Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide

lam cho nguy cơ bị mắc các bệnh ung thư, bệnh hiểm nghéo rat cao, Dé phục vụ cho nhu cầu cuộc sống, các nhà khoa học đã tong hợp va khám pha cau trúc của các hợp chất cũng như tìm hiểu ứ

BO GIAO DUC VA DAO TAO

TRUONG DAI HOC SU PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HOA HOC

KHOA LUAN TOT NGHIEP

CHUYEN NGANH: HOA HUU CO

SVTH : Trương Thi Quynh Như

Thanh phố Hồ Chi Minh, tháng 5 năm 2015

LÍ UU [Ui IỪi LÍ IƯí LÍ LÍ LÍ LÍ LLỊ LÍ LLÍ LÍ Lí (Lí Lí Lí LÍ tLỊ (Lí LÍ 1LÍ LỊ 1í LÍ tị Lƒ LỊ LỊ LÍ Lị LỊ Lí LL

Hí L[ LÍ Lí Lƒ LÍ LỊ LÍ tị LỊ LÍ | ƒLí tí Lí Lí Lí Lí Lí LÍ Lí LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ Lí Lí LÍ Lí LÍ LÍ ¡

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

CHUYEN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ

TÊN ĐÈ TÀI:

NGHIÊN CUU CAU TRÚC CUA MOT SO SAN

PHAM CHUYEN HOA TU

2-(ACETAMIDO)-3-(4-CHLOROPHENYL)ACRYLOHYDRAZIDE

GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

SVTH : Trương Thị Quỳnh Như

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2015

UT L[ LÍ LÍ LÍ [L[ LI LÍ 1í LÍ LÍ LÍ LỊ ILỊ LỊ LỊ LÍ Lí ILÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LÍ LỊ LÍ LÍ Lí LÍ LỊ LÍ LÍ Lí LLỊ LÍ L

LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan rằng luận văn Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm

chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide do chính chúng em

thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Nguyễn Tiến Công Toàn bộ nội dung trongluận văn tốt nghiệp của chúng em không sao chép tại bất cứ đề tài, tiêu luận, luận văn

hay tải liệu nào trước đó Toàn bộ các thông tin được tham khảo chúng em đã ghi chú

rõ ràng ở mục Tài liệu tham khảo.

Nếu có bat kỳ sai phạm nào so với lời cam đoan, chúng em xin chịu bat kỳ hình

thức xử lý nào theo quy định của nhà trường.

XÁC NHAN CUA CHỦ TỊCH HỘI DONG

ThS Lê Văn Đăng

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang |

LỜI CẢM ƠN

Trong cuộc sống, không có bất kì sự thành công nào mà không gắn liền với

những sự quan tâm, hỗ trợ, giúp đỡ dù ít hay nhiều, dù trực tiếp hay gián tiếp của mọi

người xung quanh mình Trong suốt quãng thời gian học tập ở giảng đường đại học

đến nay, em đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của quý Thầy Cô, gia đình và bạn bèrất nhiều Với lòng biết ơn sâu sắc em xin được gửi lời cảm ơn đến:

Quý thầy cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM

Quý thầy cô ở tổ bộ môn Hóa Hữu Cơ

Cùng toàn thê thầy cô ở trường ĐHSP TP HCM

Và đặc biệt, em xin chân thành cảm ơn Thầy Nguyễn Tiến Công, người đã

hướng dẫn em hoàn thành khóa luận này Trong quá trình thực hiện đề tài, Thầy làngười đã chỉ bảo em tận tình từ việc tìm tài liệu đến những lúc sửa chữa, bô sung Bêncạnh đó Thầy còn hướng dẫn mở ra những hướng đi mới, khuyến khích đề em có thê

hoàn thành khóa luận.

Xin cảm ơn các bạn sinh viên Hóa 4A — 4B — 4C — 4D (2011-2015) đã quan

tâm, khích lệ tinh than dé em có thé hoàn thành tốt được khóa luận

Tuy nhiên, do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên không tránh khỏinhững sai sót Vì vậy em mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý thầy cô dé dé

tài của em được hoàn thiện hơn.

Em xin chân thành cảm ơn!

