Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp 2,3-Bis-[4-(methoxyphenyl) ethylnyl] quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxy benzene bằng phản ứng sonogashira

Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa đạng và đặc biệt đã và đang được các nhà nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện tôi ưu nhất cho quá trì

BO GIÁO DUC VA DAO TẠOTRUONG DAI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

—=—-"

DANG THUY TRANG

(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]

2,3-BIS-[4-QUINOXALINE TỪ 1-IODO-4-METHOXY

BENZENE BANG PHAN UNG

SONOGASHIRA

KHOA LUAN TOT NGHIEP DAI HOC

Chuyén nganh: HOA HUU CO

TP HO CHi MINH

5 - 2012

BO GIÁO DUC VA DAO TẠOTRUONG DAI HỌC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

—=—-"

DANG THUY TRANG

(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]

2,3-BIS-[4-QUINOXALINE TỪ 1-IODO-4-METHOXY

BENZENE BANG PHAN UNG

SONOGASHIRA

KHOA LUAN TOT NGHIEP DAI HOC

Chuyén nganh: HOA HUU CO

HUONG DAN KHOA HOC

TS DANG CHI HIEN

TP HO CHi MINH

5-2012

LỜI CÁM ƠN

-ob > Qs.

Hoàn thành luận vin nay, tôi xin chân thành cảm on

Thay Đặng Chí Hiển đã luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động vién,

khuuến khích tôi trong suốt thời thực hiện để tai.

Thấu Nguyễn Thành Danh đã giúp đỡ va tạo điểu kiện thuận lợi, tận tình hướng

dan giải đáp thắc mắc cho tôi trong suốt thời gian thực hiện để tài.

Các anh chị học vién Cao học K17 - Đại học Can Thơ luôn động tiên giúp đã tôi

trong suốt thời gian thực hiện để tài.

Quy thẩu cô Khoa Hoá Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã day

dé tôi trong suốt thời gian học tập tại trường.

Gia đình là chỗ dựa tính thin vitng vang nhất giúp tôi oượt qua mọi khó khăn

trong cuộc song.

Bạn bè thâm thiết đã luân bên cạnh động oiên, quan tâm qiúp đỡ va cho những lời

Khuyén quy nhất trong suốt những năm học ở trường.

Do thời gian nghiên cứu có hạn nên luận ăn không thể tránh khỏi những sai sót,

mong thay cô va các ban thông cam Vì vay, tôi rất mong muốn nhận được sự góp ý chân

thành từ thẩu cô va các ban cho nội dung của luận van.

Xim gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tất cả mọi người.

ĐĂNG THÙY TRANG

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU,CHỮ VIẾT TÁT

=H > HEB

CÔ PM N.N-dimethylmethanamide

2,3-bis-[4-(methoxyphenylethynyl] quinoxaline Trimethyl[2-(4-methoxybenzene)ethylnyl |silane

ee ee ee

DANH MỤC CÁC BANG

BOS >

HB Bang I Kết qua khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tôi ưu của phan ứng khi thực hiện phanrise Ore ra Walon S400 NR ::2:2.:12:24222:242-10222602222222221221222231212261263923623333861 552 22Bang 2 Dữ liệu phố 'H-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 23Bang 3 Dữ liệu phô ‘C-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)cthynyl]silane 23Bảng 4 Dữ liệu phé 'ÌC-NMR và DEPT của trimethyl{2-(4-methoxyphenyl)ethynyl |silane

I18315412ã1745581E6TPETBSEESPESEEEITEEESEEE12217417Z1361E67737862EE 23

Bảng 5 Dữ liệu phô 'H-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene - - 25

Bảng 6 Dữ liệu phố 'ÌC-NMR cua I-ethynyl-4-methoxybenZene -. - :s- 26Bang 7 Dữ liệu phô 'ÝC-NMR và DEPT của 1-cthynyl-4-methoxybenzene 26

Bang 8 So sánh phương pháp tông hợp 2.3-Bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline

jisaubadestesicatsatsateesssieaisatresesinesveitssesitaseaseasesatssesiveaesisatesisstesiseasausaseeasnis 27

Bang 9 Kết qua ảnh hưởng theo ty lệ mol trên thanh siêu âm 5555: 28Bảng 10 Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm - c2 s°2 29

Bang 11 Khao sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phan ứng 30

Bảng 12 Dữ liệu phô 'H-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline

Bảng 15 Dữ liệu pho 'H-NMR, "C-NMR, DEPT và HMBC của

2.3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DMAPQ) co erence 34

MỤC LỤC

-t2Š >

S\CŒ -MO BAU taiseeassootaos592225554629958ã59536320593808029388289588â888388282838882058882383882939888858386825388888398328888808885 1

Chương TONG QUAN ssccssscssscssscsssscsscsssssssssssassscsssasssssscassssssssassassssassassscassnsassasassaioaassiass 3

1.1 GIỚI THIỆU VE PHAN UNG SONOGASHIRA -.ssessssssscsssessssesscsseecsssesssnceesscss 3

1.1.1 So lược về phan ứng Sonogashira - ccc.cccccccecceecceesveeseeeseesseeeseeessenssesseesseeseed

W025 erie the ph IV osecs secs csassezszscssssanssasccatusssnasacascnssccssszasavsseastesussassestveotssassesssssasesaies 3

