Quy trình tong hợp dẫn xuất 1,2,3-triazole của Bilal A Bhat 10
Sơ đồ 1.3 Quy trình tông hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole của Xiaolian Li ll
Sơ đồ 1.4 Quy trình tổng hợp một số 4-aryl-1.2.3-triazole N-không thé 11
Sơ đỏ 1.5 Quy trình tông hợp dan xuất 1,2,3-triazole của tác giả Võ Đức Duy 12
Sơ đồ'Ì'6::Cø chế pháp G58 SWAP ác koskhnHg 00000002 800001014030 0086 13
Sơ đồ 1.7 Cơ chế phản ứng tạo muối diazonium của amine thơm bậc 1 15
Sơ đồ 1.8 Các cau trúc cộng hưởng của aZide ccccccecccseecssecsssecssecssneesneseneess 16
Sơ đồ 1.9 Cơ chế phan ứng tao azide từ mudi diazonium thơm l6
Sơ đồ 1.10 Phan ứng giữa alkyl và azide hình thành 1,2,3-triazole 17
Sơ đồ 1.11 Cơ chế phan ứng đóng vòng 1,2,3-triazole xúc tác Cu()) 17
Sơ d6 2.1 Sơ đồ tông hợp dan xuất 1,2,3-triazole PT6a,b từ vanillin va -naphthol.
đố 11198111162111211130215109711022155016111121112121201541222409221134014101821182118221113212193/21107104301815182151/230% 18
Sơ dé 2.2 Sơ dé tong hợp diary] ether PT 3a và PT3b -2-22 552 5sz s52 18
Sơ đồ 2.3 Sơ đỏ tông hop amine PT4a và PT4b - 22555 cczccczzee 19
Sơ dé 2.4 Sơ dé tong hop azide PTSa va PT&b -222222222zc2zzccczcree 20
Sơ đô 2.5 Sơ đồ tong hợp PT6a và PT6b "¬ 20
IV
Trang 6LUẬN VĂN TÓT NGHIỆP
Danh mục các chữ viết tắt
"H-NMR: phô cộng hưởng từ proton
!3C-NMR: phô cộng hưởng từ carbon
4EAS: 4-ethynylanisole
EA: ethyl acetate
IR: phô hồng ngoại
NaAsc: Natrium ascorbate
Vv
THAI DUY PHUGC TAI
Trang 7KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Lời mớ đầu
Trong những năm gần đây, dị vòng 1.2.3-triazole đang được nghiên cứu mạnh
mẽ boi nó không chỉ có cầu tạo đa dạng mà còn có hoạt tính sinh học mạnh Theo hướng
nghiên cứu này, tác giả Võ Đức Duy (University of Rennes 1, Institut des Sciences
Chimiques de Rennes) đã tông hợp được một số dan xuất có chứa nhóm diphenyl ether
gan với vòng 1,2,3-triazole Một trong số đó có hoạt tính kháng tế bào ung thư mạnh(ICs = 1,1 +0,4 uM, có thể so sánh với thuốc chồng ung thu của Mỹ sản xuất) Do đó,việc nghiên cứu tông hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole có chứa nhóm diphenyl ether trở
nên hấp dẫn đối với nhóm chúng tôi Chúng tôi hy vọng những hợp chất tổng hợp được
sẽ không chỉ có hoạt tính kháng nam, kháng Khuan mà còn có những hoạt tính sinh học
đáng quý khác (khang ung thư, khang HIV, kháng lao ).
Do có cau tao rất da dang nên nhiều nhà khoa học đã tong hợp được các dan xuấtcủa triazole theo những hướng khác nhau, mỗi hướng nhằm vào một số hoạt tính sinh
học nhất định Phản ứng tong hợp nên các hợp chat này dé thực hiện và xảy ra nhanh.
Đây là một cơ hội mở ra nhiều hướng nghiên cứu về các hợp chất đi vòng này Phảnứng thường sử dụng là HDC (Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition) bao gồm chat đầu làmột alkyne và một azide Con đường tổng hợp nay đã được nhiều nhà nghiên cứu hóa
học quan tâm trên toàn thế giới.
Nhằm mục đích điều chế các dan xuất 1,2,3-triazole mới có nhiều tiềm năng về
hoạt tính sinh hoc, hướng tới ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm chúng tôi chọn đề tài
“Nghién cứu tông hợp một số dẫn xuất 1,2,3-triazole”.