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 2

MỤC LỤC

LOT CẢM ƠN - 552cc 22th rure |

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH 22 22 2S2221222112211271121122112211 211211 xe 6

CHƯƠNG 1 TONG QUAN - c1 1E 2111112111 111111 1.11111111111111 EExce 9

1.1 OXAZOLONE VÀ CÁC DAN XUẤT -ccc:c5vvvcsrrrrrerrerrre 9

1.1.1 — Đặc điểm cấu tạo -ccSt tt EEEE E111 E111 EEEEEcrrtrrke 91.1.2 Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất - 22 2 ++2z++£x+zxzrxrrxez 91.2 Tổng hợp hydrazide - + se tệ EEEExEEEE 1 1E 1x Excxcrrret 11

1.2.1 Đặc điểm cấu tạo cc 22t HH Hrrrrerred 111.2.2 Téng hop hydrazide - 5+5 SE E211 12

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide - 2-5 ©se+cxecsescceẻ 14

1.4 _ Hoạt tinh sinh học của một số hydrazide N-thé (hydrazone) 19

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM << << 1 ii ưng 26

2.1 Sơ đồ thực nghiệm - 2 2+ 2+SE£EE2E1221211271711211 11211 xrrree 262.2 Tổng hợp các chất - s1 EE1E711111211 11111111111 26

2.3 Nghiên cứu cấu trÚC -:- ++SE+EtềEESEEEEEEEEEEEEE1 211121 crkrrei 30

2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy - c3: 2c ssveererrrrerrrrrrres 30

2.3.2 Phổ hồng ngoại -¿-©-2222 2222122122121 22121122 cee 30

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 3

2.3.3 Phd cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR, C-NMR, HSQC-HMBC,

NOESY) 2 52221221 211221221211211221121111121111211111211211122101 1c 1eree 30

2.3.4 Phố khối lượng IMS ¿+ S22EEEEEE E2 2121221211111 30

CHƯƠNG 3 KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN - 2-5 5222x+2E2EEeEEzExerxerrxee 31

3.1 Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) 31

3.1.1 Phương trình phản Ứng - - + 31

3.1.2 Cơ chế phản ứng - 2= sSteEÉEEEEEEEEEEEEEEEEEE1 21T EEEerrerret 313.1.3 Nghiên cứu cấu trÚc -+-+++++E2E2E12E1211211211211211 221.2 xe 32

3.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) vescecceccescescesvessessessessessessessessessessessessessessessessesseeses 32

3.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (TH- NIMR) - 5c5ce+cscccsccee 33

3.3.1 Phuong trình phản Ung oo cee cece ceceeecceeeeeeeeseeeeeseeseeeseeeeeseeseeneeeaes 38

3.3.2 Cơ chế phan trng ccececceecccccessesssessesseessessesssessesssessesssessessesssessecsseeseeseesses 38

3.3.3 Nghiên cứu cấu tric cececccssccsssesssesssessseessesssecssecssesssecssssssessssesseeseeeseesess 39

3.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) vessesccecsesscessessesssesseessessecssssessesssessessesssessesssesseesees 39

3.3.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (TH-NMR) -2-5sccccscscrsesceee 403.3.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (“C-NIMR) ccccccscssrscsccee 42

3.3.3.4 Phổ khối lượng ÌMS -5c St cty 43

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 4

3.3.3.5 Phổ NOESY cescecccssessssssesssessesssessessssssessussssssessusssessesssessessssssessesssessessses 45

3.4 Tong hợp

4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D) - 47

3.4.1 _ Phương trình phản Ứng + 2c k3 E* SEEseEkrsrrerrreervre 47

3.4.2 Cơ chế phan ứng -© +22+EES2E2EE2EE2E1271211211 21221 tre 47

3.4.3 Nghiên cứu cấu trÚc - + ©setề xe EEEEE11E1111 1111111111 xe 47

3.4.3.1 Phổ hông ngoại (IR) cessesscescsssesssessesssessesssessecsesssessesssessessusssessesssesseesses 47

3.4.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (TH-NMR) - 5c 5s+csscxsscerse+ 483.4.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( “C-NIMR) -5ccccsccsceescsee 513.4.3.4 Phổ NMR hai chiều (HSQC — HMBC) oescessesssesssesssssssesssesssesssesssessvess 53

3.4.3.5 Phổ khối lượng MS iocecceccescescescsscesessessessessessessessessessessessessessessessesseeees 56CHU ONG 4 KET LUAN 0oi.cccccccccccccccccccsscssessessessessecsessessecsessessessessessessessessessesseeseeees 57