1.1.3 Điều kiện phản tg - - -cceccsceesseessoeesceeecseessseesssesssecssseessveesseessesesaeesseeesieessseesseeeens 51.2 MOT SO CÔNG TRÌNH NGHIÊN CUU UNG DUNG PHAN UNG

S0NGG“SHHA 6 1:23) IPhản:ững:ankyllBÔA:::::-::::::::::::::::cnccipsnpnibonioniiosiiiisiibiiiisiii10120181013ã83.8 53ã6Si0 6

1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU AM ŸŸ, 22-52 c22S 2222322373 22221173 722 H

WAR UR nh HE ca cca c0 an nnn000000e2 11

1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tông hop - cceesceccoeesoesssesssesssessseesseessecssecssecssecneeens 12

1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm .os co chu h2 nh 402240224111811sa015e0 12

1.4.4 Ưu điểm của siêu âm - - 6s St 1H E1 E111 1 E111 111112.11 1021 ce, 14

1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm n0 20 121121012 1121012 21171011 1171111112115 14

Chương NGHIÊN COU :eseececstititttiittoogi4104100301316315133433182331238803334333383303690383848386823803035:8 15

2.1 NOI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1.1 Nội dung nghiên cỨU sáng ng h 1S 2.12 Phong phism tale CW sass icsessssssasscsssssssscssscisscsasoassscssssassestssssioassosiscsssseaseasess 17

2.2 NGHIÊN CUU VA TONG HOP

2,3-B/S-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE 18

8/20110)09fl8B:t0nE|RđBsasanriurnrattitiiiitiitiitti4011110011201103130480080183130891698430380540884 18

2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng - óc ướ 20

23 KET QUA VÀ THẢO LUẬN: -2- 252222222 2222222 E7 EEEEEeckrrrrrrrrrced 21

MỞ DAU

~k)Š >

S\Œ4 -Cùng với sự phát triển của xã hội tốc độ phát trién của ngành hóa học hữu cơ trong

thời gian gần đây cũng hết sức nhanh chóng Hàng triệu các hợp chất hữu cơ được tông

hợp Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa đạng và đặc biệt đã và đang được các nhà

nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện

tôi ưu nhất cho quá trình phản ứng, nâng cao chất lượng sản phẩm, giảm giá thành của

hang hóa, đáp ứng nhu câu của con người và xã hội.

Tong hợp các hợp chất từ dan xuất acetylene từ lâu đã được ít người nghiên cứu vì

sự hạn chế của các dẫn xuất của acetylene và sự khó khăn của phản ứng ái nhân của tác

chất ái nhân vào liên kết ba, mặc dù các hợp chat di vòng này có nhiều ứng dụng trong hóađược, hóa nông, được dùng dé tông hợp pheromone làm thuốc báo vệ thực vật Dựa trênnhững ứng dụng nay, chúng tôi đã nghiên cứu tông hợp hợp chất dị vòng từ dẫn xuất

acetylene bằng phản ứng Sonogashira, kết hợp với khảo sát dé tìm ra những điều kiện tối

ưu nhất cho quá trình

Trong quá trình nghiên cứu có ap dụng một phương pháp mới bên cạnh phương

pháp truyền thong khuấy từ là sử dụng thanh siêu âm Và trong quá trình tông hợp, chúng

tôi đã khảo sát các điều kiện số mol, thời gian khi dùng phương pháp siêu âm đề tìm ra điều kiện tối ưu nhất có thé Mặt khác,phản ứng Sonogashira trên dichloroquinoxaline với dẫn xuất của phenylacetylen chứa nhóm đây điện tử (-OCH;) chưa được nghiên cứu và khảo sát Đây là những cơ sở khoa học dé hình thành nên dé tài: “ Tổng hợp 2,3-bis-[4-

(mrethoxyphenyl)ethynyljqudnoxadline từ T-lodo-4-methoxybenzcne bằng phản ứng

Sonogashira”.

Mục tiêu của đề tài

Nghiên cứu tông hợp 2,3-bis-(4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ

1-ethynyl-4-methoxvbenzene (được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene và

Ethynyltrimethylsilane bang phan ứng Sonogashira ) và 2.3-dichloroquinoxaline , và khảo sat tìm ra những điều kiện tối ưu cho phản ứng.

Nội dung nghiên cứu

Chương I

TONG QUAN

- BS >

àc4 -1.1 GIỚI THIEU VE PHAN UNG SONOGASHIRA

1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira

Phương pháp tong hợp các hop chất dị vòng phô biến nhất từ các dan xuất acetylen

là dựa trên cơ sở của sự cộng hợp tác chất ái nhân vào liên kết ba C=C Phan ứng

Sonogashira là một phản ứng ghép của alkyne đầu mạch với aryl hoặc halide vinyl Phan

ứng này là của Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara được công bố lần đầu năm

Vào năm 1975, sử dụng xúc tác déng thé là phức của kim loại chuyển tiếp Pd,

Sonogashira đã đề ra phương pháp tối ưu với tính chọn lọc cao dé téng hợp các dẫn xuất acetylene Sản phẩm của phan ứng là một dẫn xuất của alkynyl, ví dụ như phản ứng tông

hợp diphenylacetylene dưới đây.

R = Aryl, vinyl, hetaryl ; Et = CạHs

R = aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR;

X =I, Br, Cl, OTf

Giai thich co ché

Cơ chế phan ứng được giải thích qua 2 chu kp!