Trang 8KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Chương 1 Tổng quan
1.1 Diaryl ether
Diaryl ether (Hình 1) là những cther chứa các nhóm thé là những vòng thom(hương phương) Diaryl ether có mặt trong rất nhiều hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinhhọc như hormone nội tiết thyroxin, kháng ung thư, nhóm kháng sinh vancomycin Cáchợp chất chưa liên kết diary ether có ứng dụng đa dạng trong nhiều lĩnh vực như dược
phẩm, nông nghiệp, công nghiệp, và tông hợp hữu cơ với nhiều hợp chất có hoạt tính
được tông hợp thành công
Arr N,
Hình 1 Cấu trúc hợp chat diary] ether
Một số diary ether có hoạt tính sinh học: riccardin C (ức chế hoạt động củacyclooxygenase[1], phỏ rộng đối với hoạt tính kháng khuan gây độc tế bao, hoạt tínhkháng nam[2]), thyroxine (hormone nội tiét), Piperazinomycin (kháng sinh khángnắm(3]) AMG 458 (ức chế sinh trưởng khối u{4]) Cau trúc và hoạt tính sinh học của
một số hợp chất diaryl ether được trình bày trong Bang 1.1.
1.2 1,2,3-triazole
Triazole là hợp chất dị vòng thơm chứa 5 cạnh được tạo thành từ 2 nguyên tử
carbon và 3 nguyên tứ nitrogen Các dẫn xuất này được phân làm 2 nhóm chính đó là dẫn xuất của 1.2.3-triazole và 1.2.4-triazole (Hình 2).
iad Na
Ñ N.N 1,2,3-Triazole 1,2,4-Triazole
Hình 2 Khung sườn triazole
Các hợp chat triazole ngày càng được nghiên cứu nhiêu bởi hoạt tính sinh họcphong phú của chúng Ké từ khi những dị vòng thuộc loại này được điều chế lan dautiên bởi Von Pechmann trong gan 130 năm trước (1888), hóa học các hợp chất 1,2,3-triazole đã trở thành chủ dé quan trọng được chú ý đến Số lượng các nghiên cứu và bài
công bố tăng lên nhanh chóng ké từ khi xúc tác CuAAC (copper catalyzed acetylene/azide cycloaddition) đưa ra bởi Meldal và Sharpless được sử dụng trong phản
ứng đóng vòng Một làn sóng mạnh mẽ vẻ các hợp chất 1,2,3-triazole đã day lên vào
Trang 9KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
thời điểm đó Và trong loạt bài “Topics in Heterocyclic Chemistry” đã danh riêng một
số về “triazoles click”{5].
Bang 1.1 Cau trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chat diaryl ether
Hoạt tính
Ue chế hoạt động enzymecyclooxygenase, kháng khuẩn gây
độc tê bào.
Hormone nội tiết
Ức chế sinh trưởng khối u
Kháng ung thu[6]
Ứng dụng của các hợp chất 1,2,3-triazole rất đa dạng và trong nhiều lĩnh vực
khác nhau như xúc tác hữu cơ, tông hợp hữu cơ và hóa được Một số cấu
trúc1,2,3-triazole có hoạt tính sinh học được trình bày ở bảng Bang 1.2.
Trang 10KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Bảng 1.2 Cấu trúc và hoạt tính của một số hợp chất 1,2,3-triazole
Tri rung tâm nhi[7]
Trang 11KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả Genazzani[9] khi tông hợp các analoguescủa Resveratrol cho thấy khi vi tri para của vòng thơm hợp phan alkyne có gắn nhóm -
OCH: thì hoạt tính kháng ung thư tăng lên.
Re
— — NaAsc
RCÁ TM + =—Á © at wet tBuOH:H;O —/ WN
aR, = OMe, Re = OMe
Sơ đô 1.1 Quy trình tông hợp các dẫn xuất triazole bởi Genazzani
Bên cạnh đó, quy trình tông hợp các hợp chất triazole cũng được nghiên cứu
nhiều Nghiên cứu tong hợp các dẫn xuất của 1,2,3-triazole có hoạt tính kháng ung thư
của H.M Sampath Kumar và cộng sự được công bố nam 2008 (Sơ đỗ 1.2)[10] Tác gia
đã thir hoạt tính kháng ung thư của các chat đã tông hợp với 7 dòng tế bao ung thư.