TÀI LIEU THAM KHẢO - 2: 25s 9E2SEEEEEEEEEEE92112E11121121111.211 11.211 c0 58

PHU LLỤC ©22- 5225 2222212211221221121122121121122121111121121111121121211 21 re 64

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 5

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình 1 Phô hông ngoại (IR) của hợp chất (A)) cccccccccccccecccxerrrrrrcccceccce 33

Hình 2 Phỗ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR) của hợp chất (A) - 34

Hình 3 Pho hong ngoại (IR) của hợp chất (B} 6c 5555 5s xckxeerkeereeces 36 Hình 4 Phé cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR) của hợp chất (B) -. - 37

Hình 5 Phô hồng ngoại (IR) của hợp chất (C) -222c222sz©22ssvcvvsrrvrrrrrrrsccee 40 Hình 6 Phô cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR) của hợp chất (Ìbitiissssrccaioierrocasarasssai 40 Hình 7 Phé cộng hưởng từ hạt nhân (°C-NMR) của hợp chất (C) - 43

Hình 8 Sắc (ký đỗ của hơn CHB CC) saisssisssssonssssssnssscssacssscensssssosssassssacssensnsacssivianssinesaccnns 43 Hình 9 Phé MS của hợp chất (C) ccccscsssessesssesssessessessessesoesesseesevsneesmenvsnesessevsnteneenensnses 44 Hinh 10 Phd NOESY của hợp chat (C) cccccccsssesssesssesssesseessvessvessseesnvesvessvtsaveesvesnveenees 45 Hình 11 Cấu trúc không gian của hợp chất (C) -ccsccccscccceccreerrxerrrseccrccce 46 Hình 12 Cấu trúc của hợp chất (C) sau khi đã tối ưu hóa năng lượng 46

Hình 13 Phổ hông ngoại (IR) của hợp chất (D) - 2c 52- ssczxccrseccsecee 48 Hình 14 Phé cộng hưởng từ hat nhân (ÌH-NMR) của hợp chất (D) - 51

Hinh 15 Phé cộng hưởng từ hạt nhân (C-NMR) của hợp chat (D) -.- 52

Hình 16 Một phần phô tương tác gần 'H-"C HSQC của hợp chất (D) 54

Hình 17 Một phần tương tác xa C-H trong phỏ HMBC của hợp chất (D) 55

Hình Íẽ Sãetkí đồ của hơn chất D ssssssssesssassscassssssssscssssnssssssssanssisisscsosscasesvissassssnnsanss $6 Hinh:18.EbðiMS của bợp chất (D]cnonsaseaaaaannnanaỷ-a-Ỷnnnnnnoanoansnnitinnansssd 56 DANH MUC CAC BANG Bảng 1, Kết qua tong hợp và tính chất vật lí ccccccsscccscccsecerserrssrrrss 3Í Bảng 2 Tóm tắt phô cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR) của hợp chất (C) 42

Bảng 3 Tóm tắt phố cộng hưởng từ hạt nhân (’°C-NMR) của hợp chất (C) 42

Bang 4 Tóm tắt phổ cộng hưởng tit hạt nhân (H-NMR) của hợp chat (D) 50 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 6

Bảng 5 Tóm tắt phô cộng hướng từ hạt nhân ('°C-NMR) của hợp chất (D) 53

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 7

MO DAU

> Lý do chọn đề tài

Từ lâu, con người đã biết điều chế ra các loại thuốc dé điều trị các loại bệnh và

công việc đó vẫn đang được tiếp điển Với thực trạng như hiện nay, ô nhiễm môitrường, ăn uống không đảm bảo an toản vệ sinh thực phâm lam cho nguy cơ bị mắc

các bệnh ung thư, bệnh hiểm nghéo rat cao, Dé phục vụ cho nhu cầu cuộc sống, các

nhà khoa học đã tong hợp va khám pha cau trúc của các hợp chất cũng như tìm hiểu

ứng dụng của chúng dé ứng dụng vào y được cùng với nhiều lĩnh vực khác của đời sống (nông nghiệp, phân tích ).