Chu kỳ palladium

Chat xúc tác hoạt động palladium là hợp chất điện tử 14 Pd° L ; (phức A), phản ứng

với aryl hoặc vinyl halogen băng phan ứng oxy hóa dé xuất một Pd “ trung gian (phức B) Bước này được cho là bước hạn chế tý lệ của phản ứng.

- Phức B phan ứng với dẫn xuất đồng acetylene ( phức F), tao ra trong chu kỳ đồng,

dé dé tạo ra phức của co Pd, giải phóng đồng halogen ( phức G)

- Cả hai phối tử hữu cơ sẽ được đồng phân hóa trans-cis dé tạo phức D

Trong bước cuối cùng, Pd trong phức D bị khử trở lại tạo xúc tác Pd “L; và dẫn xuất

- Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng để xảy ra trong điều kiện có mặt

của các nhóm thé khác nhau ở cả hai tác chat, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều

18 Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên

kiện tông hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene !

cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tông hợp hữu cơ cũng không kém phân hiệu quả như phảnứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene!” hay phản ứng

Suzuki),

- Xúc tac thường được sử dung là phức Pd(0) và muối halide đồng I Pd hoạt hóa các

hợp chất halogene bằng cách cộng vào liên kết giữa carbon và halogene Phức Pd (ID) có

thê cũng được dùng cho phản ứng vì bị khử một phần thành Pd (0) bởi alkyne đầu mạch.CuX phan ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu() acetylene, đồng acetylene hoạt độngnhư một chất hoạt hóa của phản ứng ghép

- Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hidro halogene, vì vậy các hợp chất

ankylamine như tricthylamine và diethylamine được sử dung làm dung môi, bên cạnh đó

còn sử dụng các dung môi khác như DMF (N.N-dimethylmethanamide) hay ether Người

ta còn có thé thay thé các alkylamine bằng KạCOa, hay CsCO3

- Phản ứng xảy ra trong hệ thông kín hạn chế không khí lọt vào vì phức palladium (0) không ồn định trong không khi và oxygen thúc đây sự hình thành các acetylene đồng cặp.

12 MQT SO CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU UNG DUNG

PHAN UNG SONOGASHIRA

1.2.1 Phan ứng ankyl hóa

Sự ghép của một alkynyl đầu-cuối mach và vòng thơm là phản ứng quan trọng khinói về các ứng dụng phản ứng Sonogashira Phương pháp được sử dụng gan đây là cho cáckhớp nói của phenylalanine dẫn xuất iod với một alkyne đầu-cuối mạch được chuyên hóa

từ d-biotin sử dụng như chat xúc tác Pd(0), sinh ra liên kết phenylalanine alkynyl cho các

ứng dụng phân tích sinh học (Sơ đỏ 1)

Sự alkynyl hóa các dj vòng được thực hiện bởi phản ứng chuyên đôi kim loại xúc

tác có kèm theo sự oxi hóa được chỉ phối bởi nguyên tử carbon giàu hay nghèo ái lực điện

tử Điều này có nghĩa là halogen trong hợp chất dị vòng giàu điện tử sẽ phản ứng tốt hơn

là những halogen ít điện tử trong phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa détạo điêu kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến các nguyên tử khác loại đề tạo phản

ứng dé dang tại vị trí C2!

Một ví dụ về việc áp dụng phương pháp Sonogashira dé alkynyl hóa một vòng

pyrazole dẫn xuất iod là sự alkynyl hóa đôi 2,6-bis(pyrazol-I-yl)pyridine với TMSAP?,(Sơ đồ 2)

Nhiều chất chuyển hóa được tìm thay trong tự nhiên chứa nữa alkyne hoặc enyne,

và do đó, phản ứng Sonogashira đã thường xuyên tìm thấy được những tiện ích trong tông

hợp chúng Một số các ứng dụng gan đây và hứa hẹn nhất của phương pháp ghép này đối

với sự tông hợp của sản phẩm tự nhiên là sử dụng điền hình phan ứng đồng xúc tác.

Có nhiều ví dụ khác gần đây của việc sử dung của iodides aryl cho việc chuẩn bịcác trung gian theo điều kiện Sonogashira, trong đó, sau khi tạo vòng mang lại sản phâm

tự nhiên như benzylisoquinoline hoặc indole alkaloid Một ví dụ là sự tổng hợp của

benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine và (-) - (S)-xylopinine Tổng hợp của

các sản phâm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng

mach carbon của mỗi phân tử.(Sơ đỗ 2)

2mofk PdiPh¿©h: qua _ lo 6 đà HCO

Phân nữa 1,3-enyne là một đơn vị cấu trúc quan trọng đối với các hợp chất hoạt

tính sinh học và tự nhiên Nó có nguôn goc từ các hệ thong vinylic va acetylene dau cuôi

mạch bằng cách sử dụng một quy trình duy trì cấu hình lập thể phản ứng Sonogashira,

được sử dụng thường xuyên nhất cho phan ứng ghép Sonogashira ở các điều kiện thường

nhẹ hơn Một số ví dụ bao gồm:

- Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo một diiodide và

phenylacetylene, như sơ đò 4

- Sự ghép của 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl aleohol! ma có thé bị oxi

hóa tạo thành các R-alkynylated acrolein tương ứng ( Sơ đồ 5)

Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng

rộng rãi trong việc tông hợp của một loạt các hợp chất Một trong số ứng dụng dược phẩm

là tông hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline Altinicline là một acetylcholine thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội

chứng Tourette của tâm than phân liệt Tính đến năm 2008, Altinicline đã trải qua giai

đoạn II thử nghiệm lâm sàng.