Quy trình tông hợp các dẫn xuất 1,2,3-triazole của H.M Sampath Kumar đã sử
dụng phản ứng Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition với xúc tác CuSO4.SH20, sodium
ascorbate Phản ứng này cho hiệu suất cao từ 84-90% với dung môi sử dụng dé tìm, ít
Sơ đồ 1.2 Quy trình tông hợp dan xuất 1,2,3-triazole của Bilal A Bhat
Nghiên cứu tông hợp các dẫn xuất của I,2,3-triazole có hoạt tinh khang ung thư
của Xiaolian Li và cộng sự được công bố năm 2011 (Sơ đỗ 1.3) Tác giả đã tong hợp 5
dẫn xuất, trong đó dẫn xuất có hoạt tính mạnh nhất mạnh hơn cả thuốc trị ung thư nỗi
tiếng Amonafide| 11}.
10
Trang 12KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
Một phương pháp hiệu qua và mang lại hiệu suất cao dé tông hợp 4-aryl N-khéng
thé 1,2,3-triazole là sử dụng xúc tác Amberlyst-15 đã được nghiên cứu bởi Hui Zhang
và cộng sự (2015) Xúc tác có thé tái sử dung lên đến 8 lần mà không làm giảm hoạt
tính xúc tác[12](Sơ đồ 1.4).
0 0.0 Ox, 0 20
acetylene benzene, CuSO,
NaN;,DMF sodium ascorbate
So dé 1.4 Quy trình tông hợp một số 4-aryl-1.2.3-triazole N-không thé.
1.3 Dị vòng 1,2,3-triazole diaryl ether
Năm 2014, tác gia Võ Đức Duy đã tông hợp thành công một loạt các hợp chất
1,2,3-triazole diary! ether[13] Việc thử nghiệm hoạt tính kháng ung thu cho thay các
triazole 2a, 2b và 2c có sự ức chế Bax/Bcl-xL trong tế bảo ung thư, mạnh hơn nhiều so
với ABT-737 Kết quả tiễn hành docking phân tử cũng cho thấy sự tương tác của các
phan tử này với Bcl-xL.
Tiếp sau đó nhóm tác giả này cũng đã công bố các kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các 1,2,3-triazole diaryl ether dang polyphenol-heterocycle vào năm 2016,
Các triazole 3, 4, 5 (Hình 4) cho kết quả kháng lại các tế bào ung thư sắc tô da B16 (ICso
= 0.32 pM)[14].
ll
Trang 13KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
MeOH, rt toluane, 110°C
12h 24-36h (64-78%) (78-86%)
Sơ d6 1.5 Quy trình tổng hợp dan xuất 1,2,3-triazole của tác giả Võ Đức Duy
12
Trang 14KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI 1.4 Phan ứng ghép cặp SxÁr
Cùng với khả năng ứng dụng rộng rãi của các hợp chat diary] ether, các nghiên
cứu về tong hợp các hợp chat này cũng phát triển mạnh với sự phát hiện ra hệ xúc tác
đông cũng như Palladium[4, 15] Trong số các phản ứng ghép cặp diaryl ether, SxAr là
đơn giản và xúc tác dé tìm Phan ứng xảy ra khi có một nhân tố rút điện tử của carbon
aryl liên kết với halogen, làm cho carbon này dé bị tan công bởi tác nhân thân hạch.Nhân tổ có thé là nhóm nitro ở vị trí ortho hay para đối với halogen Càng nhiều nhómrút điện tử, đó nhiệt độ cần thiết để xảy ra phán ứng càng thấp, do đó phan ứng càng dé
bằng acid acetic, dung môi thường thường sử dụng nước với một lượng nhỏ acid
hydrochloric, acid acetic hoặc muối FeCla, NaCl (khoảng 1.5-3%), Fe2SOz Dưới điều
kiện này, sắt chuyển thành oxide, Fe:O¿ Methanol hoặc ethanol được sử dụng đề làm tăng khả năng hòa tan các chất hữu cơ trong môi trường nước{ 17].