Hydrazide N-thé là một hợp chất quan trọng bởi hoạt tính sinh học của nó cũng

như khả năng ứng dụng của nó trong y học, dược phâm như kháng virus, kháng khuẩn,

kháng nắm chống nam, kháng sinh, giảm đau, chống ung thư Bên cạnh đó, hydrazide

cũng là chất trung gian đẻ tông hợp ra các dị vòng oxazole, imidazole,

Việc tông hợp và nghiên cứu cấu trúc, hoạt tính của hydrazide N-thé hứa hẹnmang đến những vẫn đẻ lý thú Đề tìm hiểu sâu vẻ các tính chất quan trọng khác củahydrazide N-thé, tôi chon đề tài:

“NGHIÊN CỨU CÁU TRÚC CUA MỘT SO SAN PHAM CHUYEN HÓA TỪ

2-(ACETAMIDO)-3-(4-CHLOROPHENYL)ACRYLOHY DRAZIDE”

> Mục đích nghiên cứu

Tổng hop và chuyên hóa hợp chat chlorophenyl)acrylohydrazide qua phan ứng với các aldehyde thơm.

2-(aceamido)-3-(4-Khao sat tinh chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu

sắc) của các chất tông hợp được.

Khao sat cầu trúc của các dẫn xuất điều chế được bang các phỏ hồng ngoại phốcộng hưởng từ hạt nhân và phô khối lượng

>» Khách thé nghiên cứu

2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide và dẫn xuất của nó

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 7

> Đối tượng nghiên cứu

Quy trình tổng hợp, tinh chế và xác lập công thức cấu tạo cúa các chất cần

nghiên cứu.

> Giả thuyết khoa học

Nếu dé tải thành công thì nó sẽ giúp chúng ta hiểu thêm về phương pháp tông

hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide cũng như cấu trúc của nó trong không gian Bên cạnh đó còn có thêm hiểu biết về sự chuyển hóa của chất này thành

những dẫn xuất tương ứng

> Phạm vi nghiên cứu

Tiền hành nghiên cứu va phân tích trong phỏng thí nghiệm

`

>» Phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp lý thuyết từ các bai báo đã công bố trên internet, luận văn, tiêu luận,

sách chuyên ngành để hệ thống hóa cơ sở lý thuyết và có cái nhìn tông quan về

hydrazide N-thé va tìm được phương pháp tông hợp, phân tích cấu trúc phô

Tham khảo ý kiến giáo viên hướng dan, đúc kết kinh nghiệm bản thân, kết hợp

kĩ thuật thực nghiệm đề xuất phương pháp tông hợp hiệu quả các hợp chất mongmuốn

Tiến hành thực nghiệm tong hợp hydrazide và dẫn xuất của nó tại Phòng thí

nghiệm Hóa hitu cơ, Khoa Hóa học, Trưởng Đại học Sư phạm thành phố Hỗ Chí

CHƯƠNG 1 TONG QUAN

1.1 OXAZOLONE VÀ CÁC DAN XUẤT

1.1.1 Đặc điểm cấu tao Oxazolone là một hợp chất dị vòng Š cạnh chứa dj tố nitrogen va oxygen.

Oxazolone còn có tên gọi khác là azlactone, được nghiên cứu và tông hợp lần dau tiên

vào năm 1893 bởi Friedrich Gustav Carl Emil Erlenmeyer [7] Dẫn xuất

Các tac gid [39] đã tổng hop được

2-0-tolyl-4-(3-N.N-dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one (TDPO), là một dan xuất mới của

Việc tôi ưu hóa năng lượng cũng cho thay cấu hình Z tại liên kết đôi giữa hợp

phân aryliden với vòng oxazolone có năng lượng thấp hơn cấu hình £, Sau khi nghiên

cứu cau trúc phân tử bằng phương pháp chiếu xạ tinh thé tia X, các tác giả đã khang

định rằng TDPO tôn tại ở cau hình Z.

Sử dụng phương pháp Erlenmeyer, tác giả [37] đã tông hợp

(Z)-2-aryl-4-arylidene-5(4//)-oxazolone (4-6).

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 10

Mặc di trong các chất (4-6) vẫn tồn tại 2 dang cấu hình là Z và E nhưng phản

img Erlenmeyer lại có tinh chọn lọc về mặt lập thê, ưu tiền những dong phân Z có độ

bên cao vẻ nhiệt độ cũng như là dé tách ra trong quá trình kết tinh lại.