1.3 GIỚI THIEU VE TÁC CHAT,CHAT NEN

1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene?°)

Công thức cau tạo Công thức không gian

Sử dụng 1-iodo 4 methoxybenzene được sử dụng trong tông hợp hữu cơ.Nó được

sử dung làm nguyên liệu cho tông hợp các monomer tinh thẻ lỏng.

Sản xuất: 1-lodo 4 methoxybenzene có thê được sản xuất bởi phản ứng của anisole

với iod chloride.

Công thức phan tử: C2H;aSĩ

Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol

Khối lượng riêng: 0.69 g/mL

Nhiệt độ nóng chảy: 53°C

Chat long không màu

Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bao vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira.Sau khi tách

silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành.Và nhóm silyl được ding dé ngăn các phản ứngghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng

Quy trình tổng hợp ethynyltrimethylsilane: sau khi tách proton của acetylene bằng

phan ứng Grignard, cho phan ứng tiếp với trimethylsilyl chloride’

-Công thức cầu tạo

-Khối lượng phân tử 199,04 g/mol

-2,3-Dichloride quinoxaline là một dihalide của quinoxaline, chất này ở dạng bột mịn

màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152°C (ghi trên nhãn lọ hóa chat).

1.4 GIỚI THIỆU VE THIẾT BỊ SIEU ÂM?!

1.4.1 Định nghĩa

Siêu âm là sóng âm thanh có tân số cao hơn ngưỡng nghe của con người (nghĩa là >

16 kHz) Giới hạn trên không xác định rõ ràng, thường được sử dụng là 5 MHz đỗi với

chất khí và 500 MHz đối với chat lỏng và rắn

Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tây rửa

hóa chat, thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz).

Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách

giữa các phân tử) Trong môi trường chất lỏng, bọt có thẻ hình thành trong nửa chu kỳ đầu

và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rat lớn Năng lượng này có thé

sử dụng dé tây rửa các chất ban ngay trong những vị trí không thé tây rửa bằng phương

pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phan ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lần vào

nhau.

TAN SỐ SÓNG AM

2 3 4 Ũ 6 7

0 10 19 10 10 I0 10 10

Vùng nghe của tai người L1 16Hz - 18kHz

Vùng siêu âm mang năng lượng 204 - 102k24z

Vùng mé rộng cho hóa siêu am PB 200k - avez

Vùng siêu âm chấn đoán L] Stix - 1ÔMHz

Công dụng của siêu âm trong dãy tan số cao được chia làm hai vùng:

- Vùng thứ nhất (2-10x10° KHz): sóng siêu âm có năng lượng thấp, tan số cao Nó

được sử dụng trong y khoa, phân tích hóa học và nghiên cứu hiện tượng thư giãn.

- Vùng thứ hai (20-100 KHz): sóng siêu âm có năng lượng cao, tan số thấp Nó được

sử dụng trong việc rửa, hàn plastic và ảnh hưởng đến khả năng phản ứng hóa học

Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành

các gốc tự do

HạO > He + OH*

OH: + OH» > — H;O;

OH» + OH» — H;O + O»

OH» + OH» a H:+O;

H+s+O; — HO,»

OH» + H;O oa H,0,+He

Các gốc tự do nay sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chat có trong môi trường và kết

quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến.

1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tong hợp

Nó cung cấp một hình thức năng lượng đề thúc đây phản ứng hóa học khác với các

hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng

thông qua sự tạo bọt Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách

ra thành từng phan dé hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp Sự vỡ

bọt khí sẽ tạo ra ấp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.

1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm

Gồm 2 loại

- Thanh siêu âm:

Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm

được làm bằng hợp kim titan

Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm

được làm bằng hợp kim titan, Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh va được tao rabởi sự tạo rung của chóp thanh Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz

nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số Loại thanh này có

sự tập trung năng lượng cao, gọn có thé điều chỉnh những tan số khác nhau nhưng có thé

làm nhiễm ban chat lỏng vì chóp thanh bị gi sau một thời gian sử dung.

; Hình 1.Thanh siêu âm

-Bồn siêu âm:

Cau tạo gồm một bẻ chứa bằng thép không ri và một hay nhiều máy biến năng gắn

bên ngoải, thường gắn ở dưới đáy bề

Bồn siêu âm nhỏ có thé dùng một máy biến năng, nhưng đối với bon siêu âm lớn

phải ding nhiều máy biển năng kết hợp với nhau mới có thé cung cấp đủ năng lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra Do đó, tần số và năng lượng bổn siêu âm phụ thuộc vào số máy biển năng.

Năng lượng được phân phối rộng khắp bon thậm chí xuyên qua các lọ phản ứng,

không đòi hỏi lọ phản ứng đặc thù.Bồn siêu âm làm bang inox, sát đưới đáy bôn có gắn bộ

phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao.

1.4.4 Ưu điểm của siêu âm

- Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc

- Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường.

- Phản ứng thường được khơi mao bằng siêu âm mà không can chat phụ gia.

- Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thé giảm bớt

1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm

Bon siêu âm chỉ có một tan số có định đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi

siêu âm trong thời gian đài), không thực hiện được ở nhiệt độ cao (nhiệt độ cao nhất là

50°C).

(được tạo thành từ 1-lodo-4-methoxybenzene và Ethynyltrimethylsilane bang phản ứng

Sonogashira) và Dicloquinoxaline , và khảo sát tìm ra những điều kiện tôi ưu cho phản

ứng.

2.1.1 Nội dung nghiên cứu

Dé tông hợp 2,3-bis-(4-(methoxyphenyl)ethynyllqạuinoxalinechúng tôi chỉ cần thực

hiện qua một giai đoạn là phản ứng ghép giữa 2,3-dichloquinoxaline với

I-cthynyl-4-methoxybenzene Tuy nhiên, dẫn xuất 1-ethynyl-4-methoxybenzene không có sẵn trên thị trường, vì thé chúng tôi cần tổng hợp I-ethynyl-4-methoxybenzene từ I-lodo-4- methoxybenzene, bang cách thực hiện qua 2 giai đoạn:

-Tông hợp trrmethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl |slane từ

1-lodo-4-methoxybenzeneva cthynyltrimethylsilane bằng phan ứng Sonogashira '"!!

-Tông hợp I-ethynyl-4-methoxybenzene từ

trimethyl|(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane.

Đông thời ở dé tài này chúng tôi đã nghiên cứu khảo sát phan ứng Sonogashira bằng

những điều kiện khác nhau va thực hiện phan ứng trên thiết bị là khuấy từ và siêu âmnhằm tìm ra điều kiện tối ưu dé thực hiện phản ứng Sonogashira

- Do điều kiện phan ứng 1 và 2 đã được nhiều bài báo nghiên cứu nên trong đề tài

này tôi chỉ tập trung vào nghiên cứu tong hợp và khảo sát về những điều kiện ti ưu của

phản ứng (3).

Các yêu tô ảnh hưởng dén phan ứng ghép sonogashira sẽ được nghiên cứu nh sau:

- Tỷ lệ mol giữa chất nên 2,3-dichloquinoxaline và tác chat phenyl acetylene.

- Thời gian phản ứng.

- Điều kiện phan ứng trong khí tro N; không bị lọt âm.

- Phan ứng ghép Sonogashira được thực hiện theo các phương pháp và điều kiện

như sau:

° Phương pháp khuấy từ ở nhiệt độ phòng

a) Phương pháp tiền hành với siêu âm.

© Phản ứng được thực hiện trong hệ thông kin đã thôi khí No.

2.1.2 Phuong pháp nghiên cứu

Xác định cau trúc sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp phân tích hiện đại:

- Phổ hong ngoại IR

- Phô 'H-NMR, "C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS.

San phẩm được kiểm tra các hang số vật lý như điểm nóng chảy, khả năng hòa tan

trong các dung môi.

Theo dõi các yếu tô ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

o _ Khảo sat trên siêu âm, xác định thời gian và tỷ lệ mol phản ứng cho độ chuyên

hóa tốt nhất

o _ So sánh kết qua của siêu âm với phương pháp khuấy từ

Qui ước và tính toán

- Hiệu suất cô lập của các chất tông hợp, được tính theo công thức

My

H% = x 100%

My

Trong đó:

oO mạ: khối lượng sản phâm cô lập được thực tế (gam)

© mụ: khối lượng sản pham tính toán theo lý thuyết (gam)

o H (4): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được(%)

22 NGHIÊN CỨU VÀ TÓNG HOP _ [4-(METHOX YPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE

2,3-BIS-2.2.1 Quy trình tổng hợp

Ta có thể chia làm 2 quy trình sau:

Quy trình tông hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene:

| - Khuay trong MeOH/KOH

- Bốc hơi chân không

| Sản phẩm sạch |

Giải thích quy trình

Phan ứng được thực hiện theo phản ứng Sonogashira với chất nền là methoxybenzene và tác chat là ethynyltrimethylsilane, cả hai đều là những chat pho biến

1-lodo-4-được bán sẵn trên thị trường Phản ứng 1-lodo-4-được thực hiện trong dung môi triethylamine Sản

phẩm sau khi thực hiện xong được bốc hơi chân không đề đuôi hết triethylamine vì nếu

còn triethylamine trong hỗn hợp và có hơi âm sẽ dé thủy phân nhóm silyl tạo ankynylaren

đồng thời việc tinh sạch sẽ trở nên khó khăn Hỗn hợp sau khi được bốc hơi hòa tan bằng

hexane, và cho sắc ký cột dé loại bỏ những sản phẩm phụ và các chất xúc tác Sản phẩm

sạch được hòa tan và khuấy trong KOH/McOH Sau đó, dung dich lại được đem đi cô

quay dé đuôi hết dung môi MeOH và tinh sạch thu được sản phẩm ankynyl

1 Hòa tan bằng NH„CI

2 Chiết với dietyl ete

Dịch chiết

1, Rửa với nước cất,

NaHCOsg, nước mudi

2 Lam khan bằng MgSO,

3 Cô quay loại bỏ dung

môi

| San phâm |

Hiéu suat

Giải thích quy trình

Phan ứng Sonogashira được thực hiện trên chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline, và

tác chất là 1-ethynyl-4-methoxybenzene Phan ứng được thực hiện với xúc tácPd;(dba)a,

PPh;, Cul, triethylamine.Sản phẩm sau phản ứng được chiết và rửa sạch, lọc cột silica gel,

cô quay dé đuôi dung môi, được cân và tính hiệu suất.

Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí tro và sử dụng DMF làm dung môi để

phản ứng và trictylamine làm xúc tác base hữu cơ trong phản ứng Dung môi DMF và trietylamine phải được xử lý trước khi thực hiện phản ứng.

Sau phán ứng, hòa tan hỗn hợp san phẩm bang NH„CI dé ngưng phản ứng, NHyCl có

tính acid yếu nên có khả năng hòa tan triethylamine và phân hủy xúc tác Pda(dba); kéo

sản phẩm vô cơ vào trong nước, sau đó chiết bằng điethyl ether vì sản phẩm tan tốt trong

dung môi diethyl ether Sau khi chiết chất bằng diethyl ether rửa lại dịch chiết bằng nước

cất và dung dich NaHCO, bão hòa dé trung hòa lớp hữu cơ, sau đó ngâm dung dich trong

MgSO, khan dé hút hết nước Sau đó cô quay sản phâm đuôi dung môi rồi lọc cột silica

gel dé loại bỏ hoàn toàn những sản phẩm phụ và cô lập sản phẩm chính.

2.2.2 _ Nghiên cứu các phương pháp phan ứng

Chon tỉ lệ mol phản ứng của chất nền so với tác chất EMB-2

Thực hiện phản ứng trên ba phương pháp: khuấy từ, bồn siêu âm và thanh siêu âm.

Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nén 2,3-dichloroquinoxaline

được chuyền hóa hoàn toàn theo TLC

2.2.3 Nghiên cứu phan ứng bằng phương pháp siêu âm

Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không

khí âm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là thanh siêu âm.

© Kháo sát tỷ lệ mol chất nền so với tác chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene

Tương tự quá trình khảo sát trên khuấy từ nhưng được thực hiện trên thanh siêu âm,thay đổi lần lượt tý lệ mol I-ethynyl-4-methoxybenzene đẻ tìm ra điều kiện số mol tối ưucho phản ứng Các thông số được lựa chọn như sau:

- Cố định thời gian phản ứng lựa chon là 2 giờ.

- Cé định công suất siêu âm 40W, thay đôi biên độ theo hướng tăng dan

- Thay đôi tý lệ mol 1-cthynyl-4-methoxybenzene theo hướng tăng dan.

e Khao sát thời gian thực hiện phan ứng

Giữ cố định tý lệ mol EMB-2 thích hợp đã xác định được, tiếp tục khảo sát tối ưu hóa

về thời gian phản ứng khi thực hiện với thanh siêu âm siêu âm Sau đó so sánh kết quả với

phản ứng đã thực hiện trên khuấy từ, các thông SỐ phản ứng được lựa chọn như sau:

- Cố định sé mol chất nên: tác chat.

- Thay đôi thời gian phản ứng tăng dần

- Phan ứng thực hiện trong hệ thống kin đã thôi khí N; nhiều lan và thực hiện ở nhiệt

độ phòng.

- Giữ cô định công suat siêu âm.

2.3 KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN:

2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane

Điều kiện phan ứng cho hiéu suat toi wu

Ml nhận thay phan ứng được thực hiện trên bồn

Dựa vào kết quả nghiên cứutrướcđây siêu âm cho lượng chất thu được rất đáng kẻ cho hiệu suất cao Kết quả khảo sát còn cho

thay phan ứng thực hiện trên bồn siêu âm với thời gian 60 phút ở nhiệt độ thường , phanứng cho sự chuyên hóa cao nhất Khi tăng thời gian phan ứng từ 60 phút lên 90 phút thì

lượng chất thu được tăng không nhiều Như vậy, sự chuyên hóa ở thời gian 60 phút là cao

nhất trong dãy thời gian khảo sát

Bảng!1 Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực

hiện phan ứng trên bồn siêu âm

Tỷ lệ mol TMB: ETMS Thời gian phản ứng (giờ) Hiệu suat (%)

1: 1,5 60 84

Ghi chú

e TMB: 1|-lodo-4-methoxybenzene

e ETMS: Ethylnyltrimethylsilane

Xác định cau trúc

fe) Hợp chat trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane là chat long ran mau

vang tươi, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethyl acetate, hexane, methanol,

© Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether, cho vết tròn có Ry

=0,5

o IR (KBr, v cm’): 2155,71 cm” (C = C); 2837,68- 3039,06 cm (C-H,„.„):

1507,27 và 1605,67 cm” (C=Cihem); 1249,02 và 1293,97 em; 866,52 cm" (vòng benzene

có hai nhóm thé ở vị trí 1, 4)

© ‘H-NMR (500 MHz, CDCl, ä ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ

chuyên dich dy = 6,8 — 7,4 ppm được gan cho là của 4 proton trên vòng benzene; ở độ

chuyên dịch ở; = 6,80 - 6.83ppmn là của H-3 và H-5 và ở độ chuyển dịch dy =7.29 = 7.42

ppmđược gán cho là của H-2 và H-6; nhóm OCH; có độ chuyên dịch dy = 3,80 ppmnhóm TMS có độ chuyên dịch nam trong khoảng dy = 0.23 - 0.25ppm.