Sắt thường được dùng đề hoàn nguyên các hợp chat aldehyde, thé halogen, khử
oxy của các amine oxide vả desulfurization, nhưng cơ bản nhất là ding dé hoàn nguyên
các hợp chat nitro thơm Diém mạnh của phương pháp này so với việc sử dung các tác
13
Trang 15KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
nhân khác là môi trường trung tính hay chi hơi acid va độ chọn lọc của sắt đối với một
vài nhóm thé khác có mặt bên cạnh nhóm nitro[ L7].
Phương trình phản ứng khử Béchamp đối với các hợp chất nitro thơm không xảy
ra theo phương trình:
ArNO; +3 Fe +6H* > ArNH; +3 Fe** +2H;O
Do phan ứng nay chi sử dung khoảng 2% lượng acid HCI so với lượng được chi
ra trong phương trình trên là đủ đẻ thực hiện phan ứng nên phương trình của phan ứng
này sẽ được biêu diễn lại như sau[18]:
100°
4 ArNO, +9 Fe +4 H,O —“S- 4 ArNH, +3 Fe,0,
Dieu này giải thích tai sao phan ứng dat biệu qua tốt nhất khi sử dụng bột gang
có hạt mịn Bột gang không phải là kim loại đồng thé và trong đỏ có thê hình thành nênnhiều cặp pin điên hóa thúc day nhanh quá trình gi và nhờ thé xúc tiễn nhanh quá trìnhkhử Tỉ lệ các chất tham gia trong phan ứng này như sau: dan xuất nitro : Fe ; HạO : HCI
lài:2:4:0.118]
1.6 Phan ứng diazonium
Acid nitro phan ứng với tat cả các loại amine, sản phẩm thu được từ các phản
ứng này tùy thuộc vào amine sử dụng là bậc 1, bậc 2, bậc 3 cũng như amine béo và
amine thơm Phan ứng quan trọng nhất của amine với axit nitro là phản ứng của amine
thơm bậc 1 vì sản phâm tạo thành là arenediazonium mặc dù kém ben nhưng vẫn ben
hơn các mudi diazonium béo Chúng hầu như không phân hủy khi được giữ ở nhiệt độ
dưới 5°C.
Phương trình phản ứng tạo mudi diazonium của amine thơm bậc 1 được biều điễn
như sau:
+
Ar—NH; +NaNO; +2 HX ~ Ar-N=N: X +NaX+2H;O
Phản ứng diazo hóa của amine bậc 1 xảy ra theo một loạt các bước{[16] Khi có mặt acid mạnh acid nitro tách nước phân li ra ion NO lon này sau đó phản ứng với nitrogen của amine hình thành nên ion N-nitrosoaminium trung gian kém bèn lon này
tiếp tục mat thêm một proton dé hình thành N-nitrosamine, sau đó hỗ biến thành
lá
Trang 16KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
điazohydroxide Dưới tác dụng của acid mạnh, diazohydroxide nảy tách nước hình thành
Ar—— Ñ——ð'* —~ &—_N=—N—6OH =— a — Aen Bu, —
GIÁ rare -HA
hợp chất cơ azide được chú ý nhiều trong những năm thập niên 50 đến 60 của thé ki
trước đối với các nhóm hợp chat acyl, aryl và alkyl azide
Trong công nghiệp, các hợp chất cơ azide được quan tâm nhiêu vì là chất trung
gian tông hợp các hợp chat dj vòng như triazole, tetrazole cũng như là được tính bên cạnh tính chat dé nô của chúng.
Cấu trúc của các hợp chất cơ azide đầu tiên được xác định bởi Curtius và
Haztzsch với cau trúc vòng của 1#-triazine[21] nhưng rat nhanh sau đó cau trúc thangđược ua chuộng hơn vì khả năng giải thích được các tính chất hóa lý khác nhau củachúng.[22 23] Một vài trong số các tinh chat này có thé được giải thích bởi tính lưỡngcực trong các cau trúc cộng hưởng trung gian.[24] Theo đó, cau trúc bền nhất là arylazide do có sự cộng hưởng đến vòng thom
Các hợp chất cơ azide có thé được tông hợp từ nhiều cách khác nhau Đối với
azide thơm, phương pháp lâu đời nhất là qua trung gian muối điazonium.[25] Phan ứng
15
Trang 17KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
xảy ra với sự tân công của ion aizde đến nhóm diazonium hình thành vòng pentazole[26]
và các sản phâm trung gian khác, sau đó giải phóng khí nitrogen dé tạo gốc azide Phan
ứng xảy ra nhanh ngay cả ở nhiệt độ rất thấp (-80°C đối với p-chlorophenyldiazoniumchloride) Cơ chế phản ứng được mô tả ở Sơ đồ 1.8
Sơ 46 1.9 Cơ chế phản ứng tao azide từ mudi diazonium thom
1.8 Phan ứng HDC - Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition
Phan ứng 1,3-dipolar cycloaddition đã được nghiên cứu bởi Huisgen trong hon
50 năm trước.[27] Đây là phan ứng đóng vòng giữa một hợp chat chứa nhóm thé azide
và một alkyne.