Theo tai liệu [32] nhóm tác gid đã tông hợp azlactone theo phương pháp

non S.UMe SIM

12 S0Me ®©ÓOMc S-OMw

Trong nghiên cứu này, các tác gia đã xác định cau hình E/Z của các chat (11) và

(12) dựa trên phép đo nhiễu xạ đơn tinh thé tia X và thay rằng các hợp chat nay ton tai chủ yeu ở dang Z Các tác giả cũng sử dụng phương pháp DFT (density functional

theory — lý thuyết hàm mật độ) để xác định độ bên của các hợp chất (11) và (12) Kết

quả cho thấy ở cau hình Z có ít tương tác không gian hơn so với cấu hình E, vì thể

năng lượng thấp hơn nên bèn hơn

1.2 Tổng hợp hydrazide

1.2.1 Đặc điểm cấu tạo

Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất của acid carboxylic, trong đó nhóm -OH

được thay bởi nhóm -NHNH:.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang LÍ

Công thức chung của hydrazide là RCONHNH:.

Do có khối lượng phân tử không nhỏ đồng thời giữa các phân tử lại tạo liên kết hydrogen nên hydrazide thường tổn tại ở dang chất rắn.

1.2.2 Tông hợp hydrazide Người ta thường tông hợp hydrazide bang phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine hydrate Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng tách(AcB2):

Với phương pháp này thì tác giả [20] cũng đã tông hợp được hydrazide như

mong muốn khi tiễn hành khuấy oxazol-5-one với hydrazine hydrate trong dung môi

ethanol.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 12

Theo một tải liệu khác [51], khi cho

4-(2-(methylthio)ethyl)-2-(3-nitrophenyl)oxazol-5(4H)-one tác dụng với hydrazine hydrate 98% trong dung môi dioxan tác giả cũng thu được hydrazide của X-(3-nitrobenzoyl)-D,L-methionine.

Hydrazide của acid 2-benzoylamino-3-substituted-acrylic cũng fae tông hợp

khi cho oxazolone phản ứng với hydrazine hydrate {23].

Tuy nhiên, cau trúc không gian của sản phẩm vẫn chưa được tác giả dé cập đến

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 13

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide

Hydrazide là một hợp chất trung gian quan trọng trong tông hợp các hợp chat di

vòng, là những chất có ý nghĩa lớn trong y học Bên cạnh đó, nhiều dẫn xuất

hydrazone cũng được chú ý đến trong việc phát triển các chất kháng khuẩn mới dựa

vào hoạt tính kháng khuân của chúng [9, 10, 12, 45].

Tác giả [3] đã chuyên hóa hydrazide thanh dẫn xuất của dj vòng pyrimidine từ

acethylacetone (hay pentan-2,4-dion) và thioure:

Trong công trình [1], tác giả đã tổng hợp được một day hydrazide N-thé bằng

cách ngưng tụ hydrazide với các aldehyde thơm khác nhau.

Các tác giả [29] đã tông hợp được 1,3-disubstituted pyrolidinone từ hydrazone

và hợp phần naphthoquinone Hợp chất này có khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn

E coli, S aureus, M luteum và khang nam C tenuis, A niger cao.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 14

R-H,OCHs, N(CH;);, Cl

Trong công trình [43], các tác giả đã chuyên hóa hydrazide thành dẫn xuất của

dj vòng 1,3,4-oxadiazole và pyrazole Các dẫn xuất thu được đều có hoạt tính khánglao.

Cho hydrazide tác dụng với acetophenone với sự hỗ trợ của ví sóng [25], sau

đó cho hợp chất -

[23-oxo-3-(4chlorophenyl)-2/7-[1,8]-naphthyridin-I-yl]-methylearbonyl-hydrazone phản ứng với anhydride acetic có sử dụng silicagel lam

chat mang cũng trong điều kiện vi sóng đã tạo thành các hợp chất chứa di vòng oxadiazoline.

Kết qua nghiên cứu ở công trình trên cho thay các chất 17-20 có kha năng

kháng lại 3 loại tế bào: ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI-H460) và ung thư(SF-268) Trong đó, hợp chat (17) có hoạt tính chéng 3 dòng tế bào ung thư mạnhnhất

Khi cho hydrazide tác đụng với các dẫn xuất acetophenone và aldehyde thơm

trong điều kiện lò vi sóng, tác giả [49] cũng thu được các hydrazone có khả năng

kháng khuân Sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp góp phan làm giảm đi thời gian phan

Theo tai liệu [8], một số dan xuất của oxadiazole va thiadiazole cùng được tông

hợp từ hydrazide, Quá trình tông hợp như sau:

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang L7

R= phenyl, p-bromo pheny!, m-nitro phenyl, p-nitro phenyl;, -COOH,

~ 2,4-dinitru phenyl, p-N.N-dimethylpheny!