o C-NMR (500 MHz, CDCH, ổ ppm): 8 mũi tín hiệu,12 C; xuất hiện tín hiệu

của C-2, C-6 ở ðc = 133,46ppm, tín hiệu của C-3, C-5 ở d¢ = 113,81 ppm:tín hiệu của C=C ở

ốc = 92,42-105,21 ppm; tín hiêu của C-O ở ổc = 55.25 ppm:ỏc = 0,07 ppm là mũi chuẩn

TMS.

o C-NMR kết hợp với phô DEPT cho 4 tín hiệu của carbon tứ cap, so sánh

tương quan với 'H-NMR cho thấy ðc = SSppm (C-O); ðc = 133 ppm (C-2); ðc = 114 ppm

TT Gựpm DEPT90 DEPTI3SỐ Kếuận VịtríC”

1 0.07 Biển mat Mũi dương CH,-Silane

2 55 Biến mat Mũi dương -CH;

3 93,42 Bién mat Biến mat =C- C-B

4 105,21 Biến mat Biển mat -C= C-u

5 113,81 Mũi dương Mũi đương -CH= C-3, C-5

6 115,30 Bién mat Bién mat >C= C-1

7 133,45 Mũi dương Mũi dương -CH= C-2, C-6

§ 159,76 Biến mat Biến mat =C<O C-4

Từ kết quả phô nghiệm trên, có thé xác định đây là cau trúc của

Ở giai đoạn tách nhóm bảo vệ silyl, chất thu được ở giai đoạn 1 được hòa tan bằng

dung môi MeOH, sau đó được khuấy với KOH/MeOH ở nhiệt độ phòng trong 30 phút,

hỗn hợp tạo dung địch màu vàng từ đục thành trong Sản phẩm sau khi khuấy đem chiết

với ether, sau đó được lọc cột, cô quay đuôi dung môi thu được chất lỏng màu vang tươi Hiệu suất phan ứng 89%; điểm sôi: 194,8°C ở 760 mmHg.

Xác định câu trúc :

° Hợp chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene là chất lỏng màu vàng nhạt, không

tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane,

° Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether cho vết tròn có R,=0,7

° IR (KBr, v em”): 3288,10 cm” (<C-H); 3106,06 em! (=C-Hyhom); 2105,66

cm” (C=C); 1506.79 + 1606,26 cm” (C=Cjom); 1249.97-1291.09 cm” (C-O); 833,43 cm"

(vòng benzene có hai nhóm thẻ ở vị trí 1, 4).

° ‘H-NMR (500 MHz, CDCI:, 6 ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ

chuyên dich dy, = 6,8-7.4 ppm được gan cho là của 4 proton trên vòng benzezne; tín hiệu

proton của H-2, H-6 ở dy = 6,82-6,85ppm; tín hiệu proton của H-3, H-S ở dy =

7,41-1,44ppm,;tin hiệu proton của -OCH; ở dy = 3.80 ppm và tín hiệu proton xuất hiện ở dy =

2,99ppm được gain cho là proton H-B.

o C-NMR (500 MHz, CDCI, 6 ppm): xuất hiện tín hiệu của C-2, C-6 ở tín

hiệu d¢ =133,S9ppm, tín hiệu của C-3, C-5 ở d¢ =113,95 ppm:tin hiệu của C-a ở d¢

=75,74-83,67 ppm, tín hiệu của C-OCH; ở d¢ = 55,28 ppm

o C-NMR kết hợp với phô DEPT cho 2 tín hiệu của carbon bậc 4, so sánh

tương quan với 'H-NMR cho thay ðc = 114,22 ppm (C-1); dc = 159,97 ppm (C-4)

Bảng 5 Dữ liệu phố "H-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene

| 55,28 Biên mat Mui duong O-CH;

2 113,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-3, C-5

3 114.22 Biên mât Biên mat >C= C-1

4 133,96 Mũi dương Mũi đương >CH- C-2, C-6

5 159,97 Bién mat Bién mat >C= C-4

Từ kết quả phô nghiệm trên, có thé xác định đây 1a cầu trúc của

Trong phản ứng,hai nhóm chloro của 2,3-dicholoroquinoxaline đối xứng nhau nên

khi phan ứng thực hiện với tỷ lệ mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 =1:1 sẽ cho sản

phẩm thế mono-methoxyphenylethylnyl chiếm ưu thế.Trong khi đó.nếu tỷ lệ mol

2,3-đicholoroquinoxaline: EMB-2=l:2 cũng thu được một sản phẩm phụ

mono-methoxyphenylethylnylcó R¿= 0,9 (petroleum ether:EtOAc=100:10) với hàm lượng cao

hơn so với sản phẩm di-methoxyphenylethylnyl (R¿= 0,6 ) Phan ứng chuyển hóa gần như

hoàn toàn thành di-methoxyphenylethylnyl (quan sát theo TLC) khi sử dụng 2,5 lần sốmol EMB-21'°

Phan ứng được thực hiện va so sánh trên 3 thiết bị khuấy từ,bồn siêu âm và thanh

siêu âm.Tỷ lệ số mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 sử dung cho phản ứng là 1:2.5.Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nén 2,3-dichloroquinoxaline được

chuyên hóa hoàn toàn theo TLC.