16
Trang 18KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP THÁI DUY PHƯỚC TÀI
I
R——N = CuSO, NaAse a Sn’
| datisubstituted traaxole
Sơ đồ 1.10 Phan ứng giữa alkyl va azide hình thành 1,2,3-triazole
Phan ứng xảy ra cần có sự cung cấp nhiệt và sản phẩm tạo thành có thé là triazole
1,4-thé hay triazole 1,5-thé Đến những năm dau của thé ki 21, Sharpless và Meldal chỉ
ra rang, tốc độ phản ứng tăng lên rất nhiều (10? lần) khi sứ dụng Cu(I) xúc tác cho phảnứng và giảm nhiệt độ cần thiết dé thực hiện phan ứng, có thé thực hiện ở ngay cả nhiệt
độ phong.[28, 29] Triazole hình thành có độ phan cực trung bình cũng như tro về mặthóa học đối với các điều kiện phản ứng như oxy hóa, khử hay thủy phân.[30]
Xúc tác Cu(I) không được sử dụng trực tiếp mà sẽ tạo thành trong quá trình phảnứng bang cách khử Cu(II) về Cu(1) Cơ chế phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.11
Trang 19-KOH, DMSO, t° no, A NH,
PT1a,b PT3a (94%) PT4a
OCH, %
aR ei b,R=
oHc“ ~~
Sơ dé 2.1 Sơ dé tông hợp dẫn xuất 1.2.3-triazole PT6a,b từ vanillin và $-naphthol.
2.1 Tổng hợp điaryl ether từ Vanillin và B-naphthol
wi oo CC
Sơ đồ 2.2 Sơ đồ tông hop diaryl ether PT3a và PT3b.
KOH (0.728 ø, 13 mmol) được thêm từ từ vào bình câu chứa vanillin PT1a (1.976
g, 13 mmol) hoặc đ-naphthol PT 1b (1.872 mg 13 mmol) được hòa tan trong DMSO (6
mL) đến khi thu được dung dịch đồng nhất Sau đó, 1-fluoro-4-nitrobenzene PT2 đượcthêm vào hỗn hợp và đun ở 120°C (hợp chất PT1a) hoặc 50°C (hợp chất PTb) trong
18
Trang 203h Sau khi phản ứng kết thúc, lọc lay phan chat rin và rửa với nước cat (20 mL) Dịch
lọc được chiết với EA (3x30mL) Pha EA được rửa bằng nước cất (30 mL) và làm khanbằng NaaSỢ Cô quay đưới áp suất thấp thu sản phẩm ở dang rắn Sản phẩm PT3a vàPT3b được tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại với dung môi kết tinh là ethanol (với
hợp chất PT3a) hoặc methanol (với hợp chất PT3b).
2.2 Tong hợp amine (aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PT4a và
suất thấp pha EA thu được hỗn hợp sản phẩm gồm các polymer imine là hỗn hợp rắn có
màu nâu đỏ Hỗn hợp này được sử dụng trực tiếp cho giai đoạn sau mà không cần tỉnh
chế.
Hỗn hợp gôm PT3b (0.530 g 2 mmol), EtOH:H20 5:1 (v:v) (6 mL), bột Fe
(1.680 g, 30 mmol) và 2 giọt HCI đậm đặc được dun hoàn lưu trong 30 phút, Hon hợpsau phan ứng được lọc và phan chat ran được rửa nhiêu lần với EA (3x10mL) Pha EA
kết hợp với dịch lọc thu được hỗn hợp dung dịch chứa sản phẩm Cô quay dưới áp suất
thập pha EA thu được sản phẩm PT4b tinh khiết
2.3 Tổng hợp azide 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (5a) và
Trang 21Sơ đồ 2.4 Sơ đồ tông hợp azide PT5a và PTSb.
2.3.1 Tông hợp 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde PTSa
PT4a (0.243 mg, 1 mmol) được hòa tan trong AcOH (4 mL), thêm tiếp HạSO:
đậm đặc (1 mL) Hỗn hợp được khuấy từ ôn định ở 0°C - 5°C Sau đó, dung dịch NaNOa
(1 mL, 2M) lạnh được thêm can thận vào hỗn hợp đang khuấy từ Phan ứng được thực
hiện trong 60 phút Thêm trực tiếp NaN; (65 mg, | mmol) vào hỗn hợp phản ứng Tiếp
tục làm lạnh hỗn hợp phản ứng ở 0°C - 5°C trong 30 phút Hon hợp sau phan ứng được
chiết với EA (3x10mL) và làm khan bang NasSO¿, sau đó được cô quay dưới dap suất thập thu được sản phâm thô Tinh chế sản phẩm thô này bằng sắc ký cột với hệ dung
môi Petroleum Ether:Chloroform (PE:Cf) (95:5) thu được chat rắn màu nâu
2.3.2 Tông hợp 2-(4-azidophenoxy)naphthalene PTSb
PT4b (0.1175 g, 0.5 mmol) được hòa tan trong AcOH (3 mL), thêm tiếp H2SO4
đậm đặc (1 mL) Hỗn hợp được khuấy từ ôn định ở 0°C — 5°C Sau đó, dung dich NaNO2(1 mL, 1M) lạnh được thêm can thận vào hỗn hợp đang khuấy từ Phan ứng được thực
hiên trong 60 phút Thêm trực tiếp NaN: (32.5 mg, 1 mmol) vào hỗn hợp phan ứng.
Tiếp tục làm lạnh hỗn hợp phản ứng ở 0°C - 5°C trong 30 phút Hỗn hợp sau phản ứngđược chiết với EA (3x10mL) Cô quay dưới áp suất thấp pha EA, sau đó tiễn hành xử
lý với NaOH:HaO 1:9 (v:v), sản phâm sẽ tách ra khỏi pha nước Lọc lay chất ran thu được sản phẩm tỉnh khiết PTSb là chất rắn màu hong.
2.4 Tổng hop triazole
3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde (PT6a) va 2-yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole (PT6b)
Trang 222.4.1 Tông hợp 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxypheny])- 1
H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy benzaldehyde PT6a
Hon hợp gồm 4EAS (26.4 mg, 0.2 mmol), CuSO4.5H20 (12.5 mg, 0.05 mmol),NaAsc (9.9 mg, 0.05 mmol) và 2 mL t-BuOH:H20 1:1 (v:v) được khuay trong 5 phút
tại nhiệt độ phòng Sau đó, PT5a được thêm vào hỗn hợp đang khuấy và đun ở 100°C trong 25 phút Hỗn hợp sau phản ứng được lọc và rửa bằng EA (3x10mL) Dịch lọc được chiết với EA (3x10mL) và làm khan bằng Na;SO¿, sau đó cô quay dưới áp suất
thấp thu được san phẩm thô ở dang rắn Tinh chế sản phẩm thô này thu được chat rắn
25 phút Sau khi phản ứng kết thúc, lọc lay phan chat rắn và rửa nhiều lần băng EA
(3x10mL) Dịch lọc được chiết với EA (3x10mL) và làm khan bằng Na2SQOxz, sau đó cô
quay thu được sản phẩm thô ở dang rắn Sản phẩm thô được tinh chế thu được chất rắn
mầu trăng.
2.5 Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ông mao quản trên máy GALLENKAMP tại
phòng thí nghiệm Hóa đại cương — Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Tp Hồ Chí Minh.
Pho 'H-NMR và 3C-NMR được ghi trên máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR
Bruker Avance II] S500 MHz tại trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Hà Nội.
21
Trang 232.8 Số liệu phổ định danh cơ cấu sản pham
Kết quả phô 'H-NMR của các hợp chất phù hợp với kết quả phố đã xác định theo
tài liệu tham khảo[31],(32].