R,— H,m-NO;, p-NO», p-OH, p-N,N-dimethy], 2,2-dichloro, furfural

~Cũng sử dụng hydrazide trong việc chuyên hóa, tác gia [19] đã téng hợp được

các dẫn xuất của acrylohydrazide thioglycoside có kha năng kháng dòng tế bao ung

thư vú MCF-7 Sơ đô tông hợp như sau :

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 18

a, R— CyHy a, R- CHỊ, Ry- H, Ry OAc

b, R— CạH2-CH; b, R— CyHy-2-GH,, R,—H, Ry- OAc

©, R- OHy-3-CH, ©, R— CyHy-3-CHy, Rị—H, Rạ— OAw

1.4 Hoạt tinh sinh học của một số hydrazide N-thé (hydrazone)

Nhiều hydrazide N-thé (hydrazone) đã được tong hợp và chứng minh có hoạt

tính sinh học phong phú như chống co giật, kháng khuẩn, giảm đau, kháng viêm, chống đông máu, chồng lao, chong ung thw

Theo tài liệu [13], các din xuất hydrazone của (2-oxobenzoxazoline-3-yl)acetohydrazide (30) đã được tông hợp và có hoạt tính chống động kinh Dẫn xuất 4-fluoro có hoạt tính cao hơn những đẫn xuất khác

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 19

Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thay, acetylhydrazone (31) cóhoạt tính chống co giật tốt trong khi oxamoylhydrazone (32) lại có hoạt tính kém hơn

Các arylidenehydrazide (34) được tông hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa

3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid hydrazide với các loại aldehyde [17].

Trong đó, 3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid 3,methylenedioxy /

4-methyl ¿ 4-nitrobenzylidene-hydrazide có hoạt tính chống tram cảm với nồng độ là

100mg/kg.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 20

Một loạt các hop chất có hoạt tính giảm đau lả dẫn xuất của

N-acylarylhydrazone được tổng hợp từ safrole tự nhiên

[(4-NN-Dimecthylaminobenzylidene-3-{3',4'-mecthylenedioxyphenyl)propionylhydrazinc] (35)

có hoạt tính mạnh hơn indomethacine và dipyrone, được sử dụng như một loại thuốckháng viêm, giảm dau [30].

“vu,

Gökhan-Kelekci đã tông hợp các hydrazone có chứa 5-methyl-2-benzoxazoline

[41] Tác dụng giảm dau của 2-[2-(5-methyl-2-benzoxazoline-3-yl)acetyl]-4-chloro- /

4-methyl benzylidene hydrazine (36a) và (36b) mạnh hơn ca morphine va aspirin.

Theo tài liệu [26], cthyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (37) được tông hợp dé

xác định hoạt tinh kháng sinh của nó Hợp chat (37a) cho thay khả nang kháng S.aures

đáng kẻ trong khi các hợp chất khác không có hoạt tính doi với đòng vi khuẩn này.

Hợp chất (37b) được chứng minh là có hoạt tính chống Mycobacterium fortuitum cao

bromoimidazo[ 1.2-a]pyridiae-2-carbohydrazide (40) có hoạt tính kháng khuẩn ở nồng

độ 3,9 pg/ml chống lại E fecalis và S epidermis [50].

cử AO

(39)

OCH;

2¬

Nifuroxazide (41) và các dẫn xuất được chứng minh la có hoạt tinh kháng

khuan chong lại S awreus ATCC 25923 và ở nông độ 0,16-63,00 g/mL mới thé hiện

hoat tinh [47].

(41)

Shchukina cùng cộng sự đã tổng hợp được INH (Isonicotinohydrazide) rồi chuyên hóa thành các dẫn xuất hydrazide-hydrazone (42) bang phản ứng ngưng tụ

INH với các loại aldehyde và ketone Theo như báo cáo thì các hợp chất này có hoạt

tính kháng lao ở chuột đã nhiễm bệnh và cả những chủng khác như khuẩn A

tuberculosis Bên cạnh đó, những hợp chat nay ít độc hơn INH [11, 40]

Kiictikgiizel đã tong hợp các dẫn xuất hydrazide-hydrazone Trong đó,

2'.4'-Difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid [(S-nitro-2-furyl)methylene]hydrazide

(43) đã thé hiện hoạt tính chong lại khuẩn S epidermis HE-Š và S aureus HE-9 ở nông độ tương ứng là 18.75 pg/mL và 37.5 pg/mL [27].

E F (43)

Dan xuất [5-(Pyridine-2-y])-1.3.4-thiadiazole-2-yl]thio]acetic acid hydrazide (44) đã được tổng hợp và thử hoạt tính chong khuẩn lao [33] Tác giả nhậnthay rằng một vài hợp chat thẻ hiện hoạt tính chống lại khuẩn M tuberculosis ở nồng

arylidene-độ 20 uig/mL và khuẩn M avium ở nông arylidene-độ 40 pg/mL.

x a

HN cl

(47)

Trong công trình [24], 4-Fluorobenzoic

[(5-nitrothiophene-2-yl)methyleneJhydrazide (48) được tông hợp và có hoạt tính kháng lao Hợp chat (48)

thé hiện hoạt tính tốt nhất ở nòng độ không đi là 6.25uig/mL.

N-tông hợp được một số hợp chat hydrazide N-thé mới của acid

2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylic Tuy nhiên cấu trúc không gian của các hợp chất này vẫn chưa được làm sáng tỏ Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu các hợp chat

hydrazide, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghién cứu cấu trúc của một sé sản phẩm

chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide".

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 25

35g (0,34 mol) anhydride acetic.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 26

Cách tiến hành:

Hoà tan hoàn toàn 5,0 g glycine (0,06 mol) vào 75 ml nước rồi cho thêm 14,5 g

anhydride acetic (0.14 mol) vào dung dịch Khuấy hỗn hợp phản ứng 20 phút ở nhiệt

độ thường roi đẻ trong ngăn mát tủ lạnh Sau 24 gid, lọc lay kết tủa, rửa kĩ bằng nước

(0,05 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 4,1 g (0,05 mol) anhydrous sodium acetate, 20,5 ¢

(0,2 mol) anhydride acetic Dun hồi lưu hỗn hợp cho tan, sau đó dun cách thủy trong 3

giờ Dé nguội và đặt trong tủ lạnh qua đêm Chat rắn thu được rửa với nước, lọc, lam

khô và kết tinh lại trong ethanol.

Dé khô và cân, thu được 6,76 g sản phâm dưới dang chat bột màu vàng, nhiệt

độ nóng chảy ôn định là: 158-160°C

Hiệu suất phản ứng đạt: 61,04%.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 27

2,22 g (0,01 mol) 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A).

10 ml (0,1 mol) hydrazine hydrate.

50 ml ethanol,

> Cách tiễn hành:

Cho vào bình cầu 250 ml: 2,22 g (0,01 mol), methyloxazol-5-one (A) và 50 ml ethanol Vừa khuấy, vừa nhỏ từ từ 10ml (0,1 mol)hydrazine hydrate 50% Màu vàng đậm của oxazolone ngay lập tức thay đôi thànhmàu vàng nhạt Sau khi cho hết hydrazine hydrate, khuấy thêm 30 phút Lọc chất rắn,kết tỉnh lại bằng ethanol

4-(4-chlorobenzylidene)-2-Đề khô va cân, thu được 1,45 g sản phẩm dưới dạng chat rắn màu trắng Nhiệt

3-(4-chlorophenyl)-2-Dun hoi lưu cách thủy trong vòng 1 giờ Sau khi dé nguội, lọc lay chất rắn Kết tinh lại

bằng dioxan : nước = 7:1.

Để khô vả cân, thu được 0.65 g sản phẩm dưới dang chất rin màu vàng nhạt

nhiệt độ nóng chảy ôn định là 244,7 — 246,7°C.

Hiệu suất đạt được là : 49,649

Dung môi ethanol.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 29

> Cách tiền hành:

Cho 0,76 g (3,0 mmol) 3-(4-chlorophenyl)-2- (acetamido)acrylohydrazide (B)

vào bình cầu 100 ml Thêm dan ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa dun nhẹ đến khi tan hết Sau đó cho 0,46 g (3,0 mmol) 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Dun hồi

lưu cách thủy trong vong 1 giờ Sau | giờ, dé nguội, lọc lay chat rắn Kết tinh lại bang

Các hợp chất tổng hợp được đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo trên

máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá đại cương, Khoa Hoá, Trường Đại học Sư

phạm TP HCM.

2.3.2 Phô hồng ngoại Phỏ hồng ngoại của tat ca các hợp chất trên được ghi trên máy Shimadzu 8400S

theo phương pháp ép viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá, Trường Đại học Sư

phạm TP.HCM.

2.3.3 Phô cộng hướng từ hạt nhân (H-NMR, “C-NMR, HSQC-HMBC,

NOESY)Phê cộng hưởng từ hạt nhân của các chất được đo trong dung môi DMSO (chất

chuân nội TMS), máy đo Bruker NMR Avance 500 MHz tại Viện hoá hoc, Viện Hàn

lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

2.3.4 Phô khối lượng MSPho MS của các chất được đo trên máy microTOF-QII Bruker tại trường Đại

học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hỗ Chí Minh.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 30

CHƯƠNG 3 KET QUA VÀ THẢO LUẬN

Kết qua tông hợp các chất được tóm tắt ở bảng 1

Bang 1 Kết quả tong hợp và tính chat vật lí

Hiệu suất (%) beni =ẽ kết

| Chat ran mau

158 — 160 61,04 Ethanol vảng dam.

3.1.1 Phương trình phản ứng

Phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình trong tài liệu [34].

CHO ——> xa, + 2HạO

| ^ke

3.1.3 Nghiên cứu cấu trúc

3.1.3.1 Phổ hong ngoại (IR) Trên pho hong ngoại (IR) của (A) (xem hình 1) xuất hiện peak hap thụ có tan số

1797 cm” và 1780 em” đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O Peak hap thụ

có tan số là 1658 em”; 1604 em” và 1580 em” là đao động hóa trị của liên kết C=C,

C=N.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 32

GVHD: TS Nguyễn Tiến Công | Khóa luận tốt nghiệp

Các tín hiệu trên phù hợp với công thức dự kiến của hợp chat (A)

Hình 1 Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chat (A)

So sánh về nhiệt độ nóng chảy và phỏ IR của sản phẩm (A) với chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one [1] thấy có sự đồng nhất.

4-(4-3.1.3.2 Phố cộng hướng từ hạt nhân ('H- NMR)

Phé 'H-NMR của hợp chất (A) (xem hình 2) cho thay tổng cộng có 8 proton

được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đổi là 3:1:2:2 phù hợp với công thức

dự kiến của hợp chất (A).

Tín hiệu singlet ở 5 = 2,394 ppm với cường độ tương đối là 3 được quy kết cho

proton H! của nhóm methyl gắn vào vị trí số 2 của vòng oxazole.

Tin hiệu singlet ở ồ = 7,231 ppm với cường độ tương đôi là 1 được quy kết cho proton H.

Tại vùng có độ chuyên dịch lớn hơn 7.0 ppm xuất hiện các tín hiệu của proton ởvùng thom Do các proton HỶ và HỶ cũng như HỶ và HỂ tương đương nhau nên sẽ cho

các tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 33

1 1Ô

a) :

Hình 2 Phé cộng hưởng từ hat nhân ('H-NMR) của hợp chat (A) Các proton HẺ và H“ chịu sự ảnh hướng cúa cộng hưởng kéo dai đến nhómcarbonyl của di vòng oxaZole-Š-one mạnh hơn nhóm rút electron CŨ nên mật độ

electron tại các vị trí này giảm mạnh, do đó tín hiệu proton HỶ và HỂ sẽ chuyển về

vùng trường yêu ứng với độ chuyên dịch cao hơn tín hiệu proton H và H” Vậy tín

hiệu doublet với cường độ tương đổi bang 2 tại ồ = 8,184 ppm (J = 8,0 Hz) được quy

kết cho các proton HỶ và H® Các tín hiệu doublet tại ö = 7.567 ppm (J = 8,0 Hz) với

cường độ tương đổi bằng 2 được quy kết cho proton HỈ và HỂ.

3.2 Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B)

3.2.1 Phương trình phản ứng Phan ứng được thực hiện theo tài liệu [1].

SVTH: Trương Thị Quynh Như Trang 34