Bang 8 So sánh phương pháp tổng hợp

Kết quả bảng trên cho thay,phan ứng ghép cặp Sonogashira được thực hiện trên

thanh siêu âm cho hiệu suất cao hơn hai phương pháp còn lại và thời gian phản ứng cũng

giảm xuông

Ph háp đánh thanh siêu âm:

“ Khao sát số mol:

Bảng 9 Kết qua ảnh hưởng theo tỷ lệ mol trên thanh siêu âm

Tỷ lệ mol 2,3- Khối lượng

Kết quả ở bảng 9 cho thay khi khảo sát trên thanh siêu âm số mol của

1-ethynyl-4-methoxybenzene 2,5 mmol và 3 mmol cho kết quả hiệu suất thay đối không nhiều nên sốmol được chon dé thực hiện phan ứng là 2,5 mmol nhằm tiết kiệm hóa chat

Đồ thị 1.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo tỷ lệ mol

sa 48

46

44

42 40

38

36 34 32

30

28 26 24

thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ đẻ tiết kiệm thời gian và năng lượng So với kết quả

thực hiện với khuấy từ thì hiệu suất phản ứng tốt hơn va thời gian phản ứng cũng ngắn

hơn.

Đồ thị 2.Biéu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theothời gian

50 48 46

44

42

40

38 36

15 2 25

Như vậy thông qua kết qua khảo sát trên thiết bị đánh thanh siêu âm, điều kiện tối

ưu của phản ứng tông hợp DMAPQ từ 2.3-dichloquinoxaline với EMB-2.

Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau:

- Cổ định tỉ lệ mol giữa giữa chất nén và tác chất là 1: 2,5

- Thay đôi biên độ siêu âm: 30%, 50%, 70%

Dựa theo kết quả dé thj 3 nhận thay lượng chat thu được tang dan khi tăng biên độ.

ở biên độ 50% và 70% lượng chat thu được có tăng nhưng không đáng kẻ, nên chọn biên

độ thực hiện phan ứng là 50% đẻ tiết kiệm năng lượng

2.3.3.2 Xác định cấu trúc

« Tinh chất của DMAPQ:

Hình 3 Hợp chất DMAPQ Hình 4 Sắc ký bản mong

(PE:EtOAC= 1.0.1)

Hợp chất DMAPQ là một chất rắn, màu vàng đậm không tan trong nước, tan

trong petroleum ether (PE), diethyl ether, hexan, methanol.

Sắc ký bản mỏng (TLC) hiện màu bằng dung dịch H;SO¿ 10% trong ethanolhoặc đèn UV tại bước song 254 nm cho vết màu xanh Giải ly bằng hệ petroleumether : ethyl acetate = 1: 0.1 cho vết tròn màu vàng có R,=0.6

Phân tích phổ:

o H-NMR (500 MH:,CDCH;,äppm): với tín hiệu xuất hiện ở độ chuyền dich

8,04-8,06 ppmđược gan cho 2 proton của H-5 và H-8; tín hiệu xuất hiện ở độ chuyên

dich 7,73-7,75ppm được gán cho 2 proton của H-6 , H-7; tín hiệu proton ở độ chuyền

dịch 7,64-7,65 ppm được gan cho 4 proton ở 4 vị trí trên 2 nhóm phenyl: H-2,6; H-2`,6';

tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dich 6,91 -6,93 ppm được gan cho 4 proton ở 4 vị trí trên

2 nhóm phenyl: H-3,5; H-3',5'; tín hiệu proton ở độ chuyền dịch ở 3.86 ppm gan cho 6

proton của O-CH¡:.

o "C-NMR (125 MHz, CDCI;, ppm): tín hiệu xuất hiện ở d¢ = 86,15 ppm(C-a, a’), de = 96,40 ppm (C-J `) kết hợp với phô DEPT thấy có xuất hiện 4 vị trí

của nhóm CH 6d¢ = 114,29;128,81;130,59;134,07 (ppm).Xuat hiện 6 vị trí của C bậc bốn

ở ốc = 160,87; 141,15 ; 140.3 ;113.72 : 96.40: 86,15 ppm đc = 55,39 ppm ( -CH;).

o Dựa vào tín hiệu phé DEPT và phổ 'H-NMR suy ra độ chuyên dịch của

proton và carbon còn lại lần lượt gán cho các vị trí sau: trên vòng cơ sở quinoxaline xác định 2 proton gan trên C-5 và C-8 ở độ chuyên dịch 6; = 8,06 (dd, J=6,5, J = 3,5 Hz, 2H, H-5, H-8) vị tri số 5 và số 8 trên vòng quinoxaline có tương tác spin spin như nhau; 2

proton gan trên C-6 và C-7 cũng có tương tác spin như nhau ở độ chuyên dịch dy, = 7,74

(dd,J= 6,25 Hz;J = 3,25 Hz, 2H, H-6, H-7), trên 2 vòng phenyl xác định 4 proton gan trên

C-2, C-6 và C-2', C-6" có độ chuyên dich ổ„; = 7.65 (ddJ= 6,75 Hz,J=1,75 Hz, 4H, H-2,6;

H-2’,6") tương tac spin spin trên vong phenyl ở vi trí 2 và 6 là tương đương nhau, 4 proton

& C-3, C-5 và C-3', C-5’ có độ chuyên dich dy, = 6,92(dd.J=6.75 Hz,J=1.75 Hz, 4H, H-3.5;

H-3',5'), 6 proton của OCH; có độ chuyền dich dy = 3,86 ppm (s, 6H, -CH;)

Bang 12 Dữ liệu phố 'H-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline